рибомустин

Бендамустин хидрохлорид е алкилиращо противораково лекарство с бифункционална алкилираща активност.

Показания рибомустин

• Терапия от първа линия за хронична лимфоцитна левкемия (стадий B и C по Binet), когато комбинираната терапия с флударабин е неподходяща.
• Монотерапия за индолентен неходжкинов лимфом за прогресия на заболяването по време на или 6 месеца след терапия с ритуксимаб или ритуксимаб. - Терапия от първа линия в комбинация с преднизон за мултиплен миелом (класификация на Dury-Salmon стадий II с прогресия или стадий III) при пациенти над 65-годишна възраст, за които трансплантацията на стволови клетки е неподходяща и които имат клинична невропатия към момента на поставяне на диагнозата, използвайки талидомид или бортезомиб.

Формуляр за освобождаване

1 флакон съдържа 25 mg или 100 mg бендамустин хидрохлорид;

Помощно вещество: манитол (E 421).

Прах за приготвяне на концентрат за приготвяне на инфузионен разтвор.

Основни физикохимични свойства: бял прах с микрокристален цвят.

Фармакодинамика

Антинеопластичният и цитотоксичният ефект на бендамустин хидрохлорид се дължи главно на образуването на напречни връзки на едно- и двуверижни ДНК молекули поради алкилиране. В резултат на това се нарушава матричната функция на ДНК и нейния синтез.

Антинеопластичният ефект на бендамустин хидрохлорид е потвърден в множество in vitro проучвания върху различни туморни клетъчни линии (рак на гърдата, недребноклетъчен и дребноклетъчен рак на белия дроб, рак на яйчниците и различни видове левкемия) и in vivo върху различни експериментални модели на жлезиста тумори, сарком, лимфом, левкемия и дребноклетъчен рак на белия дроб).

Профилът на активност на бендамустин хидрохлорид е очевиден в човешки туморни клетки и се различава от този на други алкилиращи агенти.

Бендамустин хидрохлорид не показва или показва само лека кръстосана резистентност в човешки туморни клетъчни линии с различни механизми на резистентност, което поне отчасти се дължи на взаимодействия с ДНК, които продължават по-дълго в сравнение с други алкилиращи агенти. В допълнение, клинични проучвания са установили, че няма пълна кръстосана резистентност между бендамустин и антрациклини или алкилиращи агенти или ритуксимаб. Малък брой па

Фармакокинетика

Разпределение

Полуживотът във фаза 1 (t 1/2 ) след интравенозна 30-минутна инфузия на бендамустин в доза от 120 mg/m 2 телесна повърхност е 28,2 минути. След интравенозна инфузия на лекарството в продължение на 30 минути, централният обем на разпределение е 19,3 L. След болус приложение на лекарството при равновесие, обемът на разпределение е 15,8-20,5 L.

Повече от 95% от активното вещество се свързва с протеините на кръвната плазма (главно албумин).

Метаболизъм

Бендамустин хидрохлорид се метаболизира главно в черния дроб. Основният път на екскреция на бендамустин хидрохлорид от тялото е неговата хидролиза до образуване на монохидрокси- и дихидроксибендамустин. Цитохром Р450 изоензимът CYP 1A2 участва в образуването на N-десметилбендамустин и метаболита гама-хидроксибендамустин в черния дроб. Други значими пътища на бендамустин метаболизъм включва свързване с глутатион. In vitro, бендамустин не инхибира CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP ZA4.

Екскреция

Средният общ клирънс след 30-минутна инфузия на лекарството на 12 пациенти в доза от 120 mg/m 2 е 639,4 mL/min. Около 20% от приетата доза се екскретира с урината в рамките на 24 часа.

Екскретираният с урината непроменен бендамустин и неговите метаболити се разпределят в низходящ ред, както следва: монохидроксибендамустин > бендамустин > дихидроксибендамустин > окислен метаболит > N-дезметилбендамустин.

Полярните метаболити се екскретират предимно с жлъчката.

Фармакокинетика при чернодробна дисфункция

При пациенти с 30-70% засягане на тумор/метастатичен орган и леко намаление на чернодробната функция (серумен билирубин < 1,2 mg/dL) в сравнение с пациенти с нормална чернодробна и бъбречна функция, не са наблюдавани значими разлики в стойностите: Бендамустин максимална плазма концентрация (C mah ), време за достигане на максимална кръвна концентрация (t mah ), площ под фармакокинетичната крива (AUC), бета-фазов полуживот (t 1/2β ), обем на разпределение, клирънс и екскреция.

Фармакокинетика при бъбречна дисфункция

При пациенти с креатининов клирънс > 10 mL/min (включително пациенти на диализа) в сравнение с пациенти с нормална чернодробна и бъбречна функция, няма значими разлики в : в бета фазата (t 1/2β ), обема на разпределение и екскрецията.

Пациенти в старческа възраст

Фармакокинетичните проучвания включват пациенти на възраст до 84 години. Bic факторът няма значителен ефект върху фармакокинетиката на бендамустин хидрохлорид.

Дозиране и администриране

Предназначен за прилагане в продължение на 30-60 минути.

Рибомустин се използва само под наблюдението на лекар с опит в противотуморната терапия. По време на лечението с лекарството трябва стриктно да се спазват инструкциите за употребата му.

Потискането на функцията на костния мозък е свързано с повишена хематологична токсичност на химиотерапията. Лечение с лекарството не трябва да се започва, ако броят на левкоцитите в периферната кръв е <3×109 / l и/или броят на тромбоцитите <75×109 / l (вижте точка „Противопоказания“).

Монотерапия при хронична лимфоцитна левкемия

Рибомустин се прилага в доза от 100 mg/m 2 на 1 и 2 ден от курса; курсът се повтаря на всеки 4 седмици.

Монотерапия на индолентен неходжкинов лимфом, рефрактерен на ритуксимаб.

Рибомустин се прилага в доза от 120 mg/m 2 на ден 1 и 2 от курса; курсът се повтаря на всеки 3 седмици.

Множествена миелома

Ribomustin се използва в доза от 120-150 mg / m 2 на 1-ви и 2-ри ден от курса, в доза от 60 mg / m 2 дневно от 1-ви до 4-ти ден от курса с преднизолон интравенозно или перорално; курсът се повтаря на всеки 4 седмици.

Лечението с лекарството трябва да се преустанови, ако броят на левкоцитите в периферната кръв е <3×109 / L и/или броят на тромбоцитите <75×109 / L. Лечението може да продължи, ако броят на левкоцитите се повиши до >4×109 / L и броят на тромбоцитите >100×109 / L.

Намаляването на левкоцитите, неутрофилите и тромбоцитите, като правило, се наблюдава на 14-20 дни, възстановяване - след 3-5 седмици. По време на лечението се препоръчва проследяване на кръвната картина (вижте точка "Особености на употреба").

За нехематологична токсичност намаляването на дозата трябва да се основава на влошаването на общите критерии за токсичност по време на предварителния курс на лечение. Препоръчва се намаляване на дозата с 50% при ниво 3 от критериите за обща токсичност, преустановяване на лекарството - при ниво 4 от критериите за обща токсичност.

Ако е необходимо, намаляването на дозата трябва да се извърши индивидуално на 1-вия и 2-рия ден от курса на лечение.

Употреба при пациенти с увредена чернодробна функция

Въз основа на фармакокинетичните данни не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с умерено намалена чернодробна функция (ниво на серумен билирубин < 1,2 mg/dL).

При пациенти с умерено чернодробно увреждане (ниво на серумен билирубин 1,2-3 mg/dL) се препоръчва намаляване на дозата с 30%. Няма данни за употреба при пациенти с тежко чернодробно увреждане (ниво на серумен билирубин > 3 mg/dL) (вижте Противопоказания).

Употреба при пациенти с увредена бъбречна функция

Въз основа на фармакокинетичните данни не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с креатининов клирънс > 10 ml/min. Ограничен опит с употреба при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Препоръки за приготвяне на инфузионен разтвор.

При приготвяне на разтвора дихателните органи, кожата и лигавиците на медицинския персонал трябва да бъдат защитени (носете ръкавици и защитно облекло). При контакт с кожата и лигавиците е необходимо да се измият с вода и сапун, при контакт с очите - да се изплакнат с физиологичен разтвор. Ако е възможно, се препоръчва използването на специални предпазни средства за еднократна употреба с водоустойчива абсорбираща повърхност. Бременните не трябва да разреждат цитостатици.

За да се приготви разтворът, съдържанието на флакон рибомустин се разтваря във вода за инжекции, както е посочено по-долу:

• във флакон, съдържащ 25 mg бендамустин хидрохлорид, се добавят 10 ml вода за инжекции, след което флаконът се разклаща;
• към флакон, съдържащ 100 mg бендамустин хидрохлорид, се добавят 40 ml вода за инжекции, след което флаконът се разклаща.

Веднага след получаване на бистър разтвор (обикновено след 5-10 минути), общата доза рибомустин се разрежда с 0,9% разтвор на натриев хлорид, като крайният обем на разтвора трябва да бъде около 500 ml.

Рибомустин може да се разрежда само с 0,9% разтвор на натриев хлорид; не трябва да се използват други инжекционни разтвори.

Трябва да се спазват правилата за асептика.

деца

Ribomustin не се използва при деца поради липсата на данни за ефикасността и безопасността на лекарството.

Противопоказания

Свръхчувствителност към бендамустин хидрохлорид и/или манитол; период на кърмене; тежка чернодробна недостатъчност (ниво на билирубин > 3,0 mg/dL); жълтеница; тежко потискане на костния мозък и изразени промени в броя на формените елементи в кръвта (намаляване на броя на левкоцитите до <3 × 109 /L и/или тромбоцитите <75 × 109 /L); хирургична интервенция по-малко от 30 дни преди лечението; инфекции, особено тези, придружени от левкопения; период на ваксинация срещу жълта треска

Странични ефекти рибомустин

Най-честите нежелани реакции при бендамустин хидрохлорид са хематологични нежелани реакции (левкопения, тромбоцитопения), кожна токсичност (алергични реакции), конституционални симптоми (треска) и стомашно-чревни симптоми (гадене, повръщане).

Class /system-ma /организация от MedDRA	Много често. ≥ 1/10	Често ≥ 1/100 до < 1/10	Рядко ≥ 1/1000 до < 1/100	Рядко ≥ 1/10 000 до < 1/1 000	Много редки < 1/10000	Неизвестна честота (не може да бъде направена оценка от наличните данни)
Инфекции и инвазии	NOS инфекция. включително опортюнистични инфекции (напр. херпес зостер, цитомегаловирус, хепатит B)		Пневмо-кистична пневмония	сепсис	Първична атипична пневмония
Нова формация на добро- качествен, злокачествен		Синдром на туморен лизис	Миелодиспластичен синдром, остра миелоидна левкемия
Кръвоносна и лимфна система	Левкопения NOS*, тромбоцитопения, лимфопения	Кървене, анемия, неутропения	Панцитопения	Поражение костен мозък	Хемолиза
Имунна система		NOS реакции на свръхчувствителност *		Анафилактична реакция, анафилактоидна реакция	Анафилактичен шок
Нервна система	Главоболие	Безсъние, световъртеж		сънливост, афония	Нарушения на вкуса, парестезия, периферна сензорна невропатия, антихолинергичен синдром, неврологични нарушения, атаксия, енцефалит
От страната на сърцето		Сърдечни функционални нарушения като сърцебиене, ангина пекторис, аритмии	Перикарден излив, миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност		тахикардия	предсърдно мъждене
Съдови		Хипотония, хипертония.		Остра циркулация съдова недостатъчност	флебит
Дихателна система, гърди и медиастинални органи.		Белодробна дисфункция			Белодробна фиброза
Нарушения на стомашно-чревния тракт	Гадене, син- валиране	Диария, запек, стоматит			Хеморагичен езофагит, стомашно-чревно кървене.
Кожа и подкожна тъкан		алопеция, кожни нарушения В.		Еритема, дерматит, пруритус, макулопапу-лезионен обрив, хиперхидроза		Синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза, Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS синдром)*
Нарушения на репродуктивната система и млечните жлези		аменорея			Безплодие
Хепатобилиарни нарушения						Чернодробна недостатъчност
Общи нарушения, нарушения на мястото на приложение	Възпаление на лигавиците, слабост, пирексия.	Болка, треска, дехидратация, анорексия.			Полиорганна недостатъчност
Лабораторни изследвания	Намаляване на хемоглобина, повишаване на креатинина и уреята	Повишаване на аланин амино-трансфераза/ аспартат-амино-трансфераза, алкална фосфатаза, ниво на билирубин, хипокалиемия
Бъбречни и пикочно-полови нарушения						Бъбречна недостатъчност

NOS - Не е посочено друго.

* комбинирана терапия с ритуксимаб.

Има отделни съобщения за уртикария; локално дразнене и тромбофлебит; некроза на меките тъкани след случайно извънсъдово приложение; панцитопения; реактивиране на вируса на хепатит В; синдром на туморен лизис и анафилаксия.

Рискът от миелодиспластичен синдром и остра миелоидна левкемия е повишен при пациенти, приемащи алкилиращи средства (включително бендамустин). Появата на вторични тумори може да се развие няколко години след прекратяване на химиотерапията.

Свръх доза

Максималната поносима доза е 280 mg/m 2 30-минутна инфузия на рибомустин веднъж на всеки 3 седмици.

Сърдечните събития с общи критерии за степен 2 на токсичност се проявяват чрез исхемични промени в ЕКГ и се оценяват като гранични дозозависими.

В по-нататъшно проучване с 30-минутна инфузия на рибомустин на ден 1 и 2 от курса на всеки три седмици, максималната поносима доза е 180 mg/m 2. Дозоограничаващата токсичност е тромбоцитопения степен 4. Сърдечната токсичност не е дозоограничаваща токсичност при този режим на лечение.

В случай на предозиране е възможно да се увеличат проявите на нежелани реакции.

Терапевтични мерки

Няма специфичен антидот. За да се коригират хематологичните странични ефекти, може да се наложи трансплантация на костен мозък и трансфузионна терапия (тромбоцити, маса на червените кръвни клетки) или използването на хематологични растежни фактори. Бендамустин хидрохлорид или неговите метаболити се отстраняват незначително по време на диализа.

Взаимодействия с други лекарства

Не са провеждани in vivo проучвания.

При едновременна употреба на рибомустин с миелосупресивни средства, ефектът на рибомустин и/или лекарства, повлияващи костния мозък, може да се засили. Прилагането на всяко лечение, което отслабва общото състояние на пациента или потиска функцията на костния мозък, може да увеличи токсичните ефекти на рибомустин.

Едновременната употреба на рибомустин с циклоспорин или такролимус може да доведе до значителна имуносупресия с риск от лимфопролиферация.

Цитостатиците могат да намалят производството на антитела след ваксиниране с живи ваксини и да увеличат риска от инфекция, която може да бъде фатална. Рискът е повишен при пациенти с отслабена имунна система в резултат на основно заболяване.

Бендамустин се метаболизира от изоензима CYP 1A2 на цитохром Р450 (вижте раздел Фармакокинетика). Следователно съществува потенциално взаимодействие с инхибитори на CYP 1A2 като флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир и циметидин.

Условия за съхранение

Да се ​​съхранява на защитено от светлина място при температура не по-висока от 25 °С. Дръжте далеч от деца.

Специални инструкции

Миелосупресия

Пациентите, които използват бендамустин, могат да развият миелосупресия, така че е необходимо да се следи нивото на левкоцитите, тромбоцитите, хемоглобина и неутрофилите поне веднъж седмично. Курсът на лечение с Ribomustin може да продължи при следните показатели: левкоцити >4 × 109 / L и тромбоцити > 100 × 109 / L.

Инфекции

Инфекции със сериозни или фатални резултати са докладвани при бендамустин, включително бактериални инфекции (пневмония и сепсис) и инфекции, причинени от опортюнистични микроорганизми (опортюнистични инфекции), като пневмоцистна пневмония, варицела зостер и цитомегаловирус. След употребата на бендамустин, главно в комбинация с ритуксимаб или обинутузумаб са докладвани случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML), включително фатални случаи.

Лечението с бендамустин хидрохлорид може да доведе до продължителна лимфоцитопения (< 600/μL) и намален брой CD4-положителни Т клетки (Т-хелперни клетки) (< 200/μL) за най-малко 7-9 месеца след завършване на лечението. Лимфоцитопения и намаление в броя на CD4-позитивните Т клетки изглеждат по-изразени, когато бендамустин се използва в комбинация с ритуксимаб. Пациентите с левкопения и нисък брой CD4-позитивни Т-клетки, индуциран от употребата на бендамустин, са по-податливи на развитие на (опортюнистични) инфекции. Поради това пациентите трябва да бъдат наблюдавани за симптоми на респираторен дистрес по време на лечението. Пациентите трябва да бъдат съветвани да съобщават незабавно за всички нови признаци на инфекция, включително треска или респираторни симптоми. Ако има признаци на (опортюнистични) инфекции, трябва да се обмисли прекратяване на лечението с бендамустин хидрохлорид.

Когато се прави диференциална диагноза при пациенти с нови или влошаващи се неврологични, когнитивни или поведенчески признаци или симптоми, трябва да се оцени наличието на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия. Ако се подозира ПМЛ, трябва да се извършат подходящи диагностични тестове и бендамустин трябва да се преустанови, докато се изключи наличието на ПМЛ.

Реактивиране на хепатит В

Реактивиране на хепатит В при пациенти с хроничен ход на заболяването настъпва след лечение с бендамустин хидрохлорид. В някои случаи е наблюдавана остра чернодробна недостатъчност, включително фатален изход. Преди започване на лечение с бендамустин хидрохлорид, пациентите трябва да бъдат изследвани за HBV инфекция. Преди започване на лечението пациентите с положителни резултати от теста за хепатит B (включително тези с активно заболяване) и пациентите с положителни резултати за HBV инфекция по време на лечението трябва да се консултират с лекар (хепатолог ). Носителите на HBV, изискващи лечение с бендамустин хидрохлорид, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за симптоми на активни прояви на HBV инфекция по време на целия курс на лечение и няколко месеца след края на лечението.

Кожни реакции

Съобщавани са кожни реакции, включително обрив, токсични кожни реакции и булозна екзантема. Съобщава се за синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза и системни симптоми (DRESS синдром) във връзка с употребата на бендамустин хидрохлорид, понякога с фатален изход.

Някои реакции са настъпили, когато бендамустин хидрохлорид се използва в комбинация с други противоракови средства, така че причинно-следствената връзка не може да бъде ясно установена. Възникналите кожни реакции могат да прогресират при продължаване на лечението и техните прояви могат да се влошат. Ако кожните реакции прогресират, приемът на рибомостин трябва да се спре. В случай на тежки кожни реакции, когато се подозира причинно-следствена връзка с бендамустин, употребата на лекарството трябва да се преустанови.

Сърдечни нарушения

По време на лечението с бендамустин хидрохлорид пациентите със сърдечно заболяване трябва да проследяват нивата на калий в кръвта си и да използват калиеви препарати, ако нивата на калий < 3,5 mmol/L, както и да се извършва електрокардиографско проследяване.

Има съобщения за фатален миокарден инфаркт и сърдечна недостатъчност по време на лечение с бендамустин. Пациенти със сърдечно заболяване или анамнеза за сърдечно заболяване трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Гадене, повръщане

Антиеметични лекарства трябва да се използват за симптоматично лечение на гадене и повръщане.

Синдром на туморен лизис

Синдром на туморен лизис (TLS) е докладван в клинични проучвания. Обикновено се проявява в рамките на 48 часа след първата доза от лекарството и без лечение може да доведе до OPN и смърт. Преди терапията се използват профилактични мерки като адекватна хидратация, внимателно проследяване на кръвната химия (особено нивата на калий и пикочна киселина) и употребата на хипоурикемични средства (алопуринол и разбуриказа).

Има съобщения за няколко случая на синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза при едновременна употреба на бендамустин и алопуринол.

Анафилаксия

Инфузионни реакции към бендамустин са възниквали често в клинични изпитвания. Симптомите обикновено са леки и включват висока температура, втрисане, сърбеж и обрив. Рядко са настъпили тежки анафилактични и анафилактоидни реакции. След първия цикъл на терапия пациентите трябва да бъдат разпитани за тяхната история на симптоми, характерни за реакциите на инфузията. При пациенти с анамнеза за реакции на инфузията трябва да се обмислят мерки за предотвратяване на такива реакции, включително употребата на антихистамини, антипиретици и кортикостероиди.

Пациенти, които са имали алергични реакции от степен III или по-висока, не трябва да бъдат предписвани повторно лекарството.

Немеланомен рак на кожата

В клинични изпитвания е отбелязан повишен риск от немеланомен рак на кожата (базалома и плоскоклетъчен рак) при пациенти, получаващи терапия, съдържаща бендамустин. Препоръчват се периодични прегледи на кожата на всички пациенти, особено на тези с рискови фактори за рак на кожата.

Контрацепция

Bendamustine hydrochloride има тератогенен и мутагенен ефект. Жените трябва да използват ефективни контрацептивни методи за предотвратяване на бременност по време на лечението. На пациентите от мъжки пол се препоръчва да използват ефективни контрацептивни методи по време на лечението и 6 месеца след употребата на лекарството. Преди лечение с бендамустин хидрохлорид се препоръчва да се обмисли запазване на спермата поради възможността от необратимо безплодие.

Екстравазация

Ако настъпи екстравазация, инфузията трябва да се спре незабавно. След кратка аспирация иглата трябва да се изтегли. Зоната на екстравазация трябва да се охлади; повдигнете ръката, където е настъпила екстравазация. Използването на кортикостероиди, както и адювантното лечение, не води до значително подобрение.

Употреба по време на бременност или кърмене.

Бременност

Няма достатъчно данни за употребата на рибомустин по време на бременност. В предклинични проучвания бендамустин има ембрио/фетотоксични, тератогенни и генотоксични ефекти. Бременните жени не трябва да предписват лекарството, освен за употреба при жизненоважни показания. Жената трябва да бъде информирана за потенциалния риск за нероденото дете. Необходима е генетична консултация, ако по време на лечението настъпи бременност.

Контрацепция

Препоръчва се използването на ефективни контрацептивни методи преди и по време на лечението.

На пациентите от мъжки пол се препоръчва да избягват бащинството по време на лечението и 6 месеца след употребата на лекарството. Поради възможността от необратимо безплодие се препоръчва запазване на спермата преди лечение с бендамустин хидрохлорид.

Кърмене

Не е известно дали бендамустин преминава в кърмата, поради което приложението на бендамустин хидрохлорид по време на кърмене е противопоказано (вижте точка "Противопоказания"). Ако е необходимо да се използва бендамустин хидрохлорид по време на кърмене, кърменето трябва да се преустанови.

Възможност за повлияване на скоростта на реакция при шофиране на моторни превозни средства или други механизми

Рибомустин има значителен ефект върху способността за шофиране и други механизми.

Има съобщения за атаксия, периферна невропатия и сънливост по време на лечение с рибомустин (вижте точка "Нежелани реакции"). Пациентите трябва да бъдат предупредени, че ако възникнат такива реакции, трябва да се избягва шофиране на моторни превозни средства и работа с други механизми.

Срок на годност

3 години.