Амилоидоза и увреждане на бъбреците: причини и патогенеза

Основата на тъканните отлагания на амилоид е амилоидни фибрили - специални протеинови структури с диаметър 5-10 nm и дължина до 800 nm, състояща се от 2 или повече успоредни нишки. Белтъчните субединици на амилоидните фибрили се характеризират със специфична пространствена ориентация на молекулата - кръстосана Р-фонова конформация. Той определя присъщите амилоидни тинктови и оптични свойства. Най-специфичното от тях е свойството на двойно пречупване на лъча с микроскопия на оцветени конго-червени препарати в поляризирана светлина, което дава ярко-зелено блясък. Идентифицирането на това свойство е основата за диагностицирането на амилоидозата.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Патогенеза на амилоидоза

Въпреки разликата във вида на амилоидните механизми за образуване на протеин на амилоидоза са подобни. Главното условие за развитието на заболяването - наличието на специфичен, често големи количества амилоидогенен прекурсор. Вид или усилване амилоидогенни може да се дължи на молекулно хетерогенността на прекурсорни протеини (вариант транстиретин, лека верига аминокиселинни замествания, различни изотипове ССА протеин) и в резултат на това движение на протеин варианти с повишена обща хидрофобност на молекулата и прекъснатата съотношението на повърхностни молекулни такси, което води до нестабилност на протеиновата молекула и насърчава си агрегация в амилоидни фибрили. Тези механизми са особено ясно проследени например протеини, чиято функция се намира промени трябва физиологичен конформация. По този начин, почти всички аполипопротеините, вторичната структура се образува в процеса на преместване на холестерол чрез стената на съда да участва в патогенезата на различни форми на амилоидоза.

В последната стъпка на амилоидогенезата амилоид протеин взаимодействие се появява с кръвна плазма протеини и гликозаминогликани тъкани. В този случай, серумните амилоидни отлагания включват амилоид Р компонент, хепаран сулфати и дерматан интерстициален гликокаликса. Допълнителни структурни характеристики и имат стойност и физико-химичните свойства на извънклетъчната матрица, която се сглобява амилоидни фибрили (например, ниско рН може да допринесе за бъбречна интерстициум агрегация отрицателно заредени протеини). На практика, добре известни експериментални амилоидоза способност амилоидни маси суспензия, получена от животински тъкани засегнати амилоид, когато се прилага за да предизвика неговите здрави животни (amiloiduskoryayuschaya вещество). Способността на амилоид в предаването е известен и в клиничната практика - при пациенти с ATTR-амилоидоза: въпреки прекратяването на циркулацията на ненормално транстиретин след трансплантация на здрав черен дроб, продължавайки растежа на масата на амилоидни отлагания в сърцето поради залавянето на нормалното, непроменен транстиретинът. Странна форма на инфекциозна амилоидоза е мозъчното увреждане при прионни заболявания. Много форми на амилоидоза общото между тях е, че те се случват в напреднала възраст и старостта (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, Алис AANF, А бета); Това показва наличието на възрастта структура еволюция механизми на редица протеини в нагоре амилоидогенни и амилоидоза може да се счита като един от моделите на стареене.

Характеристики на основните видове амилоидоза

При Р-сгънатата конфигурация на фибрила стабилността на амилоида е свързана с протеолитичните ензими на междуклетъчната матрица, което води до значително натрупване с прогресивно унищожаване на засегнатия орган и загуба на неговата функция. Въпреки хетерогенността на амилоидни фибрили (гликопротеини), между амилоидогенни фактори водеща роля оттеглено конформационен нестабилност амилоидни прекурсорни протеини, специфични за всеки вид амилоидоза, в които съдържанието на фибрил достига 80%.

Сред други амилоидни протеини, е от особено значение т.нар амилоид Р компонент - производно на острата фаза протеин синтезира в черния дроб, е структурно подобно на С-реактивен протеин. Способността да се инхибира клетъчната адхезия обяснява включването на амилоид Р протеин в ограничаването на възпалителния отговор и блокирането на автоимунитета. В амилоидния състав Р-компонентът предпазва фибрилите от ензимно разрушаване чрез макрофаги на амилоид-макрофаг. В зависимост от основния протеин, който е част от амилоидните фибрили, се различават няколко типа амилоидоза.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

АА амилоидоза

Тази група включва реактивна (вторична) амилоидоза; най-често причинява - ревматоиден артрит (30-50%), хронична гнойни разрушителна болест (остеомиелит, бронхиектазии), възпалително заболяване на червата (улцерозен колит, болест на Крон), туберкулоза, тумор (обикновено лимфом и бъбречно-клетъчен карцином). К АА амилоидоза също включва най kriopirinopatiyah амилоидоза (например, синдром на Muckle-Wells - фамилна периодичната треска свързан с уртикария и глухота) периодично заболяване.

Периодично болест (фамилна средиземноморска треска) - заболяване с автозомно-рецесивно режим на наследяване, произтичащи от жителите на Средиземноморието: евреите, арменците, най-малко араби, турци, и народа на Гърция, Италия, на брега на Северна Африка. Характеризира се с повтарящи се пристъпи на асептична serozity (перитонит, плеврит, синовит), проявяващи се с болка в корема, гръдния кош, ставите, съчетани с висока температура в 20-40% от случаите води до развитието на амилоидоза. Приемането на наследствения характер на периодичното заболяване се основава на етническия характер на лезията, семейното заболяване и появата на болестта от детството. Генетичната концепция за болестта е потвърдена през 1997 г., когато MEFV ген (Mediterranian Fever) е идентифициран на късата ръка на хромозома 16. Генът MEFV, експресиран основно от неутрофили, кодира синтеза на пириновия протеин (marenostrino). Според съвременните идеи, пиринът е основният регулатор на възпалителния отговор на неутрофилите. Има повече от 20 мутации на пириновия ген, свързани с развитието на периодичното заболяване. Тези мутации водят до дефектен протеиновия синтез и, в крайна сметка, до нарушаване на контрол на неутрофилите възпаление, запазване на постоянно провъзпалителен потенциал.

Съобщение наследствена хронична възпалителна болест и усложнява си АА амилоидоза доведе до хипотезата за генетично предразположение към амилоидоза в периодичен заболяване. Концепцията на наследствен характер на това заболяване амилоидоза е съществувала в продължение на дълъг период от време, независимо от факта, че тя противоречи на сестра със средно амилоидоза ултрастурктура на амилоид (AA протеин), което позволява да се припише амилоидоза при периодична болест на реактивна, развитие, в резултат на повтаряща се асептично възпаление. Само откриването на ген в хромозома 11, АСП, както и установяването на неговата мутация позволено да опровергае хипотезата на общ генетичен характер на периодична болест и амилоидоза, и да признае на вторичния характер на последния.

АА-амилоидът се образува от прекурсора на серумен протеин SAA - протеин на остра фаза, обикновено синтезиран от хепатоцити, неутрофили и фибробласти в следи от количества. Неговата концентрация значително се увеличава под въздействието на интерлевкин-1 и -6, TNF-a в отговор на възпаление, туморен растеж. Увеличаването на съдържанието на SAA в кръвта играе основна роля в патогенезата на АА-амилоидозата.

Обаче, само висока концентрация на SAA не е достатъчна за развитието на амилоидоза - също е необходимо прекурсорният протеин да има амилоидогенност. Човешкият генотип кодира 4 SAA белтъци, от които само SAA1 и SAA2 принадлежат към протеините на острата фаза. Развитието на амилоидоза при хора е свързано с отлагането на SAA1; Има 5 изотипа на SAA1, от които 1a / a и 18 изотипове се приписват на най-високата амилоидогенност. Крайният етап на амилоидогенезата - фибрил образуването на амилоиден прекурсорен протеин направени в непълно разцепване от протеази, свързани с повърхността на мембраната моноцити-макрофаги. Следващото агрегиране на АА протеина в амилоидни фибрили се появява и на повърхността на макрофагите с активиращия ефект на мембранните ензими. Стабилизиране на амилоидни фибрили и рязко намаляване на разтворимостта на макромолекулен комплекс до голяма степен поради добавяне на Р-компонент и взаимодействие с полизахариди интерстициум.

Когато АА амилоидоза откриване на амилоид в различни органи: бъбрек, черен дроб, далак, надбъбречните жлези, стомашно-чревния тракт. Въпреки това, клиничната картина и прогнозата се определят от увреждането на бъбреците.

[13], [14], [15], [16],

AL-амилоидоз

По-AL амилоидоза са първична (идиопатична) амилоидоза и амилоидоза, свързана с множествен миелом, в която се развива в 7-10% от пациентите. Според съвременните концепции, първичната AL-Амилоидозата и миелом (и двете свързани с амилоидоза, и не се смесват с него) се приема в рамките на един единствен В-лимфоцитна дискразия - пролиферация на анормални клонинги на плазмени клетки или В-клетки в костния мозък с излишък моноклонално имуноглобулинова продукция , която има амилоидогенност. Прекурсорен протеин с амилоидоза AL-моноклонално помисли лека верига имуноглобулини, което идва от името съкращението л, при което когато амилоидоза АА тип първичен лека верига са три пъти повече от вида, за разлика от множествена миелома, характеризиращ се с преобладаване на леките вериги от k-тип. Образуването на AL-амилоид е от голямо значение нарушение протеолиза леки вериги за образуване на полипептидни фрагменти, способни на агрегация.

AL-амилоидозата е генерализиран процес с първична лезия на сърцето, бъбреците, стомашно-чревния тракт, нервната система и кожата.

[17], [18], [19], [20], [21],

ATTR-амилоидоза

Към ATTR-амилоидозата принадлежи фамилна амилоидна полиневропатия, наследена в автозомален доминантен тип, и системна сенилна амилоидоза. Прекурсорен протеин в тази форма е транстиретин амилоидоза - преалбумин съставни молекули, синтезирани от черния дроб и изпълнява функцията на тироксин транспорт протеин.

Установено е, че наследствен ATTR-амилоидоза е резултат от мутации в гена, кодиращ транстиретин, което води до промяна на аминокиселина в молекулата TTR. Има няколко вида наследствена амилоидна невропатия: португалски, шведски, японски и няколко други. В най-често вариант семейството (португалски) в 30 позиция от N-края на молекула транстиретин метионин е заместен с валин, което увеличава прекурсорен протеин и амилоидогенен улеснява неговата полимеризация в амилоидни фибрили. Известни са няколко варианта на транстиретин, което обяснява разнообразието от клинични форми на наследствена невропатия.

Клинично, това заболяване се характеризира с прогресивна периферна и вегетативна невропатия, която се комбинира с увреждане на сърцето, бъбреците и други органи в различна степен.

Системната сенилна амилоидоза се развива след 70 години в резултат на възрастовите конформационни промени в нормалния транстиретин, очевидно повишавайки амилоидогенността му. Целевите органи на сенилната амилоидоза са сърцето, съдовете на мозъка и аортата.

[22], [23], [24]

Други форми на амилоидоза

От семейството форми на амилоидоза включват и по-редки AGel, AFib, Алис, в които притежават мутантни форми на амилоидогенно gelsolina съответно фибриноген, лизозим.

С тези форми на амилоидоза наблюдавани преобладаващ бъбречно засягане, но за gelsolinovogo амилоидоза се характеризира с комбинацията с дистрофия на окото нефропатия роговицата и периферна невропатия (засяга основно черепните нерви).

Понастоящем са известни повече от 20 амилоидогенни прогениторни протеини и съответно клинични форми на амилоидоза. По този начин, AP-амилоид е морфологична основа на болестта на Алцхаймер, AIAPP-амилоид - диабет тип 2, но за тези форми на амилоидоза е заболяване на бъбреците обикновено не значителна клинична стойност.

AR ₂ М амилоидоза (свързана с хронична хемодиализа) е от голямо значение в практиката нефрология. Прекурсорен протеин в тази форма на амилоидоза, бета ₂ микроглобулин, обикновено присъства в кръв, урина, гръбначна и синовиални течности. При нормална бъбречна функция концентрацията му в кръвта е 1-2 mg / l. Този протеин се филтрира в гломерула на бъбреците и се метаболизира след ре-абсорбция в проксималните тубули. При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност концентрацията на бета ₂ микроглобулин в кръвта се увеличава, корелира със съдържанието на креатинин, но максималните стойности (в 20-70 пъти по-високи от нормалното), той достига до няколко години на редовна хемодиализа. Тъй като бета- _2- микроглобулинът не се отстранява по време на процедурата, съществуват предпоставки за развитие на амилоидоза след 7 или повече години на лечение. При пациенти на възраст над 60 години диализираната амилоидоза се развива по-бързо. В допълнение към високата концентрация на прекурсорен протеин в патогенезата на диализираната амилоидоза, други фактори играят важна роля. Амилоидогенните бета ₂ микроглобулин нараства от непълна протеолиза, свързани с действието на цитокини (интерлевкин-1 и -6, TNF-а), чиито продукти стимулира моноцити компоненти диализат и диализна мембрана. Беше установено, че бета- _2- микроглобулинът има висока колаген-свързваща активност, увеличавайки се с нарастване на концентрацията му в кръвта. В допълнение, той показва афинитета на бета ₂ микроглобулин на хрущяла гликозаминогликани, които могат да обяснят преференциално отлагане на амилоидни фибрили в тъканите на ставните. При този вид амилоидоза се забелязва увреждане на костите и периартикуларните тъкани, рядко на съдовете.

Класификация на амилоидозата

Доскоро, общоприетата класификация на амилоидозата се основаваше на наличието на болестта, която я е причинила. След това беше показано, че хетерогенността поради разнообразието на серумен амилоид прекурсорни протеини и има връзка на клинични форми на заболяването с типа на тези протеини е установено класификация амилоидоза въз основа на всеки тип биохимичен прекурсорен протеин.

Амилоиден протеин	Протеинов прекурсор	Клинична форма на амилоидоза
АА	SAA-протеин	Вторична амилоидоза при хронични възпалителни заболявания, включително периодични заболявания и синдром на McLean Wells
AL	Ламбда, леки вериги на имуноглобулини	Амилоидозата при плазмена клетъчна дискразия е идиопатична, с миеломна болест и Waldenstrom макроглобулинемия
ATTR	Транстиретин	Семейни форми на полиневропатична, кардиопатична и друга амилоидоза, системна сенилна амилоидоза
Abeta2M	Бета 2 - Микроглобулин	Диализна амилоидоза
AGel	Гелсолин	Финландска фамилна амилоидна полиневропатия
Изглед на статията AApoAI	Аполипопротеин AI	Амилоидна полиневропатия (тип III, според ван Алън, 1956)
AFib	Фибриноген	Амилоидная нефропатия
Абета	Бета протеин	Болест на Алцхаймер, синдром на Даун, наследствени кръвоизливи в мозъка с амилоидоза (Холандия)
APrpscr	Prion протеин	Болест на болестта на Креуцфелд-Якоб на Гертсман-Щрауслер-Шейкер
AANF	Предсърдно натриуретичен фактор	Изолирана амилоидоза на предсърдието
AIAPP	Лин	Изолирана амилоидоза в островите на Langerhans с диабет тип 2, инсулинов номер
Acl	Прокалцитонин	С медуларен рак на щитовидната жлеза
ACys	Цистатин С.	Наследствени кръвоизливи в мозъка с амилоидоза (Исландия)

Според настоящата класификация на всички видове амилоидоза се съкращава, в който първата буквата А означава "амилоидоза" и по-късно - съкращение на името на главния влакнест протеин амилоид А - амилоид протеин А, L - леки верижни имуноглобулини, на TTR - транстиретин P2M - бета2 микроглобулин и др. От клинична гледна точка е препоръчително да се разпредели системни или общи и местни форми на амилоидоза. Сред основните системни форми считат AA, AL, ATTR и Абета ₂ М-амилоидоза.

[25], [26], [27], [28]