Дефекти на адхезията на левкоцитите

Адхезията между левкоцитите и ендотела, други левкоцити и бактерии е необходима, за да се изпълнят основните фагоцитозни функции - да се премине към фокуса на инфекцията, комуникацията между клетките, образуването на възпалителна реакция. Основните адхезионни молекули включват селектини и интегрини. Дефектите на самите адхезионни молекули или протеини, участващи в предаването на сигнала от адхезионни молекули, водят до изразени дефекти на антиинфекциозния отговор на фагоцитите. През последните години са описани няколко подобни дефекти, но първият от описаните в тази група и най-типичните при неговите клинични прояви е дефектът на адхезията на левкоцитите I.

Патогенеза на левкоцитни адхезионни дефекти

LAD I е автозомно рецесивно заболяване, причинено от мутация на гена на общата верига на семейството на бета-2 интегрини - CD18. Генът се нарича ITGB2 и се намира на дългата ръка от 21 хромозома. Интегрините са трансмембранни протеини, присъстващи на повърхността на всички левкоцити. Те са необходими за плътно прилепване на левкоцитите (главно неутрофилите) към ендотела и тяхната по-нататъшна трансендотелиална миграция към мястото на инфекцията. Дефицитът на β-веригата на интегрините CD18 води до липса на експресия на целия рецептор, което води до неадекватна миграция на неутрофили.

Симптоми на левкоцитни адхезионни дефекти

Към днешна дата са описани повече от 600 случая на заболяването. Инфекциите засягат главно кожата и лигавиците. Пациентите с параректален абсцес, пиодерма, отит, улцерен стоматит, гингивит, парадонит, водещ до загуба на зъби, се отбелязват. Също така пациентите страдат от инфекции на дихателните пътища, асептичен менингит, сепсис. Първата проява на заболяването често е късното напускане на пъпната връв (повече от 21 дни) и омфалита. Повърхностните инфекции често водят до некроза, като характеристиката на заболяването е липсата на образуване на гной с тежка неутрофилия в периферната кръв. Често се формират хронични, дългосрочни лековити язви. Основните патогени са S. Aureus и грам-отрицателни бактерии. Някои пациенти имат тежки гъбични лезии. Честотата на вирусни инфекции не се увеличава.

Тежестта на клиничните прояви е значително по-ниска при пациенти с някои мутации с пропускливост, при които има слаба експресия на CD18 (2,5-10%). По принцип тези пациенти се диагностицират по-късно и не могат да страдат от животозастрашаващи инфекции. Независимо от това, дори при леки случаи се отбелязват левкоцитоза, лошо излекуване на рани и тежък периодонтит.

В носители на мутация има 50% експресия на CD18, което не е клинично видимо.

Диагностика на левкоцитни адхезионни дефекти

Патогномичният признак на заболяването е левкоцитоза (15 - 160 х ¹⁰⁹ / l) при 50-90% от неутрофилите. При провеждане на функционални тестове показват, нарушения на миграцията на неутрофили (прозорец на кожата}, гранулоцит адхезия към пластмаса, стъкло, найлон и др, както и значително намаляване на комплемент-зависимата фагоцитоза. Други тестове неутрофилни функции обикновено са нормални.

Проучването на плазметометрично изследване на неутрофили може да открие отсъствието или значителното намаляване на експресията на CD18 и свързаните молекули CD11a, CD11b и CD11c върху неутрофили и други левкоцити. Все пак няколко случая на нормална експресия на CD18 са описани с пълна дисфункция.

Лечение на левкоцитни адхезионни дефекти

TSCA е терапията по избор. Нещо повече, пациентите с синдром на LAD поне от тип I до известна степен са идеални кандидати за трансплантация, тъй като адхезивните молекули играят ключова роля при отхвърлянето на присадката. Съответно, дефектът на тези молекули затруднява отхвърлянето на трансплантацията и осигурява нейното присаждане. Разбирането на LAD I доведе в началото на 90-те години на развитието на фармакологична предотвратяване на отхвърляне посредством моноклонални антитела (MAbs) към LFA-1 - методи показани като ефективни при пациенти с различни индикации за ТХСК. По този начин, прилагането на анти-LFA1 МАТ води до изкуствен дефект на адхезия, т.е. Всъщност "емулира" синдрома на LAD на пациента, намалявайки вероятността от отхвърляне. Този метод е особено успешен при група от пациенти с a priori висок потенциал на отхвърляне, например при хемофагоцитна лимфогистеоза. В допълнение към THSC, един от подходите за лечение на пациенти с LAD е борбата с инфекциите, които изискват ранна и масивна антибиотична терапия. Използването на проактивна антибактериална терапия не води до значително намаляване на честотата на инфекциите.

Провеждането на генна терапия при двама пациенти е неуспешно.

Перспектива

При отсъствието на TSCA, 75% от децата с тежки LAD не оцеляват до петгодишна възраст.

[1], [2]