Интерферони и множествена склероза

Предварителни тестове на интерферони при лечението на множествена склероза са започнали в началото на 80-те години. Интерфероните са описани за първи път от Isaacs и Lindemann през 1957 г. Като разтворим вещество, което предпазва клетките от вирусна инфекция. По-късно е установено, че проявяват антипролиферативна интерферони и имуномодулаторен ефект и могат да бъдат ефективно антитуморен агент. Секретират интерферони тип I, които включват INFA (15 подтипа) iINFb * (подтип 1) и интерферони тип II, които включват Old. В допълнение, има още два вида интерферони - INF-titta и INF-омега. Интерфероните тип I имат сходни структурни и функционални характеристики и общ рецептор. Тип II интерферони се различават по структура и взаимодействат с друг рецептор. Независимо от това, биологичните механизми на тяхното действие са подобни. Интерфероните се свързват с клетъчно повърхностни рецептори и активират семейство на транскрипционни агенти наречен STAT протеини (Signa1 преобразувател и активатори на транскрипция - сигнални предаватели и активатори на транскрипцията), които образуват комплекс с ДНК-свързан протеин, с които преместват към ядрото и модулират транскрипцията на интерферон-стимулиращи гени - ISG. I и II Интерфероните имат различни видове активирани протеини, участващи в тирозиновото фосфорилиране на STAT-зависима протеин, които могат да предопределят спецификата на тяхното действие.

Интерферони тип I. INF и INFB * са гликопротеини, съдържащи 166 аминокиселини, 34% от аминокиселинната последователност са еднакви. Техните гени са локализирани на 9-ия хромозом. INF се произвежда предимно от левкоцити, а INFB * е фибробласти. Някои клетки обаче произвеждат и двата вида интерферон. Производството на интерферон се индуцира от двойно нагъната вирусна ДНК, INF и INF. Антивирусната ефект осигурен чрез селективно индуциране на някои ензими, се извършва чрез 2'5'-олигоаденилат, което е маркер за интерферон активност. Интерфероните тип I също имат антипролиферативен ефект и стимулират клетъчната диференциация.

Първата важна стъпка в дългосрочно лечение на множествена склероза е направено през 1993 г., когато първият INFbeta1b нецитотоксична лекарство, което е в състояние да упражнява значително влияние върху хода на заболяването и е одобрен за използване при множествена склероза. Ефективността е доказана в мултицентрово проучване фаза III показва, че лечението със значително намаляване на честотата обостряне, намаляване на продължителността на периода, за първи обостряне и обостряне на тежестта и степента на увреждане на мозъка от данни MPT. Освен това, има тенденция към намаляване на степента на функционален дефект при пациенти, лекувани с интерферон, в сравнение с контролната група. ЯМР служи като важен маркер за ефективността на поддръжка и демонстрира, че лечението с INFb наблюдава стабилизиране на общия обем на лезии, описани в Т2-претеглени изображения, докато в контролната група - броя и обема на огнища увеличени.

Второ лекарство INFb (INFb 1а) е одобрен за употреба при пациенти с множествена склероза в 1996 г., въз основа на резултатите от фаза III проучване показват, че лекарството предизвиква умерено намаляване на функционален дефект в рамките на 2 години. Наблюдавано е и намаляване на активността на заболяването, оценено от броя на гадолиний контрастиращи фокуси при MRI.

Интерферон бета-1b. INFBeta1b е негликозилиран протеин, продуциран от Escherichia coli, съдържащ рекомбинантния INFBb ген. В молекулата INFFet1i на 17-та позиция от серията се заменя с цистеин, което осигурява неговата стабилност. При пациенти с множествена склероза лекарството се прилага подкожно в доза от 8 милиона международни единици (ММЕ) или 0.25 мг през ден. Концентрацията на лекарството в серума след въвеждането на 0.25 mg достига пик след 8-24 часа и след това намалява до изходното ниво с 48 часа. Биологичната активност се оценява чрез измерване INFbeta1b серум бета2-микроглобулин, неоптерин и активност в периферни кръвни мононуклеарни клетки 2 ', 5'-олигоаденилат синтетаза. При здрави индивиди 8MME еднократно прилагане на лекарството води до повишаване на нивата на тези биомаркери, достигайки пика след 48-72 часа. Нивото остава стабилно увеличава след 1 седмица лечение с въвеждането на лекарството през деня. След еднократно инжектиране нивото на бета2-микроглобулин достига пикова концентрация от 2 mg / ml и след 1 седмица лечение остава стабилно повишена.

Клинична ефикасност на IFN-бета-1Ь в множествена склероза е показано в двойно-слепи, плацебо-контролирани клинични проучвания, включващи 372 пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза. Средната възраст на пациентите в групата е била 36 години, а средната продължителност на заболяването е била 4 години. Средно пациентите са имали 3.5 екзацербации през 2-те години преди включването им в проучването. Бяха образувани три групи: при един пациент лекарството беше дадено в доза от 8 MME, в друга - в 1,6 MMU, в третото плацебо. След 2 години на лечение, средният брой на обострянията годишно е значително по-високо в групата, където пациенти получават по-висока доза на интерферон - в сравнение с контролната група. При пациенти, лекувани с по-ниската доза на лекарството, маркиран междинни резултати (средният брой на обостряния на година е 1.27 в контролната група, на фона на 1,6 MME- 1.17, на фона на MME 8 - 0.84). При пациентите, които са инжектирали 8 MME, е наблюдавано двойно понижаване на честотата на умерени и тежки обостряния. По-голяма част от пациентите, които са инжектирали по-висока доза, не са имали екзацербации след 2 години, 36 (8 MME) и 18 (съответно плацебо). Данните за ЯМР потвърждават и ефективността на лекарството. ЯМР се провежда ежегодно за всички пациенти и в подгрупа от 52 пациенти - на всеки 6 седмици за 1 година. И в двата случая в групата прилага по-висока доза на интерферон, статистически значимо намаляване на активността на заболяването, изразено в намаляване на броя на нови лезии и общите лезии. Въпреки това доказателство тежестта на функционален дефект се измерва от EDSS, в рамките на 3 години, не се променя значително в двете групи, се прилага интерферон, или в контролната група. Независимо от това, имаше тенденция към намаляване на функционалния дефект в групата, където беше използван висок дозов интерферон. По този начин проучването не е достатъчно, за да покаже умерен ефект върху състоянието на функционалния дефект.

Поради страничните ефекти на изследването бяха 16 лица, 10 лица - от групата, при което се използват във високи дози интерферон и 5 - на група, където интерферонът използва в ниска доза. Причината за оттегляне от изследването са промени в чернодробните функционални параметри, болка на мястото на инжектиране, умора, нарушения на сърдечния ритъм, алергични реакции, гадене, главоболие, грипоподобни симптоми, неразположение, объркване. Сред пациентите, лекувани с INFBeta1b, са отбелязани също едно самоубийство и четири опита за самоубийство. Като цяло, страничните ефекти са по-чести в групата, където лекарството се прилага при висока доза: реакции на мястото на инжектиране се наблюдават при 69% от случаите, температура - 58%, миалгия - в 41% от случаите. Тези странични ефекти са склонни да отслабват след 3 месеца лечение и достигат честотата, наблюдавана в контролната група след 1 година.

Въз основа на резултатите от това проучване INFbeta1b е одобрен за употреба при пациенти с пристъпно-форми на множествена склероза, запазвайки способността на независими пътуване. Петгодишно наблюдение на първоначалната група пациенти показва, че въпреки намаляването на честотата на пристъпите продължава, тя губи статистическа значимост в третата година. Следва да се отбележи, че спадът от изследваните пациенти от всички групи, не е по-висока честота на обострянията и прогресия на заболяването по-силно изразени на ядрено-магнитен резонанс в сравнение с пациентите, които са завършили проучването. В няколко проучвания ефикасността на лекарството е оценена и при второстепенна прогресивна множествена склероза. В един от тях имаше един процент намаление на прогресия, както по отношение на клиничните данни и данните, ядрено-магнитен резонанс, в други - INFbeta1b намалява честотата на обострянията, и подобряване на ядрено-магнитния резонанс), но няма статистически значим ефект върху скоростта на натрупване на функционалната дефекта.

Странични ефекти на INFBET1b

• Неутропения 18%
• Разстройства на менструалния цикъл 17%
• Левкопения 16%
• Умора от 15%
• Палпитация 8%
• Задух 8%
• Некроза в мястото на инжектиране 2%
• Реакции на мястото на инжектиране 85%
• Комплекс от грипоподобни симптоми на 76%
• Треска 59%
• Астения 49%
• Чуденост 46%
• Миалгия 44%
• Изпотяване 23%

Редица изследвания са се опитали да изяснят механизма на действие на INFBb при множествена склероза. Трябва да се отбележи, че инхибира секрецията на желатиназа от активирани Т-лимфоцити in vitro, като инхибира миграцията чрез изкуствена базална мембрана. Други изследвания показват, че под влиянието INFb настъпва намаляване на концентрацията на адхезионни молекули, повишена секреция на IL-10, инхибирането на Т-клетъчна активация, понижаване на ниво на TNF и стимулиране на IL-6 производство.

Interferoi бета 1. INFB 1a е гликозилиран рекомбинантен интерферон с пълна аминокиселинна секвенция, продуцирана от яйчникови клетки от китайски хамстер. Лекарството се прилага интрамускулно в доза от 6 MMU1 веднъж седмично. Еднократно инжектиране на тази доза при здрави индивиди повишава нивото на бета2-микроглобулин в серума, което достига пикове на 48 часа и остава повишено, макар и на по-ниско ниво, в продължение на 4 дни. Тази доза е избрана за проучването, тъй като индуцира биологични маркери. Страничните ефекти могат да бъдат коригирани с ацетаминофен (парацетамол), което е направило възможно запазването на слепия характер на експеримента.

В клинично проучване, оценяващо ефикасността на INFlb и неговата способност да забавя прогресирането на неврологичния дефект, времето за вземане на EDSS резултат от 1 точка и честотата на екзацербациите се използват като основни изходни мерки. Проучването показа, че до края на втората година от лечението, 34,9% от пациентите в плацебо групата и 21,4% от пациентите в групата, лекувана с тестваните лекарства, достигат установената крайна точка (р = 0,02). Честотата на екзацербациите е била значително намалена с 30% при пациентите, завършили 2-годишното проучване, а само при 18% при всички пациенти. Измерване на броя и обема на лезии контрастират гадолиний, но не общият лезия на Т2 изображения показват значително намаляване на тези параметри при пациенти, лекувани INFb1a. Страничните ефекти са подобни на наблюдаваните при INFBet1b и включват главоболие, грипоподобни симптоми, мускулни болки, треска, астения и студени тръпки.

Въз основа на тези резултати INF 1b е одобрен за употреба при пациенти с ремитираща форма на множествена склероза. В следващите изследвания, се наблюдава известно положителен ефект на лекарството и в вторично прогресираща форма на множествена склероза, но той е по-малко от определен в рецидивиращи форми. Наскоро беше показано, че INFb1a забавя развитието на клинично проявена множествена склероза при пациенти с единичен епизод заболяване demieliniziruyushego характеризира с оптичен неврит, миелит, или стволови церебрални симптоми.

Други интерферони. Въпреки че INF е тестван при пациенти с ремитентен, както и при пациенти с вторично прогресивна форма на множествена склероза, не е разрешено за употреба в МС в Съединените щати. Резултатите от едно малко проучване показват значително намаляване на честотата на екзацербации и намаляване на прогресията на заболяването, изчислени от данните за ЯМР.

INFT се различава от интерферони тип I по това, че секрецията му не се индуцира толкова интензивно от вируси или двойно набраздена ДНК. Тя е по-малко токсична и нейният синтез е по-продължителен. Първоначално тя се идентифицира като хормонален маркер на бременността при преживни животни, като например овце или крава. INFT има имуномодулираща активност като интерферони тип I и блокира развитието на ЕАЕ, индуцирано от суперантегенно активиране.

Лечението на пациенти с интерферони. Индикациите за употребата на INFBb с множествена склероза се формулират въз основа на проектирането на клинични изпитвания. По този начин INFBb 1b се препоръчва за употреба при пациенти с рецидивираща множествена склероза, които запазват способността си да се движат самостоятелно, за да се намали честотата на клиничните обостряния. INFB 1a се препоръчва за лечение на пациенти с ремитентна форма на множествена склероза, за да се забави развитието на функционален дефект и да се намали честотата на клиничните обостряния. Нито едно от лекарствата не е официално одобрено за използване при вторично прогресираща или предимно прогресираща множествена склероза. Освен това, въпреки че тези лекарства се различават по честотата и тежестта на страничните ефекти, дозата и начина на приложение, няма консенсус за това кои случаи трябва да се предпочита това или друго лекарство.

През 1994 г. Група от експерти е специално организирана, за да реши дали е препоръчително да се прилага IFNbb 1b при пациенти с по-тежко заболяване или с други форми на болестта, отколкото тези, включени в проучването. Групата заключи, че INFb 1б може да бъде полезно при пристъпно-ремитентна множествена склероза, в случаите, когато пациентът е по-възрастен от 50 години, или той е загубил способността на независими пътуване, ако те имат чести обостряния. Групата заключава също, че при пациенти с постепенно повтарящ се курс, лечението с интерферон също може да бъде ефективно. Трябва да се отбележи, че същите критерии като в изследването могат да се използват като критерии за спиране на лечението на INFBb 1b.

Нежелани ефекти. Страничните ефекти на интерфероните са зависими от дозата и са склонни да отслабват при продължително лечение. Те включват реакции на мястото на инжектиране, грипоподобни симптоми, афективни разстройства, намаляване на броя на кръвните клетки, повишени чернодробни ензими. Постепенното увеличаване на дозата, образованието или грижещите се за тях пациент, правилната инжекционна техника по-често мониториране на пациентите в началото на лечението да допринесе за успешното лечение с интерферон. Реакциите на мястото на инжектиране често предизвикват особена загриженост за пациентите. Те варират от лека еритема до кожна некроза. При биопсия на мястото на въвеждане се откриват левкокастични инфилтрати и тромбози на съдовете. Загряването на разтвора и по-бавната скорост на инжектиране намаляват свързания с него дискомфорт. Грипоподобни симптоми могат да бъдат намалени с ацетаминофен (парацетамол), нестероидни противовъзпалителни лекарства или пентоксифилин и прилагане на лекарството в периода, когато пациентът е по-малко активен (например, преди лягане). Лесната депресия може да бъде коригирана с помощта на фармакологични агенти. Въпреки това, лекарят трябва да бъде на свой ред предпазен от персистираща или тежка форма на депресия или емоционална лабилност. Краткосрочните лечебни ваканции ще помогнат да се определи приносът на интерферона за развитието на афективни разстройства. Ако нетолерантността към едно от лекарствата, INFF на пациента може да бъде прехвърлена на друго лекарство.

Групата експерти предполагат, че интерферон 1 б може да бъде полезно при пациенти, които се движат със или са загубили способността си да се движи, както и при пациенти с пристъпно-progradiently и по-стари от 50 години.

За да се намали вероятността от препоръчаните в първите 2-4 седмици от лечението се прилага в половината от дозата на лекарството странични ефекти да определи антипиретични / аналгетик (ацетаминофен, аспирин или друго нестероидно противовъзпалително средство) за 4 часа преди инжектиране, в момента на инжектиране и 4 часа след инжектирането, се инжектира лекарството вечер. Пациентите трябва да бъдат обучавани за правилната техника на инжектиране.

Възможно временно отстраняване на лекарството в белите дробове увеличаване трансаминазна активност преди неговото връщане към първоначалното ниво, и след това се възобнови лечението с една четвърт от общата доза, след това повишаване на дозата в зависимост от толерантност. При персистиращо и високо повишаване на нивото на трансаминазите (10 и повече пъти по-високи от нормалните) е необходимо лекарството да бъде отменено.

Пациентите, които са постоянно на лечение за 1 година с повишени екзацербации или друго влошаване на състоянието, са показали, че изследват неутрализиращи антитела (тестът е наличен от лабораторията на Велек). Два положителни резултата с интервал от 3 месеца показват продуцирането на неутрализиращи антитела.

По-лесната степен на депресия може да бъде коригирана с антидепресанти и психотерапия. Селективен инхибитор на обратното поемане на серотонина може да бъде предимство, тъй като по-малко причина умора.

При лека реакция на мястото на инжектиране, лечението може да продължи. Периодично квалифициран медицински специалист трябва да проверява верността на инжекциите. Некрозата на кожата на мястото на инжектиране или други експресирани реакции на мястото на инжектиране (напр. Фаситит) изискват временно или пълно прекратяване на лечението.

Неутрализиращи антитела от cINF / f. Неутрализиращи антитела се появяват при прилагане както на INFBeta1b, така и на INFPla. В клинични проучвания, неутрализиращи антитела са открити при 38% от пациентите, лекувани с INFBeta1b. Честотата на обостряния при пациенти с антитела е равна или по-висока от честотата на екзацербации в групата, лекувана с плацебо. Процентът на пациентите с неутрализиращи антитела е приблизително еднакъв при пациенти, лекувани с INFBb 1b в дози от 1,6 MIU и 8 MME. Нежеланите реакции при пациенти с антитела се наблюдават с честотата, при която пациентите с антитела не са открити. При пациенти, лекувани с INFB, се препоръчва провеждането на проучване за неутрализиращи антитела в случаите, когато продължава 1 година, с често изостряне или прогресия на заболяването. Ако резултатът от първоначалното проучване е положителен или съмнителен, след 3 месеца се препоръчва последващо проучване.

При лечение INFb1a неутрализиращи антитела се откриват в 14% от пациентите в края на 1 година и 22% от пациентите в края на втората година от изследването - и само 4% от пациентите в групата, третирана с плацебо. Според предварителните данни, когато се откриват неутрализиращи антитела, ефективността на INFB1a както в клиничните, така и в ЯМР данните също се намалява.

Беше отбелязано, че рискът от екзацербации се увеличава в началото на лечението на INFBb, вероятно поради индуцирането на секрецията на INF. Това предположение се основава на данни, показващи увеличение на броя на INF-секретиращите мононуклеарни клетки в периферната кръв, което се открива през първите 2 месеца след започване на лечението с INFBb 1b. През първите 3 месеца, лечението с INF 1a също показва увеличаване на честотата на обостряния и появата на нови огнища на ЯМР. В клиничното изпитване на INFIb се наблюдава намаляване на честотата на обострянията само 2 месеца след началото на лечението.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]