Амилоидоза на черния дроб

Амилоидозата обикновено е системна, обща патология, характеризираща се с натрупване на амилоид (специфичен гликопротеин) в тъканите и последващо нарушаване на нормалната функция на органа. Чернодробната амилоидоза е много по-рядко срещана от бъбреците и далака [1], но почти винаги придружава системните увреждания на тялото. Нито една от съществуващите техники за изобразяване не може конкретно да демонстрира наличието на амилоид. Дори когато се подозира клинично и рентгенологично, диагнозата на амилоидозата зависи от тъканната биопсия, за да се потвърди наличието на амилоидни отлагания. [3] Лечението е сложно, цялостно и включва имуносупресивни и симптоматични мерки. В тежки случаи може да се наложи чернодробна трансплантация.

Епидемиология

Успехът на лечението директно зависи от навременната диагностика на заболяването, което причинява образуването на протеин-полисахариден комплекс (амилоид) в различни органи и черния дроб. Както показва практиката, амилоидозата е трудно да се предположи или подозира, въпреки че е възможно да се идентифицира и потвърди. Факт е, че при повече от 80% от непризнатите случаи заболяването е клинично маскирано от чернодробна патология. Най-ефективният диагностичен метод е биопсията.

Чернодробната амилоидоза е по-рядък проблем в сравнение с бъбречната амилоидоза. В същото време всички случаи на чернодробни лезии са придружени от лезии на други органи. Най-често патологията засяга предимно структурни части на чернодробната триада, която определя минималната и неспецифичността на симптоматиката. Клиничната и морфологична картина на хепатоцелуларен дефицит и портална хипертония се проявява в дифузен и интралобуларен тип патология.

Чернодробната биопсия е оправдана, когато е налице хепатомегалия без предишни чернодробни симптоми и при липса на нефротичен синдром.

Дифузното засягане на черния дроб се наблюдава в около 25% от случаите, а при 75% от пациентите са засегнати само порталните трактове.

Първичната амилоидоза засяга черния дроб в 90% от случаите, докато вторичната амилоидоза засяга черния дроб само в 47% от случаите.

Изолираното засягане на черния дроб е изключително рядко. Бъбреците (около 93%от случаите), далак (72%), сърце (57%), панкреас (36%), надбъбречни жлези (29%), червата и белите дробове (21%всеки) обикновено се влияят синхронно.

Жените получават болестта почти два пъти по-често от мъжете. Средната продължителност на живота на пациентите с амилоидоза е 52-64 години.

Причини на чернодробна амилоидоза

Амилоидозата продължава с образуването и натрупването на сложен полизахарид-протеинов комплекс - амилоид - в чернодробната тъкан. Проблемът с появата на първичната лезия до момента е недостатъчно проучен. Що се отнася до вторичната патология, външният му вид обикновено е свързан с такива заболявания:

• Хронични инфекциозни процеси (туберкулоза, сифилис, актиномикоза);
• Гнойни възпалителни процеси (микробен ендокардит, остеомиелит, бронхиктатична болест и др.);
• Злокачествени заболявания (левкемия, висцерален рак, лимфогрануломатоза).

Реактивната форма на амилоидоза се открива при пациенти с съпътстваща атеросклероза, ревматологични заболявания (болест на Бехтерю, ревматоиден артрит), псориазис, хронични възпалителни и мултисистемни процеси (включително саркоидоза). Основните рискови фактори: наследствена предразположение, нарушения на клетъчния имунитет, хиперглобулинемия.

Патогенеза

Има редица предположения относно произхода на чернодробната амилоидоза. Повечето специалисти се придържат към версията на диспротеиноза, имунологичен и мутационен характер на болестта, както и на местния клетъчен генезис. Версията на клетъчния генезис включва промени в реакциите, работещи на клетъчно ниво (образуване на фибриларни прекурсори на амилоид от комплекс от макрофаги), въпреки че амилоидът се образува и се натрупва извън клетъчните структури.

Версията на диспротеинозата се основава на факта, че амилоидът е продукт на неправилен протеинов метаболизъм. Основната патогенетична връзка на проблема се крие при диспротеинемия и хиперфибриногенемия, които водят до натрупване на груби диспергирани протеини и парапротеинови фракции в плазмата.

Според имунологичната версия образуването на амилоид се причинява от реакция на антиген-антитяло, където продуктите на тъканното разпадане или чужди протеини действат като антигени. Натрупването на амилоид се намира главно в областта на образуването на антитела и прекомерното присъствие на антигени.

Най-правдоподобната версия учените разглеждат теорията на мутацията, която отчита различни мутагенни фактори, които могат да доведат до аномалии в синтеза на протеини.

Амилоидът е сложен хипопротеин, който се състои от кълбовидни и фибриларни протеини, комбинирани с полизахариди. Амилоидните натрупвания засягат интимната и адвентиите на съдовата мрежа, стромата на паренхиматозните органи, структурата на жлезите и др. Натрупването на амилоиди не причинява функционални увреждания. Малките натрупвания не причиняват функционални нарушения, но с интензивно амилоидно присъствие на увеличаване на черния дроб по обем, променя появата на органа, развива липса на функция.

Чернодробната амилоидоза се характеризира с отлагането на амилоидни фибрили в пространството на дисплея, което обикновено започва в перипорталната област, въпреки че понякога е центрилобуларна и може също да се отлага в чернодробната васкулатура. [4], [5] В тежки случаи отлагането на амилоид води до атрофия на налягане на хепатоцитите, което предотвратява преминаването на жлъчката, което води до холестаза или може да блокира синусоидите, което води до хипертония на портала. [6], [7], [8]

Симптоми на чернодробна амилоидоза

Клиничната картина в чернодробната амилоидоза е разнообразна, зависи от интензивността на натрупването на амилоиди, от неговите биохимични характеристики, продължителността на патологичния процес, степента на увреждане на органите и нарушаване на тяхното функционално състояние.

В латентния стадий на амилоидозата, когато амилоидните натрупвания в черния дроб могат да бъдат открити само чрез микроскопично изследване, първите признаци на заболяването отсъстват. С по-нататъшното развитие и увеличаването на функционалния дефицит на органа симптоматиката напредва.

Черният дроб постепенно се сгъстява, увеличава. Методът на палпация може да бъде палпиран променен, но гладки и безболезнени граници на органа. Рядко патологията е придружена от болка в подкосталната зона от дясната страна, диспепсия, уголемяване на далака, пожълтяване на кожата, лигавици и склери, синдром на хеморагични.

Най-характерните симптоми при чернодробна амилоидоза: [9], [10]

• Натрупването на амилоид в черния дроб причинява хепатомегалия при 33-92% от пациентите;
• Лека жълтеница
• Портална хипертония;
• Умерена до тежка холестаза.

Тъй като амилоидозата много рядко засяга само един орган, обикновено има допълнителна симптоматика:

• Когато увреждането на бъбреците развива нефротичен синдром и артериална хипертония с по-нататъшна бъбречна недостатъчност, оток, понякога тромбоза на бъбречната вена, левкоцитурия, хематурия, хипопротеинемия, азотемия и т.н.;
• Когато сърцето е засегнато, се развива състояние, подобно на рестриктивната кардиомиопатия (нарушения на ритъма, кардиомегалия, увеличаване на сърдечния дефицит, слабостта и диспнеята, оток, по-рядко - натрупване на течности в коремната и плевралната кухина, перикардит);
• Ако храносмилателният тракт е засегнат, може да възникне макроглосия, слабост и перисталтика на хранопровода, гадене и киселини, запек или диария и др.
• Когато панкреасът е засегнат, има симптоми на хроничен панкреатит;
• Ако участва мускулно-скелетният механизъм, синдромът на синдрома на карпалния тунел, се развиват миопатии и ако е засегната нервната система, се откриват полиневропатии, парализа, ортостатично ниско кръвно налягане, повишено изпотяване, деменция.

Ако патологичната реакция се разпространи върху кожата, на лицето, шията, шията, кожните сгъвки се появяват множество восъчни плаки. Картината на невродерматит, червена плоскоклетъчна треска, склеродермия е възможна.

Комбинацията от множество амилоидни лезии и разнообразието от симптоматика правят идентифицирането на чернодробната амилоидоза много по-трудно и изисква цялостна и пълна диагноза.

Форми

Според класификацията на СЗО се отличават пет типа амилоидоза:

• Al (първичен);
• AA (вторичен);
• Attr (наследствена и сенилна системна);
• Aβ2M (при пациенти на хемодиализа);
• AIAPP (при пациенти с инсулинов независим захарен диабет);
• AB (за болестта на Алцхаймер);
• AANF (Сенилна предсърдна амилоидоза).

Има локална амилоидоза на черния дроб, но по-често това е системна лезия, при която патологичният процес включва и бъбреците, сърцето, далака, нервната система, както и други органи и тъкани.

Усложнения и последствия

Системната амилоидоза постепенно води до развитието на остри патологични процеси, които от своя страна могат да доведат до смърт. Сред най-често срещаните и животозастрашаващи усложнения са следните:

• Чести инфекциозни (бактериални, вирусни) патологии, включително пневмония, пиелонефрит, гломерулонефрит;
• Хронична чернодробна и бъбречна недостатъчност;
• Хронична сърдечна недостатъчност (може да предхожда инфаркта на миокарда);
• Хеморагични инсулти.

Венозната тромбоза се появява в резултат на натрупване и отлагане на протеини върху венозните стени. Луменът на засегнатите съдове се стеснява, се развива органна недостатъчност. С течение на времето, на фона на дългосрочната хиперпротеинемия, съдът може напълно да се затвори. Всяко от усложненията може да доведе до неблагоприятен резултат - смърт.

Диагностика на чернодробна амилоидоза

Ако се подозира амилоидоза на черния дроб, диагностичните мерки се извършват след задължителни консултации, както гастроентеролог, така и терапевт, и ревматолог, кардиолог, дерматолог, невролог, уролог. Важно е цялостно да се оценят данните от анамнезата и клиничните прояви, да се проведе цялостна лабораторна и инструментална диагностика.

Тестовете непременно включват изследване на урината и кръвта. При чернодробната амилоидоза често се открива комбинация от левкоцитурия с протеинурия и цилиндрурия и хипопротеинемия - с хиперлипидемия, анемия, хипонатриемия и хипокалцемия, намален брой на тромбоцитите. Парапротеините се откриват в урината и серумната електрофореза.

Инструменталната диагностика включва:

• EKG, Echo;
• Коремен ултразвук;
• Рентгенови лъчи на стомаха, хранопровода;
• Иригография, бариеви рентгенови лъчи;
• Ендоскопия.

Рентгенологичните находки на чернодробната амилоидоза включват неспецифична хепатомегалия, повишена ехогенност при ултразвук или плътност при компютърна томография (КТ) и повишена интензивност на сигнала на Т1 при магнитно-резонансно изображение (ЯМР). [12] Сцинтиграфия с TC-99M индикатори показва хетерогенно поглъщане, но е неспецифично. [13], [14] GC е показано, че увеличава твърдостта на черния дроб, измерена чрез еластография; [15], [16], [17] Но има малко доклади за случаи. Магнитната резонансна еластография (MRE) понастоящем е най-точният неинвазивен метод за откриване и стадий на чернодробна фиброза, [18], [19] MRE е полезен за откриване на прогресия, отговор на лечение и прогнозиране на чернодробната декомпенсация при пациенти с чернодробна фиброза. [20]

Амилоидозата на черния дроб върху ултразвук е трудно да се определи: Уголемяването на органа се определя, като най-специфичната хепатомегалия надвишава 15 cm. Под контрола на ултразвука се извършва биопсия, която се превръща в определящ показател за диагностициране. С помощта на специална игла се приема малко количество чернодробна тъкан, след това се оцветява със специално багрило и се изследва под микроскоп, което ви позволява директно да виждате амилоидни отлагания.

Окончателна диагноза се поставя само след откриване на амилоидни фибрили в тъканта на черния дроб и други органи. Генетично определеният тип амилоидоза се определя чрез внимателно генетично-медицинско изследване на родословието.

Диференциална диагноза

Амилоидозата трябва да се подозира при всички пациенти с комбинация от бъбречна протеинурия, рестриктивна кардиомиопатия, автономна или периферна невропатия и хепатомиелия, дори при липса на моноклонална парапротеин. Проверката на вида на амилоидозата е много важно, тъй като лечението на лезии на различни етиологии е много различно.

Хистологичната диагноза включва оцветяване с Congo Red, последвано от микроскопично изследване при поляризираща светлина. Препоръчително е биопсия няколко тъканни проби наведнъж. Ако резултатът от оцветяването стане положителен, имунохистохимичният анализ се извършва с помощта на моноклонални антитела към прекурсорни протеини, за да се идентифицира типа амилоид.

ДНК анализът се извършва за разграничаване между първичната амилоидоза и различни вариации на генетично определена амилоидоза. Амилоидните фибрили могат да бъдат изолирани от образци на биопсия и да бъдат секвенирани в отделни аминокиселини.

Допълнителни проучвания за определяне на дискразия на плазмените клетки:

• Електрофореза на серумните протеини на кръвта и урината;
• Имуноанализ за безплатни светлинни вериги;
• Имунофиксация (имуноблотиране) на серумни протеини;
• Аспирация на костен мозък и трепанобиопсия.

Диагнозата на чернодробната амилоидоза е дълъг и трудоемък процес, който изисква повишено внимание на специалистите и качествено оборудване на клиники и лаборатории.

Лечение на чернодробна амилоидоза

Мерките за лечение са насочени към намаляване на концентрацията на съществуващи амилоидни протеини в кръвта (елиминиране на причината за амилоидоза) и поддържаща адекватна чернодробна функция.

Вторичната амилоидоза изисква блокиране на възпалителния процес (при хронични инфекциозни и автоимунни патологии). При автоимунни заболявания се препоръчва използването на цитостатици. За да се елиминира хроничните инфекциозни процеси, областта на възпалението често се отстранява хирургично. Често този подход може да спре по-нататъшното прогресиране на амилоидозата и да подобри чернодробната функция.

Първичната амилоидоза изисква използването на химиопревентивни лекарства и понякога трансплантация на костен мозък.

Настоящите насоки препоръчват комбинацията от циклофосфамид, бортезомиб, дексаметазон (Cybord) и даратумумаб като терапия от първа линия при пациенти, наскоро диагностицирана с AL.

Бортезомиб е протеазомен инхибитор. Протеазомите участват в намаляването на протеотоксичността и регулирането на протеини, които контролират клетъчната прогресия и апоптозата. Плазмените клетки, които генерират амилоид, са особено чувствителни към протеазомното инхибиране, тъй като разчитат на протеазома, за да намалят токсичните ефекти на светлинните вериги и да предотвратят апоптозата.

Даратумумаб е моноклонално антитяло (MAb), което се свързва с CD38, трансмембранен гликопротеин, експресиран върху повърхността на плазмените клетки, предизвиквайки апоптоза. Това е единственото лекарство, специално одобрено за лечение на ал амилоидоза, когато се използва с Cybord. Ефикасността на циборд-даратумумаб е много висока, като 78% от пациентите постигат значителен хематологичен отговор (дефиниран като пълен отговор или много добър частичен отговор). Средната преживяемост при малката група пациенти, получаващи Cybord (n = 15), е 655 дни в сравнение със 178 дни за пациенти, получаващи други лечение на базата на мелфалан-дексаметазон (n = 10). 4

Тези терапии обаче имат множество странични ефекти, включително кардиотоксичност, което води до необходимостта от намаляване на дозата или суспендиране на лечението и използването на други по-малко ефективни, но по-поносими терапевтични стратегии.

Isatuximab, моноклонално антитяло срещу CD38, подобно на Daratumumab, се изучава за лечение на плазмена клетъчна дискразия, която е в основата на Ал.

Три моноклонални антитела Birtamimab, Cael-101 и AT-03 в момента се изучават за отстраняване на амилоидни фибрили от болни органи. Резултатите от тези проучвания ще могат да предложат директни доказателства за хипотезата, че чрез отстраняване на фибрили от отлагане на лека верига от органите има подобрение на функцията на органите. [21]

За да се подкрепи чернодробната функция, се предписват лекарства на базата на урсо-дезоксихолова киселина (пример - урсосан). Урсо-дезоксихолната киселина помага за стабилизиране на клетъчните мембрани, намалява неблагоприятния ефект на токсичните мастни киселини в жлъчката, провокирана от амилоидните отлагания, и спомага за възстановяване на нормалния отток на жлъчката.

В допълнение, симптоматичната терапия и подкрепа за функционирането на други жизненоважни структури като нервната система, сърцето, бъбреците и др. Подкрепяща терапия за пациенти с чернодробна амилоидоза включва различни клинични аспекти, включително лечение на сърдечна недостатъчност, аритмии, разстройства на проводимостта, тромбоемболизъм и съдомиеното присъствие на аортна стеноза.

Други лечения зависят от вида на амилоидозата и кои части от тялото са засегнати. Лечението може да включва: [22]

• Лекарства, които облекчават симптомите, като облекчаване на болката, лекарства за гадене или лекарства, които намаляват подуването (диуретици);
• Лекарства за намаляване на амилоидите;
• Диализа на бъбреците;
• Чернодробна трансплантация.

Черният дроб произвежда 95% от TTR (транстиретин, протеин, участващ в тироксин (Т4) транспорт и ретинол-свързващ протеин. Транстиретинът се синтезира главно в черния дроб и е богат на бета нишки, които са склонни да се агрегират в неразтворими амилоидни фибри), измерени в серум. Следователно, чернодробната трансплантация в исторически план (от 1990 г.) се предлага като терапия от първа линия за елиминиране на основния източник на амилоидогенна ТТР при пациенти с фамилна форма (ATTRV), докато не е посочена във формата на ATTR-WT. Чернодробната трансплантация на млади пациенти в ранните стадии на заболяването е свързана с висока 20-годишна преживяемост. Чернодробната трансплантация изглежда по-ефективна при някои мутации и по-малко ефективна при други, като V122I (свързана с кардиомиопатия). Комбинираната трансплантация на черния дроб и сърцето е възможна и при млади пациенти с ATTRV с кардиомиопатия, а данните за литературата за малка група пациенти предполагат, че тази комбинация има по-добра прогноза, отколкото само трансплантация на сърце.

Пациентите с чернодробна амилоидоза са противопоказани, приемайки сърдечни гликозиди и калциеви антагонисти като Diltiazem или верапамил, които могат да се натрупат в амилоид. АСЕ инхибиторите и бета-адреноблокерите се използват с повишено внимание.

При ортостатична хипотония се предписват минералокортикоиди или глюкокортикостероиди, като се вземат предвид, че те могат да причинят декомпенсация на сърдечна недостатъчност. Алфа-адреномиметичният мидодик (Гуррон) също се използва с повишено внимание.

Антиконвулсанти и антидепресанти са подходящи при невропатии.

В някои случаи на чернодробна амилоидоза, лекарите трябва да обмислят трансплантацията на органа.

Предотвратяване

Поради липсата на информация за патогенезата на чернодробната амилоидоза, специалистите не могат да развият специфична превенция на заболяването. Следователно, основните усилия се свеждат до навременното откриване и лечение на всякакви хронични патологии, които могат да провокират развитието на разстройството. Ако има случаи на амилоидоза на каквато и да е локализация в семейството, се препоръчва систематично да се посещават лекари за диспансерни прегледи.

Като цяло, превантивните мерки се свеждат до навременното премахване на инфекциозните заболявания, особено тези, които са склонни да се трансформират в хроничен процес. Става въпрос за предотвратяване на развитието на туберкулоза, белодробни инфекции и др. Важно е да се открие навременното откриване и адекватно лечение на стрептококови инфекции, което може да се превърне в причина за хронични форми на автоимунни възпалителни процеси. Говорим за Скарлатина, стрептококов тонзилит и т.н.

Ако пациентът вече има автоимунно заболяване, тогава той трябва систематично да се консултира с лекар, да наблюдава активността на патологията, да приложи необходимите лекарства, както е предписано от лекаря, коригирайте дозировките според индикациите.

Прогноза

Прогнозата за пациенти с чернодробна амилоидоза е неблагоприятна. Заболяването се увеличава бавно, но непрекъснато, което в крайна сметка причинява дисфункция на засегнатите органи и смъртоносен резултат - по-специално поради органна недостатъчност.

Пациентите със системна патология главно умират в резултат на развитието на хронична бъбречна недостатъчност, въпреки че в някои случаи хемодиализата или непрекъснатата амбулаторна перитонеална диализа подобряват прогнозата на такива пациенти. Степента на преживяемост на пациентите на хемодиализа, независимо от неговия тип, може да се сравни с тази на хората с други системни патологии и захарен диабет.

Основната причина за смъртта по време на хемодиализа е развитието на усложнения от сърдечно-съдовата система.

Чернодробната трансплантация отдавна се счита за един от основните методи за лечение на заболяването и най-оптимистичните проценти на преживяемост се наблюдават при пациенти, чиято възраст не надвишава 50 години (при условие че патологичният процес е краткотраен и индексът на телесната маса е нормален). Пациентите с чернодробна амилоидоза, комбинирана с периферна невропатия, имат малко по-лоша прогноза.