Амилоидоза на черния дроб

Амилоидозата обикновено е системна обща патология, характеризираща се с натрупване на амилоид (специфичен гликопротеин) в тъканите и последващо нарушаване на нормалната функция на органа. Амилоидозата на черния дроб е много по-рядко срещана от амилоидозата на бъбреците и далака, [1]но почти винаги придружава системно увреждане на тялото. [2]Нито една от съществуващите техники за изобразяване не може конкретно да демонстрира наличието на амилоид. Дори когато се подозира клинично и радиологично, диагнозата амилоидоза зависи от тъканна биопсия, за да се потвърди наличието на амилоидни отлагания. [3]Лечението е комплексно, комплексно и включва имуносупресивни и симптоматични мерки. В тежки случаи може да се наложи чернодробна трансплантация.

Епидемиология

Успехът на лечението зависи пряко от навременната диагноза на заболяването, което причинява образуването на протеиново-полизахариден комплекс (амилоид) в различни органи и черния дроб. Както показва практиката, амилоидозата е трудно да се предположи или подозира, въпреки че е възможно да се идентифицира и потвърди. Факт е, че в повече от 80% от неразпознатите случаи заболяването е клинично маскирано от чернодробна патология. Най-ефективният диагностичен метод е биопсията.

Чернодробната амилоидоза е по-рядък проблем в сравнение с бъбречната амилоидоза. В същото време всички случаи на чернодробни лезии са придружени от лезии на други органи. Най-често патологията засяга предимно структурни части на чернодробната триада, което определя минималната и неспецифична симптоматика. Клиничната и морфологична картина на хепатоцелуларен дефицит и портална хипертония се проявява в дифузен и интралобуларен тип патология.

Чернодробна биопсия е оправдана, когато е налице хепатомегалия без предишни чернодробни симптоми и при липса на нефротичен синдром.

Дифузно засягане на черния дроб се наблюдава в около 25% от случаите, а при 75% от пациентите са засегнати само порталните пътища.

Първичната амилоидоза засяга черния дроб в 90% от случаите, докато вторичната амилоидоза засяга черния дроб само в 47% от случаите.

Изолираното засягане на черния дроб е изключително рядко. Бъбреците (около 93% от случаите), далакът (72%), сърцето (57%), панкреасът (36%), надбъбречните жлези (29%), червата и белите дробове (по 21%) обикновено са засегнати синхронно.

Жените боледуват почти два пъти по-често от мъжете. Средната продължителност на живота на пациентите с амилоидоза е 52-64 години.

Причини на чернодробна амилоидоза

Амилоидозата протича с образуването и натрупването на сложен полизахаридно-протеинов комплекс - амилоид - в чернодробната тъкан. Проблемът с появата на първичната лезия досега е недостатъчно проучен. Що се отнася до вторичната патология, появата й обикновено се свързва с такива заболявания:

• хронични инфекциозни процеси (туберкулоза, сифилис, актиномикоза);
• гнойни възпалителни процеси (микробен ендокардит, остеомиелит, бронхиектатична болест и др.);
• Злокачествени заболявания (левкемия, рак на вътрешните органи, лимфогрануломатоза).

Реактивната форма на амилоидоза се среща при пациенти със съпътстваща атеросклероза, ревматологични заболявания (болест на Бехтерев, ревматоиден артрит), псориазис, хронични възпалителни и мултисистемни процеси (включително саркоидоза). Основни рискови фактори: наследствено предразположение, нарушения на клетъчния имунитет, хиперглобулинемия.

Патогенеза

Съществуват редица предположения относно произхода на чернодробната амилоидоза. Повечето специалисти се придържат към версията за диспротеиноза, имунологичен и мутационен характер на заболяването, както и локален клетъчен генезис. Версията на клетъчния генезис включва промени в реакциите, работещи на клетъчно ниво (образуване на фибриларни прекурсори на амилоид от комплекс от макрофаги), въпреки че амилоидът се образува и натрупва извън клетъчните структури.

Версията за диспротеиноза се основава на факта, че амилоидът е продукт на неправилен протеинов метаболизъм. Основната патогенетична връзка на проблема е диспротеинемията и хиперфибриногенемията, които водят до натрупване на грубо диспергирани протеинови и парапротеинови фракции в плазмата.

Според имунологичната версия образуването на амилоид се причинява от реакция антиген-антитяло, при която продуктите на разпадане на тъканите или чужди протеини действат като антигени. Натрупването на амилоид се установява главно в зоната на образуване на антитела и прекомерно присъствие на антигени.

Най-правдоподобната версия учените считат теорията за мутацията, която взема предвид различни мутагенни фактори, които могат да доведат до аномалии в синтеза на протеини.

Амилоидът е сложен хипопротеин, който се състои от глобуларни и фибриларни протеини, комбинирани с полизахариди. Амилоидните натрупвания засягат интимата и адвентицията на съдовата мрежа, стромата на паренхиматозните органи, структурата на жлезите и др. Амилоидните натрупвания не причиняват функционални увреждания. Малките натрупвания не причиняват функционални нарушения, но при интензивно наличие на амилоид черният дроб се увеличава по обем, променя външния вид на органа, развива се липса на функция.

Чернодробната амилоидоза се характеризира с отлагане на амилоидни фибрили в пространството на Dysse, което обикновено започва в перипорталната област, въпреки че понякога е центрилобуларно и може да се отложи и в чернодробната васкулатура. [4], [5]В тежки случаи отлагането на амилоид води до атрофия под налягане на хепатоцитите, което предотвратява преминаването на жлъчката, което води до холестаза, или може да блокира синусоидите, което води до портална хипертония. [6], [7],[8]

Симптоми на чернодробна амилоидоза

Клиничната картина при чернодробна амилоидоза е разнообразна, зависи от интензивността на натрупване на амилоид, от неговите биохимични характеристики, продължителността на патологичния процес, степента на увреждане на органите и нарушение на тяхното функционално състояние.

В латентния стадий на амилоидоза, когато амилоидните натрупвания в черния дроб могат да бъдат открити само чрез микроскопско изследване, първите признаци на заболяването отсъстват. С по-нататъшно развитие и нарастващ функционален дефицит на органа, симптоматиката прогресира.

Черният дроб постепенно се удебелява, увеличава се. Методът на палпация може да се палпира променени, но гладки и безболезнени граници на органа. Рядко патологията е придружена от болка в субкосталната област от дясната страна, диспепсия, уголемяване на далака, пожълтяване на кожата, лигавиците и склерите, хеморагичен синдром.

Най-характерните симптоми при чернодробна амилоидоза [9]:[10]

• Натрупването на амилоид в черния дроб причинява хепатомегалия при 33-92% от пациентите;
• лека жълтеница
• портална хипертония;
• умерена до тежка холестаза.

Тъй като амилоидозата много рядко засяга само един орган, обикновено има допълнителна симптоматика:

• При увреждане на бъбреците се развива нефротичен синдром и артериална хипертония с по-нататъшна бъбречна недостатъчност, оток, понякога тромбоза на бъбречната вена, левкоцитурия, хематурия, хипопротеинемия, азотемия и т.н.;
• когато сърцето е засегнато, се развива състояние, подобно на рестриктивна кардиомиопатия (ритъмни нарушения, кардиомегалия, нарастващ сърдечен дефицит, слабост и диспнея, оток, по-рядко - натрупване на течност в коремната и плевралната кухина, перикардит);
• При засягане на храносмилателния тракт може да се появи макроглосия, слабост и перисталтика на хранопровода, гадене и киселини, запек или диария и др.;
• при засягане на панкреаса са налице симптомите на хроничен панкреатит;
• При засягане на опорно-двигателния механизъм се развиват симетричен полиартрит, синдром на карпалния тунел, миопатии, а при засягане на нервната система - полиневропатии, парализа, ортостатично ниско кръвно налягане, повишено изпотяване, деменция.

Ако патологичната реакция се разпространи върху кожата, се появяват множество восъчни плаки по лицето, шията, кожните гънки. Възможна е картината на невродермит, червена сквамозна треска, склеродермия.

Комбинацията от множество амилоидни лезии и разнообразието от симптоматика правят идентифицирането на чернодробната амилоидоза много по-трудно и изисква цялостна и пълна диагноза.

Форми

Според класификацията на СЗО се разграничават пет вида амилоидоза:

• AL (основен);
• АА (вторичен);
• ATTR (наследствено и сенилно системно);
• Aβ2M (при пациенти на хемодиализа);
• AIAPP (при пациенти с инсулинонезависим захарен диабет);
• AB (за болестта на Алцхаймер);
• AANF (сенилна предсърдна амилоидоза).

Има локална амилоидоза на черния дроб, но по-често това е системно увреждане, при което патологичният процес включва и бъбреците, сърцето, далака, нервната система, както и други органи и тъкани.

Усложнения и последствия

Системната амилоидоза постепенно води до развитие на остри патологични процеси, които на свой ред могат да доведат до смърт. Сред най-честите и животозастрашаващи усложнения са следните:

• чести инфекциозни (бактериални, вирусни) патологии, включително пневмония, пиелонефрит, гломерулонефрит;
• хронична чернодробна и бъбречна недостатъчност;
• хронична сърдечна недостатъчност (може да предшества миокарден инфаркт);
• хеморагични инсулти.

Венозната тромбоза възниква в резултат на натрупване и отлагане на протеини по венозните стени. Луменът на засегнатите съдове се стеснява, развива се органна недостатъчност. С течение на времето, на фона на дългосрочна хиперпротеинемия, съдът може напълно да се затвори. Всяко от усложненията може да доведе до неблагоприятен изход - смърт.

Диагностика на чернодробна амилоидоза

Ако се подозира чернодробна амилоидоза, диагностичните мерки се извършват след задължителни консултации, както с гастроентеролог и терапевт, така и с ревматолог, кардиолог, дерматолог, невролог, уролог. Важно е цялостно да се оценят данните от анамнезата и клиничните прояви, да се проведе цялостна лабораторна и инструментална диагностика.

Изследванията задължително включват изследване на урина и кръв. При чернодробна амилоидоза често се открива комбинация от левкоцитурия с протеинурия и цилиндрурия и хипопротеинемия - с хиперлипидемия, анемия, хипонатриемия и хипокалцемия, намален брой тромбоцити. Парапротеините се откриват в урината и серумната електрофореза.

Инструменталната диагностика включва:

• ЕКГ, Ехо;
• коремна ехография;
• рентгенови лъчи на стомаха, хранопровода;
• иригография, бариеви рентгенови лъчи;
• ендоскопия.

Рентгенологичните находки на чернодробната амилоидоза включват неспецифична хепатомегалия, повишена ехогенност при ултразвук или плътност при компютърна томография (CT) и повишен интензитет на Т1 сигнала при магнитен резонанс (MRI). [11], [12]Сцинтиграфия с индикатори, свързани с Tc-99m, показва хетерогенно поемане, но е неспецифично. е доказано [13], [14]че GC увеличава сковаността на черния дроб, измерена чрез еластография ; [15], [16], [17]но има малко доклади за случаи. Магнитно-резонансната еластография (MRE) понастоящем е най-точният неинвазивен метод за откриване и стадиране на чернодробна фиброза, [18]MRE [19]е полезна за откриване на прогресия, отговор на лечението и прогнозиране на чернодробна декомпенсация при пациенти с чернодробна фиброза.[20]

Амилоидозата на черния дроб при ултразвук е трудно да се определи: определя се увеличение на органа, като най-специфичната хепатомегалия надвишава 15 cm. Под контрола на ултразвук се извършва биопсия, която се превръща в определящ показател за диагноза. С помощта на специална игла се взема малко количество чернодробна тъкан, след което се оцветява със специална боя и се изследва под микроскоп, което ви позволява директно да видите амилоидни отлагания.

Окончателна диагноза се поставя само след откриване на амилоидни фибрили в тъканта на черния дроб и други органи. Генетично обусловеният тип амилоидоза се определя чрез внимателно генетично-медицинско изследване на родословието.

Диференциална диагноза

Амилоидоза трябва да се подозира при всички пациенти с комбинация от бъбречна протеинурия, рестриктивна кардиомиопатия, автономна или периферна невропатия и хепатомиелия, дори при липса на моноклонален парапротеин. Уточняването на вида на амилоидозата е много важно, тъй като лечението на лезии с различна етиология е много различно.

Хистологичната диагноза включва оцветяване с конго червено, последвано от микроскопско изследване в поляризираща светлина. Препоръчително е да се направят биопсии на няколко тъканни проби наведнъж. Ако резултатът от оцветяването стане положителен, се извършва имунохистохимичен анализ, като се използват моноклонални антитела към прекурсорни протеини, за да се идентифицира вида на амилоида.

ДНК анализът се извършва, за да се разграничи първичната амилоидоза от различните вариации на генетично обусловена амилоидоза. Амилоидните фибрили могат да бъдат изолирани от биопсични проби и секвестирани в отделни аминокиселини.

Допълнителни изследвания за определяне на дискразия на плазмени клетки:

• електрофореза на серумните протеини на кръвта и урината;
• имуноанализ за свободни леки вериги;
• Имунофиксация (имуноблотинг) на серумни протеини;
• аспирация на костен мозък и трепанобиопсия.

Диагностиката на чернодробната амилоидоза е дълъг и трудоемък процес, който изисква повишено внимание на специалистите и качествено оборудване на клиники и лаборатории.

Лечение на чернодробна амилоидоза

Мерките за лечение са насочени към намаляване на концентрацията на вече съществуващи амилоидни протеини в кръвта (елиминиране на причината за амилоидоза) и поддържане на адекватна чернодробна функция.

Вторичната амилоидоза изисква блокиране на възпалителния процес (при хронични инфекциозни и автоимунни патологии). При автоимунни заболявания се препоръчва прием на цитостатици. За да се елиминират хроничните инфекциозни процеси, зоната на възпаление често се отстранява хирургично. Често този подход може да спре по-нататъшното прогресиране на амилоидозата и да подобри чернодробната функция.

Първичната амилоидоза изисква употребата на химиопревантивни лекарства и понякога трансплантация на костен мозък.

Настоящите насоки препоръчват комбинацията от циклофосфамид, бортезомиб, дексаметазон (CyBorD) и даратумумаб като терапия от първа линия при пациенти, новодиагностицирани с АЛ.

Бортезомиб е протеазомен инхибитор. Протеазомите участват в намаляването на протеотоксичността и регулирането на протеини, които контролират клетъчната прогресия и апоптозата. Плазмените клетки, които генерират амилоид, са особено чувствителни към инхибирането на протеазомата, тъй като те разчитат на протеазомата да намали токсичните ефекти на леките вериги и да предотврати апоптозата.

Даратумумумаб е моноклонално антитяло (mAb), което се свързва с CD38, трансмембранен гликопротеин, експресиран на повърхността на плазмените клетки, предизвиквайки апоптоза. Това е единственото лекарство, специално одобрено за лечение на AL амилоидоза, когато се използва с CyBorD. Ефикасността на CyBorD-даратумумумаб е много висока, като 78% от пациентите постигат значителен хематологичен отговор (дефиниран като пълен отговор или много добър частичен отговор). Средната преживяемост в малката група пациенти, получаващи CyBorD (n = 15), е 655 дни в сравнение със 178 дни за пациенти, получаващи друго лечение, базирано на мелфалан-дексаметазон (n = 10). 4

Въпреки това, тези терапии имат многобройни странични ефекти, включително кардиотоксичност, което води до необходимостта от намаляване на дозата или спиране на лечението и използването на други по-малко ефективни, но по-поносими терапевтични стратегии.

Isatuximab, моноклонално антитяло срещу CD38, подобно на daratumumab, се проучва за лечение на дискразия на плазмени клетки, лежаща в основата на AL.

Три моноклонални антитела birtamimab, CAEL-101 и AT-03 в момента се изследват за отстраняване на амилоидни фибрили от болни органи. Резултатите от тези проучвания ще могат да предложат пряко доказателство за хипотезата, че чрез премахване на фибрилите от отлагането на леката верига от органите има подобрение във функцията на органа.[21]

За да се поддържа функцията на черния дроб, се предписват лекарства на основата на урсодезоксихолева киселина (например - Ursosan). Урсо-дезоксихоловата киселина спомага за стабилизирането на клетъчните мембрани, намалява неблагоприятния ефект на токсичните мастни киселини при застой на жлъчка, провокиран от амилоидни отлагания, и помага за възстановяване на нормалния жлъчен отток.

В допълнение, симптоматична терапия и подпомагане на функционирането на други жизненоважни структури като нервна система, сърце, бъбреци и др. Поддържащата терапия при пациенти с чернодробна амилоидоза включва различни клинични аспекти, включително лечение на сърдечна недостатъчност, аритмии, проводни нарушения, тромбоемболия и съпътстващото наличие на аортна стеноза.

Други лечения зависят от вида на амилоидозата и кои части на тялото са засегнати. Лечението може да включва:[22]

• лекарства, които облекчават симптомите, като болкоуспокояващи, лекарства против гадене или лекарства, които намаляват отока (диуретици);
• лекарства за намаляване на амилоида;
• бъбречна диализа;
• чернодробна трансплантация.

Черният дроб произвежда 95% от TTR (транстиретин, протеин, участващ в транспорта на тироксин (Т4) и ретинол-свързващ протеин. Транстиретинът се синтезира главно в черния дроб и е богат на бета нишки, които са склонни да се агрегират в неразтворими амилоидни фибрили), измерен в серума. Следователно чернодробната трансплантация исторически (от 1990 г.) се предлага като терапия от първа линия за елиминиране на основния източник на амилоидогенна TTR при пациенти с фамилна форма (ATTRv), докато не е показана във формата ATTR-wt. Чернодробната трансплантация на млади пациенти в ранните стадии на заболяването е свързана с висока 20-годишна преживяемост. Чернодробната трансплантация изглежда по-ефективна при някои мутации и по-малко ефективна при други, като V122I (свързана с кардиомиопатия). Комбинирана трансплантация на черен дроб и сърце също е възможна при млади пациенти с ATTRv с кардиомиопатия и литературни данни за малка група пациенти предполагат, че тази комбинация има по-добра прогноза от сърдечната трансплантация самостоятелно.

Пациентите с чернодробна амилоидоза са противопоказани да приемат сърдечни гликозиди и калциеви антагонисти като дилтиазем или верапамил, които могат да се натрупват в амилоид. С повишено внимание се използват АСЕ инхибитори и бета-адреноблокери.

При ортостатична хипотония се предписват минералкортикоиди или глюкокортикостероиди, като се има предвид, че те могат да причинят декомпенсация на сърдечна недостатъчност. Алфа-адреномиметикът мидодрин (Gutron) също се използва с повишено внимание.

При невропатии са подходящи антиконвулсанти и антидепресанти.

В някои случаи на чернодробна амилоидоза лекарите трябва да обмислят трансплантация на органа.

Предотвратяване

Поради липсата на информация за патогенезата на чернодробната амилоидоза, специалистите не могат да разработят специфична превенция на заболяването. Следователно основните усилия се свеждат до навременното откриване и лечение на всякакви хронични патологии, които могат да провокират развитието на заболяването. Ако има случаи на амилоидоза от която и да е локализация в семейството, се препоръчва систематично да посещавате лекари за диспансерни прегледи.

Като цяло превантивните мерки се свеждат до навременното отстраняване на инфекциозни заболявания, особено тези, които са склонни да се трансформират в хроничен процес. Става въпрос за предотвратяване на развитието на туберкулоза, белодробни инфекции и др. Важно е навременното откриване и адекватно лечение на стрептококови инфекции, които могат да станат причина за хронични форми на автоимунни възпалителни процеси. Става дума за скарлатина, стрептококов тонзилит и др.

Ако пациентът вече има автоимунно заболяване, той трябва систематично да се консултира с лекар, да наблюдава активността на патологията, да прилага необходимите лекарства, както е предписано от лекаря, да коригира дозите според показанията.

Прогноза

Прогнозата за пациенти с чернодробна амилоидоза е неблагоприятна. Болестта се увеличава бавно, но непрекъснато, което в крайна сметка причинява дисфункция на засегнатите органи и летален изход - по-специално поради органна недостатъчност.

Пациентите със системна патология умират главно в резултат на развитието на хронична бъбречна недостатъчност, въпреки че в някои случаи хемодиализата или продължителната амбулаторна перитонеална диализа подобряват прогнозата на такива пациенти. Преживяемостта на пациентите на хемодиализа, независимо от вида й, може да се сравни с тази на хората с други системни патологии и захарен диабет.

Основната причина за смърт по време на хемодиализа е развитието на усложнения от сърдечно-съдовата система.

Чернодробната трансплантация отдавна се счита за един от основните методи за лечение на заболяването и най-оптимистичните нива на преживяемост се наблюдават при пациенти, чиято възраст не надвишава 50 години (при условие, че патологичният процес е краткотраен и индексът на телесна маса е нормално). Пациентите с чернодробна амилоидоза, съчетана с периферна невропатия, имат малко по-лоша прогноза.