Нарушение на механизма на действие на хормоните

Промяна на отговорите на тъкан към конкретен хормон могат да бъдат свързани с ненормално производство на хормон молекули дефицитни рецептори или ензими, които реагират на хормонална стимулация. Разкрити клинични форми на ендокринни заболявания, при които gormonretseptornogo смени взаимодействия са причина за патология (lipoatrofichesky диабет, някои форми на инсулинова резистентност, тестисите феминизиране, образуват неврогенно безвкусен диабет).

Общите черти на действието на всеки хормон са каскадно повишаване на ефекта в целевата клетка; регулиране на скоростта на вече съществуващи реакции, а не започване на нови; относително дълъг (от минута на ден) запазване на ефекта на нервната регулация (бързо - от милисекунди на секунда).

За всички хормон първоначален етап на действие е да се свързва към специфичен клетъчен рецептор, който задейства каскада от реакции, водещи до промяна в количеството или активността на няколко ензими, които формира физиологичен отговор на клетката. Всички хормонални рецептори са протеини, които не-ковалентно свързват хормони. Тъй като всеки опит за повече или по-малко подробно изложение на този проблем предполага необходимостта от задълбочено покриване на фундаменталните въпроси на биохимията и молекулярната биология, само кратко резюме на съответните въпроси ще бъде дадено тук.

Първо, трябва да се отбележи, че хормоните могат да повлияят върху функцията на отделните групи от клетки (тъкани и органи), не само от специален ефект върху клетъчната активност, но по-общ начин, стимулиране увеличаване на броя на клетките (които често се наричат трофично действие), както и промяна на притока на кръв през тялото (адренокортикотропен хормон - АСТН, например, не само стимулира секреторния биосинтетичен и активността на надбъбречната кора клетки, но също така увеличава притока на кръв в steroidprodutsiruyuschih жлези).

На нивото на една клетка, хормоните са склонни да контролират един или повече от скоростоограничаващите стадии на реакциите на клетъчния метаболизъм. Почти винаги такъв контрол предполага подобряване на синтеза или активирането на специфични ензимни протеини. Специфичният механизъм на това влияние зависи от химичната природа на хормона.

Смята се, че хидрофилните хормони (пептиди или амини) не проникват в клетката. Техният контакт е ограничен до рецептори, разположени на външната повърхност на клетъчната мембрана. Въпреки че през последните години са условие ясни доказателства "интернализация" пептидни хормони (например, инсулин), връзката на процеса на индукция на хормон ефект е неясно. Свързването на хормон рецептор предизвиква поредица ремембранната процеси, водещи до отстраняване на вътрешната повърхност разположен на клетъчната мембрана на ензима аденилат циклаза активен каталитичен блок. В присъствието на магнезиеви йони активен ензим превръща аденозин трифосфат (АТР) на цикличен аденозин монофосфат (сАМР). Последно активира един или повече от тези, присъстващи в цитозола на клетките на сАМР-зависима протеин кинази, които стимулират фосфорилиране на редица ензими, която е отговорна за тяхното активиране или (понякога) инактивиране, и може да променя конфигурацията и свойствата на други специфични протеини (например, структурен и мембрана), при което засилена синтеза на протеини в промените нивото трансмембранен транспорт процеси рибозомата и подобни. Г., Vol. Д. Явни клетъчни ефекти на хормона. Ключовата роля в тази каскада на реакциите играят cAMP, чието ниво в клетката определя интензивността на развиващия се ефект. Унищожаването ензим вътреклетъчен сАМР, т. Е. Ремитираща неактивния съединение (5'-AMP), предвижда фосфодиестераза. Горната схема е същността на така наречената концепция за втория медиатор, предложена за първи път през 1961 г. Е. В. Sutherland et al. Въз основа на анализа на действието на хормоните върху разлагането на гликоген в клетките на черния дроб. Първият медиатор е самият хормон, подходящ за клетката навън. Ефектите на някои от съединенията могат да бъдат свързани с понижени нива на сАМР в клетката (чрез инхибиране на аденилат циклазна активност или увеличаване на фосфодиестеразната активност). Трябва да се подчертае, че cAMP не е единственият известен до този момент втори посредник. Тази роля може да изпълнява и други циклични нуклеотиди като цикличен гуанозин монофосфат (цГМФ), калциеви йони, метаболити фосфатидилинозитол и евентуално Простагландините генерирани чрез действието на хормона на клетъчно мембранните фосфолипиди. Във всеки случай, най-важният механизъм на действие на вторите посредници е фосфорилирането на вътреклетъчните протеини.

Други Вероятният механизъм срещу действието на липофилни хормони (стероидни и щитовидната жлеза) рецептори не са локализирани върху клетъчната повърхност и вътреклетъчно. Въпреки че въпросът за това как тези хормони влезе в клетката в момента остава спорен, класическата схема се основава на тяхното свободно проникване като липофилни съединения. Въпреки това, след като влезе в клетката, стероидите и хормоните на щитовидната жлеза стигат до обекта на действието си - клетъчното ядро - по различни начини. Първо взаимодейства с цитозолни протеини (рецептори) и полученият комплекс - стероид рецептор - премества в ядрото, където се свързва обратимо с ДНК, действащ като ген активатор и промяна транскрипционни процеси. В резултат на това се появява специфична мРНК, която напуска ядрото и предизвиква синтеза на специфични протеини и ензими върху рибозомите (транслация). В друг акт капан в клетка тироидни хормони директно се свързват с хроматин на клетъчното ядро, докато цитозолен свързване не само помага, но дори предотвратява ядрената взаимодействието на тези хормони. През последните години има възникващите доказателства за основен сходство между механизмите на клетъчно действие на стероидни и тироидни хормони и че описаните разликите между тях могат да бъдат свързани с грешки в изследователски методи.

Особено внимание се обръща и на възможната роля на специфичен калций-свързващ протеин (калмодулин) в модулирането на клетъчния метаболизъм след излагане на хормони. Концентрацията на калциеви йони в клетката регулира много клетъчни функции, включително метаболизъм на циклични нуклеотиди се, клетъчна подвижност и отделните органели ендо- и екзоцитоза, aksonalnyi текущата селекция и невротрансмитери. Наличието в цитоплазмата на почти всички клетки на калмодулин позволява да се приеме основната му роля в регулирането на много клетъчни активности. Наличните данни показват, че калмодолин може да играе ролята на рецептор на калциеви йони, т.е. Последните да получат физиологична активност само след като се свържат с калмодулин (или с подобни протеини).

Резистентността към хормона зависи от състоянието на комплексния комплекс хормон-рецептор или от пътищата на пострецепторното му действие. Клетъчната резистентност към хормони може да се дължи на промени в рецепторите на клетъчните мембрани или нарушаване на връзката с вътреклетъчните протеини. Тези нарушения са причинени от образуването на абнормни рецептори и ензими (по-често - вродена патология). Придобитата резистентност се свързва с появата на антитела към рецепторите. Възможна селективна устойчивост на отделните органи по отношение на хормоните на щитовидната жлеза. При селективна резистентност на хипофизната жлеза например се развиват хипертиреоидизъм и гуша, повтарящи се след хирургично лечение. Резистентността към кортизона първоначално е описана от А. S. М. Vingerhoeds et al. През 1976 г. Въпреки увеличението на кортизол в кръвта, симптоми на болестта на Кушинг при пациенти с отсъства, отбелязани хипертония и хипокалиемия.

В редки случаи на наследствени заболявания включват pseudohypoparathyreosis клинично проявени симптоми на болестта паращитовидните жлези (тетания, хипокалцемия, хиперфосфатемия) при нормални или повишени нива на паратироиден хормон в кръвта.

Инсулиновата резистентност е една от важните връзки в патогенезата на захарен диабет тип II. В основата на този процес е нарушението на свързването на инсулин с рецептора и предаването на сигнала през мембраната в клетката. Важна роля в това се дава на киназата на инсулиновия рецептор.

Основата на инсулиновата резистентност е намаляването на абсорбцията на глюкозата от тъканите и следователно хипергликемията, което води до хиперинсулинемия. Повишеният инсулин повишава абсорбцията на глюкозата от периферните тъкани, намалява образуването на глюкоза в черния дроб, което може да доведе до нормална глюкоза в кръвта. С намаляването на функцията на бета-клетките на панкреаса се нарушава глюкозният толеранс и се развива захарен диабет.

Както се оказа, през последните години, инсулинова резистентност комбинира с хиперлипидемия, хипертония е важен фактор в патогенезата на диабет не само, но също и много други заболявания, такива като атеросклероза, хипертензия, затлъстяване. Това първо бе посочено от Y. Reaven [Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607] и нарече този симптом комплекс метаболитен синдром "Х".

Комплексните ендокринно-метаболитни разстройства в тъканите могат да зависят от местните процеси.

Клетъчните хормони и невротрансмитери действат първо като тъканни фактори, вещества, които стимулират растежа на клетките, тяхното движение в космоса, укрепването или забавянето на определени биохимични и физиологични процеси в организма. Едва след формирането на ендокринните жлези се появи тънка хормонална регулация. Много хормони на бозайниците също са тъканни фактори. Така инсулинът и глюкагонът действат локално като тъканни фактори върху клетките в островите. Следователно, системата за хормонално регулиране при определени условия играе водеща роля в процесите на жизнената активност, за да поддържа хомеостазата в организма на нормално ниво.

През 1968 г. Основен английски патолог и histochemists Е. Pierce беше разширено теория за съществуването на тялото на високо специализирани клетки невроендокринната система, основната характеристика на който е специфичен капацитет на съставните клетки да се развиват биогенни амини и полипептидни хормони (APUD-система). Клетките, влизащи в системата APUD, се наричат апудоцити. Поради естеството на функцията система биологично активно вещество, могат да бъдат разделени в две групи: (. Серотонин, катехоламин сътр) съединение с операционна строго определени специфични функции (инсулин, глюкагон, АСТН, растежен хормон, мелатонин, и т.н.) и съединения с множество функции.

Тези вещества се произвеждат почти във всички органи. Адодоцитите действат на тъканно ниво като регулатори на хомеостазата и контролират метаболитните процеси. Следователно, при патологията (появата на аборт в определени органи) се развиват симптомите на ендокринната болест, съответстващи на профила на секретираните хормони. Диагностиката с обръч е значително предизвикателство и се основава на общата дефиниция на кръвните хормони.

Измерването на концентрациите на хормони в кръвта и урината е най-важното средство за оценка на ендокринните функции. Анализите на урината в някои случаи са по-практични, но нивото на хормоните в кръвта по-точно отразява скоростта на секрецията им. Има биологични, химични и карбонационни методи за определяне на хормоните. Биологичните методи, като правило, са трудоемки и с малка специфичност. Същите недостатъци са присъщи на много химически методи. Най-широко използваните са методите на карбонизация, основани на изместването на белязания хормон от специфична връзка с носителните протеини, рецептори или антитела от естествения хормон, съдържащ се в анализираната проба. Обаче такива определения отразяват само физико-химичните или антигенните свойства на хормоните, а не тяхната биологична активност, която не винаги съвпада. В редица случаи определянето на хормони се извършва при специфични натоварвания, което позволява да се оценят резервните способности на дадена жлеза или безопасността на механизмите за обратна връзка. Задължителна предпоставка за изследването на хормона трябва да бъде познаването на физиологичните ритми на секрецията му. Важен принцип за оценка на хормоналното съдържание е едновременното определяне на регулиран параметър (например инсулин и гликемия). В други случаи нивото на хормона се сравнява със съдържанието на неговия физиологичен регулатор (например при определяне на тироксин и тиротропен хормон - TSH). Това допринася за диференциална диагноза на близки патологични състояния (първичен и вторичен хипотиреоидизъм).

Съвременните диагностични методи позволяват не само да се идентифицира ендокринната болест, но и да се определи основната връзка на нейната патогенеза и следователно началото на формирането на ендокринната патология.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]