Патогенеза на лимфогистостоцитоза

В наследствен характер на първичния хемофагоцитна лимфохистиоцитоза вече е постулирано в ранните проучвания. Висока честота инбрийдинг в семейства с хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, множествена Puig заболяване воден поколение по време на нормални родители постановява вал и автозомно-рецесивно режим на наследяване, но само с развитието на съвременните техники за генетичен анализ е частично декодиране генезис семейство хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (SGLG).

Първите опити за локализиране генетичният дефект е направена в началото на 90 въз основа на анализ на свързване полиморфни маркери, свързани с гени, включени в регулирането на активиране на Т-лимфоцити и макрофаги. Данните от тази работа могат да се изключат от списъка на кандидатите такива гени като STLA-4, интерлевкин (IL) -10, CD80 / 86. През 1999 г. В резултат на анализа на стотици полиморфни маркери в съединителя повече от двадесет семейства с фамилна хемофагоцитна лимфохистиоцитоза са идентифицирали два значителен локус: 9q21.3-22 и 10qHl-22. 9q21.3-22 локус е назначено в анализа на четирите пакистански семейства, но в изследването на пациенти от други етноси, участието на тази процесуална не е регистрирано, което показва възможно "основател ефект"; кандидат гени, намиращи се в този район, досега не са идентифицирани. Чрез косвено оценява честота 9q21.3-22 свързани хемофагоцитна лимфохистиоцитоза е не повече от 10% от всички пациенти, Локус 10q21-22 е установена в анализа на 17 семейства от различен етнически произход. При първоначално анализ, нито един от гените, разположени в тази област, не изглежда очевидно кандидат за водеща роля в развитието на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза обаче анализа на директно последователност на гена на перфорин намира в 10q21, при пациенти с 10q21-22 свързани семейството хемофагоцитна лимфохистиоцитоза разкри и безсмислени мутации missenc во второ и трето екзони на гена. Патогенетична роля на перфорин мутация се потвърждава от липсата на експресия на протеин в цитотоксични клетки от пациенти с PRF1-HLH и рязък спад в тяхната цитотоксична активност. Идентифицирани 20 различни мутации на перфорин, повечето от които са свързани с класически фенотип хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, но PRFl-HLH върху развитието на комуникация на възраст от 22 и 25 години, което показва широк спектър от клинични прояви на този генетичен дефект. Значението на избор на тази мутация е свързана с възможност за изключване на потенциални донори свързани болестни за алогенна трансплантация на костен мозък (подобни трагични случаи са описани), с възможност за пренатална диагностика. Според различни оценки, скоростта перфорин мутация сред пациентите с хемофагоцитна лимфохистиоцитоза е около 30%. През 2003 г. В допълнение към мутации в гените 1 перфорин (PRF1), които определят версията на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза нарича FHL2. Feldmann J. Et al. Мутации са описани в Munc13-4 ген (UNC13D), 10 пациенти с перфорин lozitivnym FHL. Установено е, че траекторията 17q25 състои Muncl3-4 протеин, който е член на семейството на протеини Munc13 и неговият дефицит води до нарушаване на екзоцитоза на цитолиза на гранули. Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, което sledstaiem тази мутация е обявен FHL3. И накрая, съвсем наскоро, в допълнение към тези мутации, свързани с две различни семейство хемофагоцитна лимфохистиоцитоза - FHL2 и FHL3, Zur Stadt и др. Ние описваме друг отговорен за следващата версия на заболяването - FHL4. Факт е, че по време на анализа на хомозиготни в голямо семейство на тясно свързани с кюрдските идентифицирани пет деца с хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Участва локус оказа 6q24, която се дефинира като "нов FHL-локус". Чрез скрининг на кандидат гени, учените са идентифицирани хомозиготна делеция в синтаксин гена 5br 11 (синтаксин 11) (STX11), когато те са в състояние да покаже, че синтаксин на протеин 11 отсъства в клетки mononuklernoy част от пациентите с хомозиготна делеция 5br. В допълнение към това семейство, STH11 хомозиготни мутации са открити в пет други тясно свързани с турско-кюрдски семейства. Въз основа на факта, че през последните години в някои пациенти с хемофагоцитна лимфохистиоцитоза идентифицирани мутации в гените Munc13-4 и STH11, авторите смятат, че в нарушение на едно- и zhzotsitoza с участието на съответните протеини са от ключово значение в патогенезата и FHL3 FHU.

По този начин, като се има предвид разнообразието от мутации и гени, участващи в патогенезата на първичен хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, следва да се разглежда като генетично хетерогенна заболяване, при дефект на различни гени, някои от които се идентифицират, може да доведе до образуването на подобен клиничен фенотип. Клиничните прояви на FHL2 са най-хетерогенни, тъй като те зависят от природата на мутациите на перфориновия ген. Са по-хомогенни FHL3, hMunc13-4 резултат от генни мутации и FHL4, което е следствие на синтаксин-11 дефицит. Може дешифрирането на молекулярните механизми на първичното хемофагоцитна лимфохистиоцитоза помощ разберат ролята на генетични фактори в развитието на синдром на вторично хемофагоцитна. Във връзка с това, по наше мнение основната, по-специално фамилна хемофагоцитна лимфохистиоцитоза трябва да се разглежда като прототип лимфохистиоцитично заболявания.

Централният елемент на патогенезата на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза е активиране на контрол смущения и пролиферация на Т клетки и макрофаги тъкан. Физиологично разработване на имунен отговор към инфекция, която в повечето случаи "стартира" развитието на клинично изявена хемофагоцитна лимфохистиоцитоза ограничава активиране на имунни клетки като ефективно унищожаване на инфекциозен агент. Молекулните механизми на отрицателно регулиране на имунния отговор е само частично разбрани и включват процеси като активиране индуцирана смърт на ефекторни клетки, клонална анергия, продукти имуносупресивни медиатори. Проучванията при пациенти с първична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза показват важната роля на клетъчната цитотоксичност в отрицателната регулация на имунния отговор. Неконтролирано активиране на Т-лимфоцити води до свръхпроизводство на цитокини, особено Th1 цитокини: INF-ил, IL-2, IL-12, TNF-алфа, и косвено - за активиране на моноцити, макрофаги и производството на провъзпалителни цитокини IL1a, IL-б , TNF-алфа. Лимфохистиоцитично инфилтрация на органи и системен ефект hypercytokinemia да доведе до увреждане на органи и характерните клинични прояви на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза. Hypercytokinemia обяснено хемофагоцитна лимфохистиоцитоза прояви като повишена температура, gipofibrinogeniemiya, gipertrigletsiridemiya (инхибиране на липопротеин липаза) giperferritinemiya, синдром на оток, gemofagatsitoz. Костен мозък Gipokletochnost до известна степен също вероятно свързани с действието на цитокини.

Неспособност на NK клетките. Оса schestvd Айв zffe ktorkye цитотоксична функция е универсален феномен в първичното хемофагоцитна лимфохистиоцитоза и е свързан в някои пациенти с мутации в ген перфорин - основен компонент на цитотоксични Т-гранули и NK-клетки. Когато синдром вторичен хемофагоцитна може също показват намаляване на функцията на NK-клетки, но този недостатък не разкрива при всички пациенти, и почти никога не завърши.

Хиперактивирането на Т-лимфоцитите е задължителна находка при първичната хемофагоцитна лимфогистоцитоза. Активиращи маркери са увеличаването на активирани CD25 + (HLA-DR + CD69 +) Т-лимфоцити в периферната кръв, високи нива на разтворим рецептор за IL-2 и редица цитокини в серум.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],