Вродена неутропения

Неутропенията се определя като намаляване на броя на циркулиращите неутрофили на периферната кръв под 1500 / μl (при деца на възраст от 2 седмици до 1 година, долната граница на нормата е 1000 / μp). Намаляване на неутрофилите под 1000 / μL се счита за лека степен на неутропения, 500-1 000 / mL - средно по-малко от 500 - тежка степен на неутропения (агранулоцитоза).

Разпределете вродената и придобитата неутропения.

Основните форми на вродена неутропения са два рядко заболяване, свързано с първичен дефект на производство на неутрофилите - тежка вродена неутропения (тежка вродена неутропения - SCN) и циклична неутропения (циклична неутропения - CN). Резултатите от молекулярно-генетичните изследвания от последното десетилетие показват общ генетичен дефект, който лежи в основата на двете заболявания.

Тежка вродена неутропения

Патогенеза

Тежката вродена неутропения е генетично хетерогенен синдром с автозомно доминантно наследство. Представителите на техните полои се разболяват със същата честота. Най-често срещаният генетичен дефект при пациентите с SCN е мутация в ELA2 гена (локализиран на хромозома 19 р13.3), който кодира еластаза на неутрофилите ELA-2. Мутации на същия ген се откриват с циклична неутропения. Когато се проявяват SCN мутации по дължината на BLA2 гена. В резултат на молекулярния скрининг на ELA2 гена бяха открити около 30 различни мутации при пациенти. Неутрофилната еластаза, свързана с ксерин протеазите, се съдържа в първичните гранули на неутрофилите и се синтезира на етапа на промиелоцита. Точната роля на този ензим остава неясна, но се приема, че промиелоцитите с мутантна неутрофилна еластаза претърпяват ускорена апоптоза в костния мозък.

В допълнение, в редки случаи на SCN се откриват мутации в GFII (фактор на активиране на неутрофилна еластаза) и 6-CSFR, които кодират G-CSF рецептора. Синдром на Костман (синдром на Костман)

Синдромът на Costman е тип SCN, който има автозомно рецесивен тип наследство.

През 1956 г., Р. Kostmann един от първите, описан случай на вродени агранулоцитоза имат шест деца от тясно брак, в шведския семейство с карането автозомно-рецесивно заболяване заболяване а. При всички пациенти неутропенията е свързана с блока миелопея на етапа на промиелоцита. През 1975 г. В Швеция са публикувани още 10 случая. Досега е известен единственият оцелял представител на "семейство Costman", в който след 1975 г. Се раждат още пет деца.

Х-свързана неутропения (XLN)

В литературата са описани няколко случая на Х-свързана неутропения. При двама от тези пациенти се установи наличие на мутация в WASP гена при пациенти с синдром на Wiskott-Aldrich. Интересно е, че въпреки мутациите на същия ген, пациентите с XLN нямат тромбоцитопения и други признаци на синдром на Wiskott-Aldrich. Предполага се, че мутацията при XLIM води до постоянно активиране на протеина WASP. Патогенезата на неутропенията обаче не е известна.

Симптоми на Х-свързана неутропения

Първите признаци на тежка вродена неутропения се появяват през първите месеци от живота. В новородения период може да има епизоди на немотивирана треска, локални огнища на бактериална кожна инфекция, подкожна тъкан, продължително излекуване на пъпната рана, гноен омфалит. Има лимфаденит, хепато-спленомегалия. Типична проява на заболяването е повтарящ се тежък улцеративен стоматит, гингивит. Пациентите страдат от гноен отит, тежки инфекции на дихателните пътища, повтаряща се пневмония, белодробни абсцеси, инфекции на пикочните пътища, стомашно-чревен тракт. Без адекватна терапия се развиват тежки септични процеси, септицемия, абсцеси на черния дроб, перитонит. Сред типичните патогени са различни щамове на Staphylococcus, pseudomonas, Е. Coli, Clostridia. В допълнение към инфекциозните прояви, забавянето на растежа и физическото развитие са възможни.

При кръвните изследвания от първите месеци на живота има дълбока неутронопия, в повечето случаи количеството на неутрофилите не надвишава 200 / mL, дори в случай на тежка инфекция. По правило има моноцитоза, увеличение на броя на тромбоцитите, лека анемия. Общият брой на левкоцитите често е нормален поради моноцитозата. В протеинограмата има хипергамаглобулинемия, нивото на комплемента в повечето случаи е нормално. Антинеутрофилните антитела не се откриват. При изследването на фагоцитната функция на неутрофилите параметрите на супероксидния метаболизъм са близки до нормалните, абсорбцията и смилането не се нарушават. За разлика от здравите донори, неутрофилите на пациенти експресират CD64 + (FcyR1 рецептор), експресията на CD16 + Fcylll рецептора е намалена. Отговорът на IL-8 също е намален.

В изследване на костен мозък миелоидна хиперплазия на фон, повишено количество на миелобласти открива отворен зреене в промиелоцити, еозинофилия се среща често. Цитогенетичното изследване разкрива нормален кариотип на клетки от костен мозък.

Всички пациенти с SCN са изложени на висок риск от развитие на миелодиспластичен синдром и остра миелобластна левкемия, но връзката на тези усложнения с лечението с G-CSF остава неясна. Представено на френския регистър, в който са включени повече от 350 пациенти с вродена тежка неутропения, степента на трансформиране в остра миелогенна левкемия е приблизително 2% годишно. При тази група пациенти не е имало връзка на злокачествена трансформация на заболяването с възрастта, пола, продължителността на лечението, дозата на G-CSF.

Тези данни показват необходимостта от постоянен мониторинг на пациентите, включително редовен клиничен преглед, мониторинг на лабораторни показатели, миелограми поне веднъж годишно.

Лечение на Х-свързана неутропения

Резултати от клиничните изпитвания с кортикостероиди, андроген литиев лекарства, интравенозни имуноглобулинови препарати тях показват се прилага от края на 80-те години неефективно гранулоцит колония стимулиращ фактор (G-CSF), и значително подобрени хода на заболяването при повечето пациенти. Началната дневна доза обикновено е 3-5 мг / кг, след това избран ефективна доза и честотата на приложение. В някои случаи е необходимо значително увеличение на дозата, достигащи 100 г / кг на ден или повече. Дългосрочно наблюдение на пациенти, лекувани с G-CSF, показва, че те не са наблюдава намаляване на ефективността на лечението, свързано с образуването на антитела и изчерпване на костен мозък. Сред странични ефекти се наблюдават най-често синдром грипоподобно, около 5% от пациентите развиват тромбоцитопения лека до умерена. Въпреки това, в някои случаи терапията с G-CSF е неефективна. Такива случаи са индикации за трансплантация на костен мозък, периферни кръвни стволови клетки.

Важен компонент от лечението на пациентите е адекватната антибиотична терапия, предписваща, наред с други неща, профилактично.

Перспектива

Курсът на заболяването е тежък, без адекватна терапия, повечето пациенти умират в ранна възраст, смъртността достига 70%.

Циклична неутропения

Цикличната неутропения също се отнася до редки заболявания и се характеризира със значително (по-малко от 200 / mL) понижение на броя на периферните кръвни неутрофили, настъпващо при честота от около 3 седмици. Честотата на популацията е приблизително 1-2 случая на 1 милион. Представителите на двата пола се разболяват със същата честота.

Патогенеза на циклична неутропения

Болестта се среща спорадично или има автозомно доминантно наследство. Той се основава, както беше споменато по-горе, върху мутацията на гена ELA2. При спорадични случаи на циклична неутропения, мутациите обикновено се локализират в 4 интрона на гена. Ускорената апоптоза на неутрофилните прекурсори, по-изразена с SCN, е обща характеристика на тези заболявания.

Много аспекти на патофизиологията на тези заболявания остават неясни, по-специално, няма точна обяснение на неутропения цикъл. Може да се приеме, че цикличност може да се наблюдава в случаи на умерено ускоряване на апоптозата, при които няма загуба на значителен брой прекурсори, както се наблюдава при SCN. По този начин, различен фенотип на заболявания може да зависи от специфични мутации, които определят скоростта на апоптозата на миелоидни прогенитори.

Не е напълно ясно защо трансформацията в AML възниква само при тежка вродена неутропения. Може би в отговор на значителна загуба на миелоцити в костния мозък на пациенти с SCN се наблюдава по-интензивно изхвърляне на стволови клетки, които са по-податливи на левкемична трансформация.

Симптоми на циклична неутропения

В сравнение с тежката вродена неутропения, цикличната неутропения е по-благоприятна. Първите признаци на заболяването се появяват през първата година от живота. Клиничната картина се характеризира с повтаряне с известна периодичност на бактериални инфекции с различна локализация. Периодичността е от 14 до 36 дни, при 70% от пациентите - 21 дни. Епизодите на неутропения обикновено траят от 3 до 10 дни, след което броят на неутрофилите се връща към нормалните или поднормални параметри. По време на неутропенията броят на моноцитите се увеличава. Пациенти на фона на фебрилна треска възникнат инфекциозни и възпалителни кожни лезии, дълбоките тъкани, лимфаденит, абсцес. Пораждат се тежки улцеративни пародонтални лезии, афтозен стоматит, глосит и гингивит. Също така са включени различни отделения на дихателните пътища, повторение на отит. Сред важен етиологичен намерено: гнойни флора патогени опортюнистични инфекции, гъбички, най-голямата заплаха за живота е анаеробно бактериемия, причинена от Clostridium SPP, е причина за разрушителната ентероколит, перитонит ..

Лечение на циклична неутропения

По-голямата част от случаите на циклична неутропения реагират на терапията с G-CSF, прилагана в доза от 2-3 mcg / kg дневно или всеки ден (при някои пациенти, два пъти седмично). Приложението на G-CSF не повлиява цикличността на заболяването, но може да намали продължителността на неутрализиращите епизоди и тежестта на неутропенията.

За разлика от пациентите с тежка вродена неутропения, не е отбелязана трансформация на заболяването в AML.

В допълнение към описаните форми на вродена тежка неутропения, има голям брой вродени синдроми, една от проявите на които е неутропения.

Индивидуални вродени синдроми, придружени от неутропения

Синдром	Тип наследство	Ген	Клинична картина
Синдром на Giler IgM (HIGM1)	HS	Gр39	Комбиниран имунен дефицит, неутропения с различна тежест (циклични форми са ооцисти)
Ретикулярна днеогенеза		Неизвестен	Комбиниран имунен дефицит, неутропения, анемия
WHIM синдром	AP	CXCR4	Хипогамаглобулинемия, неутропения, брадавици, повтарящи се бактериални инфекции
Синдром на Chediak-Higashi (Chiidiak-Higashi)	AP	LIGHT	Неутропения, албинизъм, гигантски цитоплазмени гранули, лимфохистиоцитна инфилтрация, тромбоцитопатия, анормална NK клетъчна функция
Синдром Швамман-Дъмън (Weakman - Diamond)	AP		Невротропения, апластична анемия, скелетни аномалии, забавяне на растежа, панкреатична недостатъчност
Синдромът на Барт (Barlh)	HS	TAZ	Неутропения, често циклична, кардиомиопатия, амоноидурия
Синдром на Коен, дисморфичен	AP	COH1	Неутропения. Умствена изостаналост,

[1], [2], [3], [4]