Чернодробна амилоидоза

Амилоидозата обикновено е системна, обща патология, характеризираща се с натрупване на амилоид (специфичен гликопротеин) в тъканите и последващо нарушаване на нормалната функция на органите. Чернодробната амилоидоза е много по-рядка от тази на бъбреците и далака [ 1 ], но почти винаги съпътства системно увреждане на организма. Нито една от съществуващите образни техники не може специфично да демонстрира наличието на амилоид. Дори при клинично и радиологично съмнение, диагнозата амилоидоза зависи от тъканна биопсия, за да се потвърди наличието на амилоидни отлагания. [ 3 ] Лечението е сложно, всеобхватно и включва имуносупресивни и симптоматични мерки. В тежки случаи може да се наложи чернодробна трансплантация.

Епидемиология

Успехът на лечението зависи пряко от навременната диагноза на заболяването, което причинява образуването на протеин-полизахариден комплекс (амилоид) в различни органи и черния дроб. Както показва практиката, амилоидозата е трудна за предполагане или подозрение, въпреки че е възможно да се идентифицира и потвърди. Факт е, че в повече от 80% от неразпознатите случаи заболяването е клинично маскирано от чернодробна патология. Най-ефективният диагностичен метод е биопсията.

Чернодробната амилоидоза е по-рядък проблем в сравнение с бъбречната амилоидоза. В същото време, всички случаи на чернодробни лезии са съпроводени с лезии на други органи. Най-често патологията засяга предимно структурните части на чернодробната триада, което определя минималната и неспецифична симптоматика. Клиничната и морфологична картина на хепатоцелуларната недостатъчност и порталната хипертония се проявява при дифузен и интралобуларен тип патология.

Чернодробна биопсия е оправдана, когато е налице хепатомегалия без предходни чернодробни симптоми и при липса на нефротичен синдром.

Дифузно засягане на черния дроб се наблюдава в около 25% от случаите, а при 75% от пациентите са засегнати само порталните трактове.

Първичната амилоидоза засяга черния дроб в 90% от случаите, докато вторичната амилоидоза засяга черния дроб само в 47% от случаите.

Изолираното засягане на черния дроб е изключително рядко. Бъбреците (около 93% от случаите), далакът (72%), сърцето (57%), панкреасът (36%), надбъбречните жлези (29%), червата и белите дробове (по 21%) обикновено са засегнати синхронно.

Жените се разболяват почти два пъти по-често от мъжете. Средната продължителност на живота на пациентите с амилоидоза е 52-64 години.

Причини чернодробна амилоидоза

Амилоидозата протича с образуването и натрупването на сложен полизахаридно-протеинов комплекс - амилоид - в чернодробната тъкан. Проблемът с появата на първичната лезия до момента е недостатъчно проучен. Що се отнася до вторичната патология, нейната поява обикновено се свързва с такива заболявания:

• Хронични инфекциозни процеси (туберкулоза, сифилис, актиномикоза);
• Гнойни възпалителни процеси (микробен ендокардит, остеомиелит, бронхиектатична болест и др.);
• Злокачествени заболявания (левкемия, висцерален рак, лимфогрануломатоза).

Реактивната форма на амилоидоза се среща при пациенти със съпътстваща атеросклероза, ревматологични заболявания (болест на Бехтерев, ревматоиден артрит), псориазис, хронични възпалителни и мултисистемни процеси (включително саркоидоза). Основни рискови фактори: наследствена предразположеност, нарушения на клетъчния имунитет, хиперглобулинемия.

Патогенеза

Съществуват редица предположения относно произхода на чернодробната амилоидоза. Повечето специалисти се придържат към версията за диспротеиноза, имунологичен и мутационен характер на заболяването, както и локален клетъчен генезис. Версията за клетъчен генезис включва промени в реакциите, действащи на клетъчно ниво (образуване на фибриларни прекурсори на амилоид от комплекс от макрофаги), въпреки че амилоидът се образува и натрупва извън клетъчните структури.

Версията за диспротеиноза се основава на факта, че амилоидът е продукт на неправилен протеинов метаболизъм. Основната патогенетична връзка на проблема се крие в диспротеинемията и хиперфибриногенемията, които водят до натрупване на едродисперсни протеинови и парапротеинови фракции в плазмата.

Според имунологичната версия, образуването на амилоид се причинява от реакция антиген-антитело, при която продукти от разпад на тъканите или чужди протеини действат като антигени. Натрупването на амилоид се открива главно в областта на образуване на антитела и прекомерно наличие на антигени.

Учените считат теорията за мутациите за най-правдоподобна, която отчита различни мутагенни фактори, които могат да доведат до аномалии в синтеза на протеини.

Амилоидът е сложен хипопротеин, който се състои от глобуларни и фибриларни протеини, комбинирани с полизахариди. Амилоидните натрупвания засягат интимата и адвентицията на съдовата мрежа, стромата на паренхиматозните органи, структурата на жлезите и др. Амилоидните натрупвания не причиняват функционални увреждания. Малките натрупвания не причиняват функционални нарушения, но при интензивно наличие на амилоид черният дроб се увеличава по обем, променя се външният вид на органа, развива се функционална недостатъчност.

Чернодробната амилоидоза се характеризира с отлагане на амилоидни фибрили в пространството на Дисе, което обикновено започва в перипорталната област, въпреки че понякога е центрилобуларно и може да се отложи и в чернодробната васкулатура. [ 4 ], [ 5 ] В тежки случаи, отлагането на амилоид води до атрофия на хепатоцитите под налягане, което предотвратява преминаването на жлъчката, водещо до холестаза, или може да блокира синусоидите, което води до портална хипертония. [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Симптоми чернодробна амилоидоза

Клиничната картина при чернодробна амилоидоза е разнообразна и зависи от интензивността на натрупването на амилоид, от неговите биохимични характеристики, продължителността на патологичния процес, степента на увреждане на органите и нарушаването на тяхното функционално състояние.

В латентния стадий на амилоидоза, когато амилоидни натрупвания в черния дроб могат да бъдат открити само чрез микроскопско изследване, първите признаци на заболяването отсъстват. С по-нататъшно развитие и нарастващ функционален дефицит на органа, симптоматологията прогресира.

Черният дроб постепенно се удебелява, уголемява. Методът на палпация може да се опипа променени, но гладки и безболезнени граници на органа. Рядко патологията е съпроводена с болка в подребрената област от дясната страна, диспепсия, уголемяване на далака, пожълтяване на кожата, лигавиците и склерите, хеморагичен синдром.

Най-характерните симптоми при чернодробна амилоидоза: [ 9 ], [ 10 ]

• Натрупването на амилоид в черния дроб причинява хепатомегалия при 33-92% от пациентите;
• Лека жълтеница
• Портална хипертония;
• Умерена до тежка холестаза.

Тъй като амилоидозата много рядко засяга само един орган, обикновено се наблюдава допълнителна симптоматика:

• При увреждане на бъбреците се развива нефротичен синдром и артериална хипертония с по-нататъшна бъбречна недостатъчност, отоци, понякога тромбоза на бъбречните вени, левкоцитурия, хематурия, хипопротеинемия, азотемия и т.н.;
• При засягане на сърцето се развива състояние, подобно на рестриктивна кардиомиопатия (нарушения на ритъма, кардиомегалия, нарастващ сърдечен дефицит, слабост и диспнея, отоци, по-рядко - натрупване на течност в коремната и плевралната кухина, перикардит);
• Ако е засегнат храносмилателният тракт, могат да се появят макроглосия, слабост и перисталтика на хранопровода, гадене и киселини, запек или диария и др.;
• Когато панкреасът е засегнат, са налице симптомите на хроничен панкреатит;
• Ако е замесен мускулно-скелетният механизъм, се развиват симетричен полиартрит, синдром на карпалния тунел, миопатии, а ако е засегната нервната система, се установяват полиневропатии, парализи, ортостатично ниско кръвно налягане, повишено изпотяване, деменция.

Ако патологичната реакция се разпространи по кожата, по лицето, шията, кожните гънки се появяват множество восъчни плаки. Възможна е картина на невродермит, червена сквамозна треска, склеродермия.

Комбинацията от множество амилоидни лезии и разнообразието от симптоматика правят идентифицирането на чернодробната амилоидоза много по-трудно и изискват цялостна и пълна диагноза.

Форми

Според класификацията на СЗО се разграничават пет вида амилоидоза:

• AL (първичен);
• АА (вторично);
• ATTR (наследствена и старческа системна);
• Aβ2M (при пациенти на хемодиализа);
• AIAPP (при пациенти с инсулинонезависим захарен диабет);
• AB (за болестта на Алцхаймер);
• AANF (сенилна предсърдна амилоидоза).

Съществува локална амилоидоза на черния дроб, но по-често това е системна лезия, при която патологичният процес обхваща и бъбреците, сърцето, далака, нервната система, както и други органи и тъкани.

Усложнения и последствия

Системната амилоидоза постепенно води до развитие на остри патологични процеси, които от своя страна могат да доведат до смърт. Сред най-честите и животозастрашаващи усложнения са следните:

• Чести инфекциозни (бактериални, вирусни) патологии, включително пневмонии, пиелонефрит, гломерулонефрит;
• Хронична чернодробна и бъбречна недостатъчност;
• Хронична сърдечна недостатъчност (може да предшества миокарден инфаркт);
• Хеморагични инсулти.

Венозната тромбоза възниква в резултат на натрупване и отлагане на протеини по венозните стени. Луменът на засегнатите съдове се стеснява, развива се органна недостатъчност. С течение на времето, на фона на продължителна хиперпротеинемия, съдът може напълно да се затвори. Всяко от усложненията може да доведе до неблагоприятен изход - смърт.

Диагностика чернодробна амилоидоза

При съмнение за чернодробна амилоидоза, диагностичните мерки се извършват след задължителни консултации, както с гастроентеролог и терапевт, така и с ревматолог, кардиолог, дерматолог, невролог, уролог. Важно е да се направи цялостна оценка на данните от анамнезата и клиничните прояви, да се проведе цялостна лабораторна и инструментална диагностика.

Изследванията задължително включват изследване на урина и кръв. При чернодробна амилоидоза често се установява комбинация от левкоцитурия с протеинурия и цилиндрурия, а хипопротеинемия - с хиперлипидемия, анемия, хипонатриемия и хипокалцемия, намален брой на тромбоцитите. Парапротеини се откриват в урината и серума чрез електрофореза.

Инструменталната диагностика включва:

• ЕКГ, ехокардиография;
• Абдоминален ултразвук;
• Рентгенови снимки на стомаха, хранопровода;
• Иригография, бариеви рентгенови лъчи;
• Ендоскопия.

Рентгенологичните находки на чернодробна амилоидоза включват неспецифична хепатомегалия, повишена ехогенност при ултразвук или плътност при компютърна томография (КТ) и повишен интензитет на T1 сигнала при магнитно-резонансна томография (ЯМР). [ 12 ] Сцинтиграфията с индикатори, свързани с Tc-99m, показва хетерогенно поемане, но то е неспецифично. [ 13 ], [ 14 ] Доказано е, че GC увеличава чернодробната твърдост, измерена чрез еластография; [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], но има малко докладвани случаи. Магнитно-резонансната еластография (MRE) в момента е най-точният неинвазивен метод за откриване и стадиране на чернодробна фиброза, [ 18 ], [ 19 ] MRE е полезна за откриване на прогресия, отговор на лечението и прогнозиране на чернодробна декомпенсация при пациенти с чернодробна фиброза. [ 20 ]

Амилоидозата на черния дроб при ултразвук е трудна за определяне: определя се уголемяване на органа, като най-специфичната хепатомегалия надвишава 15 см. Под контрола на ултразвука се извършва биопсия, която се превръща в определящ индикатор за диагнозата. С помощта на специална игла се взема малко количество чернодробна тъкан, след което се оцветява със специално багрило и се изследва под микроскоп, което позволява директно да се видят амилоидни отлагания.

Окончателна диагноза се поставя само след откриване на амилоидни фибрили в тъканта на черния дроб и други органи. Генетично обусловеният тип амилоидоза се определя чрез внимателно генетично-медицинско изследване на родословието.

Диференциална диагноза

Амилоидозата трябва да се подозира при всички пациенти с комбинация от бъбречна протеинурия, рестриктивна кардиомиопатия, автономна или периферна невропатия и хепатомиелия, дори при липса на моноклонален парапротеин. Проверката на вида амилоидоза е много важна, тъй като лечението на лезии с различна етиология е много различно.

Хистологичната диагноза включва оцветяване с конго червено, последвано от микроскопско изследване в поляризираща светлина. Препоръчително е да се направи биопсия на няколко тъканни проби едновременно. Ако резултатът от оцветяването стане положителен, се извършва имунохистохимичен анализ с използване на моноклонални антитела към прекурсорни протеини, за да се идентифицира видът на амилоида.

ДНК анализът се извършва, за да се разграничи първичната амилоидоза от различни вариации на генетично обусловената амилоидоза. Амилоидните фибрили могат да бъдат изолирани от биопсични проби и секвестирани в отделни аминокиселини.

Допълнителни изследвания за определяне на плазмоклетъчна дискразия:

• Електрофореза на серумни протеини от кръв и урина;
• Имуноанализ за свободни леки вериги;
• Имунофиксация (имуноблотинг) на серумни протеини;
• Аспирация на костен мозък и трепанобиопсия.

Диагностицирането на чернодробната амилоидоза е дълъг и трудоемък процес, който изисква повишено внимание от специалисти и качествено оборудване на клиники и лаборатории.

Лечение чернодробна амилоидоза

Мерките за лечение са насочени към намаляване на концентрацията на вече съществуващи амилоидни протеини в кръвта (елиминиране на причината за амилоидозата) и поддържане на адекватна чернодробна функция.

Вторичната амилоидоза изисква блокиране на възпалителния процес (при хронични инфекциозни и автоимунни патологии). При автоимунни заболявания се препоръчва употребата на цитостатици. За елиминиране на хроничните инфекциозни процеси, зоната на възпаление често се отстранява хирургично. Често този подход може да спре по-нататъшното прогресиране на амилоидозата и да подобри чернодробната функция.

Първичната амилоидоза изисква употребата на химиопрофилактични лекарства и понякога трансплантация на костен мозък.

Настоящите насоки препоръчват комбинацията от циклофосфамид, бортезомиб, дексаметазон (CyBorD) и даратумумаб като терапия от първа линия при пациенти с новодиагностицирана AL.

Бортезомиб е протеазомен инхибитор. Протеазомите участват в намаляването на протеотоксичността и регулирането на протеини, които контролират клетъчната прогресия и апоптозата. Плазмените клетки, които генерират амилоид, са особено чувствителни към протеазомното инхибиране, защото разчитат на протеазома, за да намалят токсичните ефекти на леките вериги и да предотвратят апоптозата.

Даратумумумаб е моноклонално антитяло (mAb), което се свързва с CD38, трансмембранен гликопротеин, експресиран на повърхността на плазмените клетки, индуцирайки апоптоза. Това е единственото лекарство, специално одобрено за лечение на AL амилоидоза, когато се използва с CyBorD. Ефикасността на CyBorD-даратумумаб е много висока, като 78% от пациентите постигат значителен хематологичен отговор (дефиниран като пълен отговор или много добър частичен отговор). Медианата на преживяемостта в малката група пациенти, получаващи CyBorD (n = 15), е 655 дни в сравнение със 178 дни за пациенти, получаващи друго лечение на базата на мелфалан-дексаметазон (n = 10). 4

Тези терапии обаче имат множество странични ефекти, включително кардиотоксичност, което води до необходимост от намаляване на дозата или спиране на лечението, както и до използване на други по-малко ефективни, но по-поносими терапевтични стратегии.

Изатуксимаб, моноклонално антитяло срещу CD38, подобно на даратумумаб, се проучва за лечение на плазмоклетъчна дискразия, лежаща в основата на AL.

Три моноклонални антитела - биртамимаб, CAEL-101 и AT-03 - в момента се изследват за отстраняване на амилоидни фибрили от болни органи. Резултатите от тези изследвания ще могат да предложат директни доказателства за хипотезата, че чрез отстраняване на фибрили с отлагане на леки вериги от органите се наблюдава подобрение в органната функция. [ 21 ]

За подпомагане на чернодробната функция се предписват лекарства на базата на урсо-дезоксихолова киселина (пример - Урсосан). Урсо-дезоксихоловата киселина спомага за стабилизиране на клетъчните мембрани, намалява неблагоприятния ефект на токсичните мастни киселини при жлъчна стаза, провокирана от амилоидни отлагания, и спомага за възстановяване на нормалния жлъчен отток.

В допълнение, симптоматична терапия и подкрепа за функционирането на други жизненоважни структури като нервната система, сърцето, бъбреците и др. Поддържащата терапия при пациенти с чернодробна амилоидоза включва различни клинични аспекти, включително лечение на сърдечна недостатъчност, аритмии, нарушения на проводимостта, тромбоемболизъм и съпътстващо наличие на аортна стеноза.

Други лечения зависят от вида на амилоидозата и кои части на тялото са засегнати. Леченията могат да включват: [ 22 ]

• Лекарства, които облекчават симптомите, като например обезболяващи, лекарства против гадене или лекарства, които намаляват отока (диуретици);
• Лекарства за намаляване на амилоида;
• Бъбречна диализа;
• Трансплантация на черен дроб.

Черният дроб произвежда 95% от TTR (транстиретин, протеин, участващ в транспорта на тироксин (Т4) и ретинол-свързващ протеин. Транстиретинът се синтезира главно в черния дроб и е богат на бета-нишки, които са склонни да се агрегират в неразтворими амилоидни фибрили), измерен в серум. Следователно, чернодробната трансплантация исторически (от 1990 г. насам) се предлага като терапия от първа линия за елиминиране на основния източник на амилоидогенен TTR при пациенти с фамилна форма (ATTRv), докато не е показана при ATTR-wt формата. Чернодробната трансплантация при млади пациенти в ранните стадии на заболяването е свързана с висок 20-годишен процент на преживяемост. Чернодробната трансплантация изглежда по-ефективна при някои мутации и по-малко ефективна при други, като V122I (свързана с кардиомиопатия). Комбинирана трансплантация на черен дроб и сърце е възможна и при млади пациенти с ATTRv кардиомиопатия, а литературните данни за малка група пациенти показват, че тази комбинация има по-добра прогноза от самостоятелната трансплантация на сърце.

Пациентите с чернодробна амилоидоза са противопоказани да приемат сърдечни гликозиди и калциеви антагонисти като Дилтиазем или Верапамил, които могат да се натрупат в амилоида. АСЕ инхибиторите и бета-адреноблокерите се прилагат с повишено внимание.

При ортостатична хипотония се предписват минералкортикоиди или глюкокортикостероиди, като се има предвид, че те могат да причинят декомпенсация на сърдечна недостатъчност. Алфа-адреномиметичният мидодрин (Gutron) също се използва с повишено внимание.

Антиконвулсантите и антидепресантите са подходящи при невропатии.

В някои случаи на амилоидоза на черния дроб, лекарите трябва да обмислят трансплантация на органа.

Предотвратяване

Поради липсата на информация за патогенезата на чернодробната амилоидоза, специалистите не могат да разработят специфична превенция на заболяването. Следователно, основните усилия се свеждат до навременното откриване и лечение на всякакви хронични патологии, които могат да провокират развитието на разстройството. Ако в семейството има случаи на амилоидоза с каквато и да е локализация, се препоръчва систематично посещение при лекар за диспансерни прегледи.

Като цяло, превантивните мерки се свеждат до навременното елиминиране на инфекциозните заболявания, особено тези, които са склонни да се трансформират в хроничен процес. Става въпрос за предотвратяване на развитието на туберкулоза, белодробни инфекции и др. Важно е навременното откриване и адекватно лечение на стрептококови инфекции, които могат да станат причина за хронични форми на автоимунни възпалителни процеси. Става дума за скарлатина, стрептококов тонзилит и др.

Ако пациентът вече има автоимунно заболяване, тогава той трябва систематично да се консултира с лекар, да наблюдава активността на патологията, да прилага необходимите лекарства, както е предписано от лекаря, и да коригира дозите според показанията.

Прогноза

Прогнозата за пациенти с чернодробна амилоидоза е неблагоприятна. Заболяването се развива бавно, но непрекъснато, което в крайна сметка води до нарушена функция на засегнатите органи и летален изход - по-специално, поради органна недостатъчност.

Пациентите със системна патология умират предимно в резултат на развитието на хронична бъбречна недостатъчност, въпреки че в някои случаи хемодиализата или продължителната амбулаторна перитонеална диализа подобряват прогнозата на такива пациенти. Процентът на преживяемост на пациентите на хемодиализа, независимо от вида ѝ, може да се сравни с този на хора с други системни патологии и захарен диабет.

Основната причина за смърт по време на хемодиализа е развитието на усложнения от страна на сърдечно-съдовата система.

Трансплантацията на черен дроб отдавна се счита за един от основните методи за лечение на заболяването, като най-оптимистичните нива на преживяемост се наблюдават при пациенти, чиято възраст не надвишава 50 години (при условие че патологичният процес е краткотраен и индексът на телесна маса е нормален). Пациентите с чернодробна амилоидоза, комбинирана с периферна невропатия, имат малко по-лоша прогноза.