Невробластом на ретроперитонеума.

Невробластомите са недиференцирани ракови огнища, които се развиват от зародишни нервни клетки на симпатиковата NS. Невробластомът на ретроперитонеума се счита за най-честият екстракраниален рак в педиатричната практика и се среща при 14% от общата популация на детската онкопатология. Проблемът е вроден и често е придружен от различни аномалии в развитието. Болестта се открива обикновено в периода от 2 до 5 години, по-рядко - до юношеството. Лечението е предимно хирургично.[1]

Епидемиология

Ретроперитонеалният невробластом е изключително педиатричен рак. Има само няколко известни случая, при които туморът е диагностициран при пациенти на възраст над 13-14 години. Патологията се среща при около 14% от всички детски ракови заболявания.

Известно е, че невробластомът се среща при осем от един милион деца под 15-годишна възраст. В същото време всеки втори пациент е дете под две години. За съжаление, когато се появят симптомите на заболяването, 70% от пациентите вече имат метастази. Повече от 90% от пациентите, диагностицирани с невробластом, са деца под шестгодишна възраст.

Най-честата локализация на туморния процес:

• около 70% от случаите - ретроперитонеално пространство, с лезии на церебралните слоеве на надбъбречните жлези и ганглиите на симпатиковия NS;
• около 20% заден медиастинум;
• много по-рядко - глава и шия, пресакрална област.

Метастазите се срещат предимно в регионални или далечни лимфни възли, костен мозък, кости и черен дроб, кожа, много по-рядко - в централната нервна система и дихателните органи.

Причини на ретроперитонеалния невробластом

Основните причини за образуването на ретроперитонеален невробластом предизвикват много въпроси досега. Известно е, че туморът започва на фона на злокачествена дегенерация на незрели клетки на симпатиковата НС. Лекарите смятат, че неуспехите в нормалното развитие на зародишните нервни клетки се случват още преди бебето да се появи на бял свят. Патологията може да започне своето развитие от момента на хромозомна промяна и / или генна мутация.

Учените са открили различни генетични аномалии в туморните клетки. Тези аномалии са различни, което показва, че е невъзможно да се изолира някаква специфична промяна в генния материал, която би се наблюдавала при всички болни бебета. Предполага се, че образуването на невробластом възниква в резултат на серия от генни и епигенетични трансформации. Трябва също така да се има предвид, че при повечето пациенти туморът няма нищо общо с наследствените патологии.

Само в някои случаи заболяването засяга няколко поколения, проявявайки се като невробластом или подобни видове злокачествени новообразувания. Статистиката твърди, че такива случаи са не повече от 1-2%. При част от пациентите образуването на тумор се дължи на предразполагащи към него синдроми. По-специално, можем да говорим за болестта на Hirschprung, синдром на Undine (синдром на вродена централна хиповентилация).

Въпреки това, при повечето бебета развитието на рак все още е свързано със спонтанни мутации или други геномни нарушения, засягащи наследствения материал на соматичните клетки. Връзката с тютюнопушенето по време на бременност, приемането на определени лекарства и други външни влияния не се наблюдава във всички случаи, така че този въпрос все още е на етап изследване.

Рискови фактори

Рисковете от заболяването са еднакви при приблизително всички деца. Учените не предоставят точна информация за това, тъй като ретроперитонеалният невробластом все още е в процес на активно изследване. Предполага се, че някои хронични инфекциозни заболявания като вируса на човешката имунна недостатъчност, вируса на Epstein-Barr и маларията могат да бъдат рискови фактори. Тези фактори са особено разпространени в страните с ниски и средни доходи.

Въпреки това, в по-голямата част от случаите, невробластомът се развива спонтанно, без видима причина. При някои пациенти има връзка с генетични аномалии.

Съществува теория за отрицателното влияние на цяла група фактори наведнъж, които условно се наричат ​​"родителски". Тази група включва:

• излагане на йонизиращо лъчение на майката по време на бременност;
• Консумация на богати на пестициди храни от бременна жена;
• пушене (включително наргиле);
• наркотична зависимост, прекомерна употреба на алкохолни напитки и диуретици по време на бременност.

Други рискови фактори също допринасят за възможното развитие на ретроперитонеален невробластом:

• недоносеност, преждевременно раждане на бебето;
• използване на асистирани репродуктивни технологии.

Последният от горните фактори в момента няма научно потвърждение и принадлежи към категорията "теоретични предположения".

Патогенеза

Патогенетичният механизъм на ретроперитонеалния невробластом не е добре разбран. Има информация, че неоплазмата произхожда от зародишни нервни клетки, които не са имали време да узреят до раждането на бебето. Наличието на такива незрели клетки при ранните бебета не винаги е фактор за появата на невробластом. Наличието на тези структури при бебета от новородено до тримесечна възраст е приемливо. След това време невробластите "узряват" и продължават да функционират нормално, но ако се развие патология, те продължават да се делят, допринасяйки за образуването на невробластом.

Основната отправна точка на заболяването са клетъчните мутации, които се появяват под въздействието на определени провокиращи фактори: точните им характеристики все още не са известни. Учените казват, че има връзка между рисковете от туморогенеза, дефекти в растежа и вродена имунна недостатъчност. В около 1,5% от случаите ретроперитонеалният невробластом е наследствен, предава се по автозомно-доминантен начин. Наследствената патология се характеризира предимно с ранно начало (пиковата картина се отбелязва в периода от 6-8 месеца) и образуването на няколко злокачествени елемента наведнъж.

Ако говорим за патогномонична генетична аномалия, за ретроперитонеалния невробластом, това е загубата на част от късото рамо на първата хромозома. При всеки трети пациент се отбелязва увеличение на броя на ДНК копията и експресията на N-myc-онкогена в злокачествени структури. В тази ситуация прогнозата на заболяването се счита за особено неблагоприятна, което е свързано с бързото разширяване на фокуса и неговата устойчивост на продължаваща химиотерапия.

Микроскопското изследване разкрива сферични малки структури с тъмно оцветено ядро. Туморната тъкан е изобилна с калцификати и области на кръвоизливи.[2]

Симптоми на ретроперитонеалния невробластом

Повечето бебета с ретроперитонеален невробластом са напълно асимптоматични за дълго време. Туморът се открива случайно при профилактичен медицински преглед или при рентгеново или ултразвуково изследване, назначено по други показания. Най-често симптоматиката се проявява само на етапа на бърз туморен растеж или метастази.

Клиничната картина на заболяването е разнообразна и зависи от размера на туморния фокус и наличието на метастази. Понякога неоплазмата може дори да се палпира. Много деца визуално забелязват силно подут корем или странно подуване на корема. Може да има такива неспецифични признаци като болка и усещане за тежест в корема, чести запек, последвани от диария. При компресия на пикочните органи е възможна стаза на урината, а при локализирането на патологичния фокус по-близо до гръбначния стълб е възможно покълването му в гръбначния канал. В резултат на това бебето има неврологични симптоми под формата на болка, пареза и частична парализа.

Малко по-рядко в резултат на хормонален дисбаланс на фона на бърз растеж на тумора при бебета се повишава кръвното налягане, често се притеснява диария.

Разпространението на метастази в костната система (дълги тръбести кости на крайниците, черепни и очни кости) е придружено от болка в костите. По-големите деца започват да накуцват при ходене, а малките отказват да стоят или да ходят. Тежкото увреждане на костния мозък се проявява с развитието на анемия, тромбоцитопения, левкопения. Имунитетът на детето е силно нарушен и често се появяват кръвоизливи.

Невробластом на ретроперитонеума при деца

В ретроперитонеалната зона също има някои органи и развита съдова мрежа. По-специално, те включват надбъбречните жлези и бъбреците, уретерите и панкреаса, дебелото черво и дванадесетопръстника, вената кава и коремната част на аортата, кръвоносните и лимфните съдове. С развитието на невробластома рисковете за индивида са максимални, особено след като този тумор се среща предимно при кърмачета и малки деца.

В повечето случаи неоплазмата се открива при бебета преди навършване на двегодишна възраст, а понякога проблемът може да бъде открит по време на ехография на плода.

По-често развитието на ретроперитонеален невробластом започва в надбъбречната жлеза. Туморният процес бързо прогресира, разпространява метастази и при кърмачета често скоро регресира също толкова бързо. В някои случаи се наблюдава спонтанно "узряване" на клетките на невробластома, което води до превръщането му в ганглионеврома.

Първият тревожен признак на детска патология е изразеното уголемяване на корема, което причинява болка и коремен дискомфорт. Палпаторно палпиране е възможно да се палпира неоплазмата - плътна, която е трудна за изместване.

С разпространението на патологичния процес се появяват диспнея и кашлица, преглъщането се затруднява, гръдният кош се изкривява. При засягане на цереброспиналния канал се наблюдават парестезии на долните крайници, обща слабост, частична парализа, нарушена функция на червата и отделителната система. На фона на компресия на съдовата мрежа се появява оток. Ако туморът се разпространи в черния дроб, органът се увеличава, а при засягане на кожата върху тях се появяват петнисти червеникаво-сини огнища.

Болните деца под една година имат много по-голям шанс за благоприятен изход. Прогнозата е значително по-лоша, ако детето развие ретроперитонеален тумор.

Признаци, за които родителите трябва да следят:

• повишена умора на бебето, неразумна слабост, бледа кожа, поява на тъмни кръгове близо до очите;
• Стабилна треска без признаци на инфекция, повишено изпотяване;
• Увеличени лимфни възли (интраабдоминални, ингвинални);
• стабилно подуване на корема;
• редуване на запек и диария, коремна болка като колики;
• лош апетит, понякога гадене, поднормено тегло;
• болка в костите.

Тези симптоми не винаги показват наличието на ретроперитонеален невробластом при бебето. Често такива прояви са следствие от други, сравнително по-малко опасни заболявания. Въпреки това, ако се открият горните признаци, все още е по-добре да се консултирате с лекар и да разберете точната причина за заболяването. Това ще позволи навременно лечение и ще подобри резултата от патологията.

Етапи

Топографското определяне е в съответствие с критериите на INSS:

1. Невробластом локализиран, до 50 mm в най-разширената област. Лимфната система не е засегната. Няма метастази.
2. Единичен невробластом, най-малко 50 mm и не повече от 100 mm в най-разширената област. Лимфната система не е засегната. Няма далечни метастази.
3. Солитарен невробластом, неоплазия от 50 mm или повече от 100 mm. Регионалните лимфни възли могат да съдържат метастази. Няма далечни метастази.
4. Има подкатегории A, B и S.

• Етап IV-A се характеризира с наличието на неоплазия, единичен ретроперитонеален невробластом с размер под 50 mm или по-голям от 100 mm, с липса или наличие на метастази в регионалните лимфни възли и без далечни метастази (не може да се идентифицира лимфна лезия).
• Стадий IV-B показва наличието на множество синхронни тумори със синхронен растеж, с липса или наличие на метастази в регионални лимфни възли, с липса или наличие на далечни метастази (не могат да бъдат определени).
• Етап IV-S е характерен за ранните бебета и предполага спонтанно самолечение на невробластома, неговата инволюция, включително след като туморът достигне достатъчно големи размери и метастазира.

Усложнения и последствия

Невробластомът на ретроперитонеума винаги протича по различен начин. Вариантите на неговия ход зависят от много фактори, но особено неблагоприятни последици се наблюдават при ненавременно, забавено откриване на неоплазмата. За съжаление, често се случва заболяването да се открие, когато вече се е разпространило в близките структури и лимфната система или дори в отдалечени органи. Но има и известни варианти с положителен биоклиничен ход: например при кърмачета невробластомът е склонен към спонтанно узряване до доброкачествено образуване (диференциация) и спонтанно изчезване.

При деца на възраст над година и половина невробластомите са склонни да прогресират бързо и да се разпространяват безпрепятствено в тялото - чрез кръвта и лимфната система. Метастазите се откриват:

• 90% от времето в костния мозък;
• 60% в костите;
• 20% в отдалечени лимфни възли;
• 17% в черния дроб;
• По-рядко в мозъка, кожата и белите дробове.

Някои невробластоми узряват частично, с образуването на повече и по-малко злокачествени структури. Такива неоплазми се наричат ​​ганглионевробластоми. Разрастването им е относително бавно, за разлика от чисто злокачествените тумори. Напълно зрял тумор се нарича ганглионеврома.

Ако говорим за спонтанна регресия, тя често се среща при бебета в ранна възраст. В същото време ретроперитонеалният невробластом често се открива само на етапа на метастази в черния дроб. Първоначално такива метастатични огнища бързо се увеличават и дори започват да притискат близките органи, а броят на дъщерните огнища е реална опасност. След известно време обаче тези огнища спонтанно колабират (понякога под въздействието на ниска доза химиотерапия).

Спонтанна инволюция се наблюдава предимно при бебета в стадий 4S, но може да се появи и при по-големи деца с локализиран невробластом в стадий I-III.[3]

Диагностика на ретроперитонеалния невробластом

Онкомаркерите на ретроперитонеалния невробластом са катехоламиновите метаболити (ванилиминдал и хомованилова киселина) в плазмата и уринарната течност (оптимална техника) и неврон-специфичната енолаза. Нивата на LDH и феритин също се изследват като определен рисков параметър, въпреки че тяхното повишение и тромбоцитопения не отразяват спецификата на заболяването.

За оценка на състоянието на медуларните структури се извършва медуларна пункция и последващи морфологични и имунохистохимични анализи или полимеразна верижна реакция в реално време. Пункцията се извършва в задните и предните гребени на крилата на илиачната кост.

За задължителни се считат:

• хистологично изследване;
• молекулярно-генетична диагностика;
• както и инструментални техники за изобразяване.

Предписва се инструментална диагностика за изследване на първичния туморен фокус и близките лимфни възли. За тази цел се предписва ултразвук, компютърна томография и ядрено-магнитен резонанс (ако е възможно с три проекции, без и с контрастно инжектиране).

Първоначалната диагноза трябва задължително да започне с ЯМР с контраст. При съмнение за чернодробни метастази се извършва насочен ултразвук.

Мета-йод-бензил-гуанидин се счита за специфичен сцинтиграфски онкомаркер. Ако има признаци на метастази, се извършва сцинтиграфия с технеций.

Други спомагателни диагностични процедури включват:

• ехокардиограма;
• Ултразвук на бъбреците;
• колоноскопия.

Диференциална диагноза

Диференциалната диагноза трябва да се направи предимно с други ембрионални неоплазми, характерни за ранното детство, включително:

• с примитивен рабдомиосарком;
• сарком на Юинг;
• лимфобластен лимфом;
• остра левкемия (с метастатични лезии в костния мозък);
• понякога с нефробластом и онкопатология на централната нервна система.

Лечение на ретроперитонеалния невробластом

Тактиката на лечение се определя в зависимост от възрастта на пациента, характеристиките на конкретния невробластом и етапа на патологията. Благодарение на информацията за тези фактори е възможно да се оценят рисковете и да се разработи режим на лечение.

Основните терапевтични тактики се считат за:

• Тактики за наблюдение.
• Оперативно лечение.
• Химиотерапия.
• Масивна химиотерапия със защита на стволови клетки.
• Радиационно лечение.
• Имунотерапия.

Тактиката за наблюдение се използва само при нискорискови бебета: регресия на неоплазмата е описана в изолирани, макар и редки случаи.

При липса на противопоказания се извършва операция, която в много случаи гарантира пълно отстраняване на раковите структури. Ако има метастази, този подход е много по-сложен и изисква използването на допълнителни методи.

Химиотерапията се счита за основния начин за елиминиране на невробластома, особено при пациенти с висок среден риск. Химиотерапията унищожава злокачествените клетки и блокира тяхното делене и растеж. В допълнение, химиотерапията се прилага след операция за отстраняване на остатъчните туморни частици и предотвратяване на повторния растеж на невробластома.

При метастатични лезии е показана масивна химиотерапия с трансплантация на стволови клетки. Стволовите клетки се вземат от пациента и се запазват за по-нататъшна трансплантация. След високодозово лечение с химиопрофилактика, пациентът се трансплантира със стволови клетки, като по този начин се предпазва от масивна химиотерапия.

Лъчевата терапия се прилага като подкрепа и допълнение към други терапии.

Имунотерапията - лечение с моноклонални антитела - включва използването на специални протеини, които се прикрепят към злокачествените клетки. В резултат на това туморните структури се разпознават и унищожават.

лекарства

Химиотерапевтичните лекарства, използвани като част от химиотерапията, включват:

• Карбоплатинът е аналог на платината, който забавя и блокира растежа на злокачествени тумори. Може да се използва при пациенти с непоносимост към цисплатин. От своя страна лечението с карбоплатин може да предизвика тежки алергични реакции и състояния на свръхчувствителност. Сред другите странични ефекти: гадене, кървене, бъбречни нарушения, увреждане на слуха, при жени - неизправност на месечния цикъл. Дозировката и честотата на употреба се определят индивидуално от лекуващия лекар.
• Циклофосфамидът се използва както като част от химиотерапията, така и за подготовка на пациенти за трансплантация на хематопоетични стволови клетки. Лечението с циклофосфамид често се отразява негативно на функцията на отделителната система. За да се избегнат усложнения, приемането на лекарството трябва да се комбинира с употребата на големи количества течност, както и с употребата на превантивното лекарство Mesna. Освен това по време на лечението са необходими редовни изследвания на урината. Други най-вероятни нежелани реакции: оцветяване на нокътните плочки, косопад, усещане за парене по време на уриниране. Лекарството се приема стриктно по едно и също време на празен стомах, без да се дъвчат и раздробяват капсулите. Дозировката е индивидуална.
• Доксорубицин е противотуморно лекарство за комплексна терапия на ретроперитонеален невробластом. Крие сериозни рискове за сърдечната дейност, поради което лечението трябва редовно да се проследява от кардиолог. При вече съществуващи сърдечни заболявания доксорубицин не се предписва! Сред другите странични ефекти: промяна в цвета на урината, появата на язви в устата, загуба на коса. Дозировката се определя строго индивидуално.
• Етопозид - използва се като част от комплексна химиотерапия. Режимът и дозата зависят от характеристиките на невробластома, възрастта на бебето и начина на приложение, избран от лекуващия лекар. Най-вероятните странични симптоми: понижаване на кръвното налягане, нарушена чернодробна функция, косопад. По време на лечението с Etoposide не трябва да се консумират грейпфрут и напитки от грейпфрут.
• Топотекан е противотуморен агент за комплексна терапия, по време на която пациентът трябва редовно да следи кръвните параметри, за да оцени бъбречната и чернодробната функция и да следи концентрацията на лекарството в кръвта. В зависимост от тази концентрация лекарят може да коригира дозировката. Възможни нежелани реакции: диария, повишен риск от инфекция, анемия, силно чувство на умора, влошаване на чернодробната функция. В повечето случаи Топотекан се приема веднъж дневно по едно и също време. Дозата се определя от лекуващия лекар.
• Цисплатинът е химиотерапевтично средство, аналог на платината. В хода на лечението е задължително редовно проследяване на кръвната картина, бъбречната и чернодробната функция, проследяване на приема на големи количества течности, контрол на диурезата, както и микроелементния състав на кръвта. Сред дългосрочните последици от приема на цисплатин: увреждане на слуха до неговата загуба, инхибиране на сексуалното развитие, бъбречни нарушения, образуване на периферна невропатия или вторичен рак. Допълнително с цисплатин се предписват антиеметици, както и препарати на магнезий, калий, калций, фосфор. Дозите и продължителността на приема се определят индивидуално.
• Винкристинът е често срещано противотуморно лекарство, което може да провокира увреждане на тъканите, както при контакт, така и при интравенозно приложение. Възможните нежелани реакции включват болки в корема и челюстта, запек, мускулни болки и слабост, парези и парестезии на ръцете и краката и болки в костите и ставите. Отдалечените ефекти включват периферна невропатия. Лечението с винкристин не може да се комбинира с употребата на грейпфрут и сок от него. Освен това лекарят може да предпише слабително лекарство, което трябва да се приема през целия период на химиотерапия.

Хирургично лечение

Хирургическата интервенция се предписва не само за отстраняване на невробластома, но и за потвърждаване на хистологичната диагноза и получаване на биоматериал чрез метода на шоково замразяване за последващо биомолекулярно изследване. Освен това, по време на операцията, лекарят определя етапа на патологията въз основа на нейното разпространение: взема се предвид разширяването отвъд средната линия, лезията на лимфната система и т.н. За пълна резекция на ретроперитонеален невробластом се мисли само когато рисковете от хирургични усложнения са сведени до минимум. Важно е хирургът да избягва техники за осакатяване, включително мускулни резекции, нефректомия, отстраняване на дебели чревни сегменти, които могат да провокират синдром на късо черво.

Мащабни интервенции със сложни техники са подходящи само в случаи на животозастрашаващи състояния, като пациенти с компресирани нервни стволове, запушени дихателни пътища или големи съдове. Необходимостта от подобни интервенции се преценява от лекарски консулт.

Ако ретроперитонеалният невробластом компресира цереброспиналните структури, се предпочита химиотерапията.

Хирургията е по-успешна след предшестваща химиотерапия, тъй като рисковете от разкъсване на капсулата са значително намалени. Оптимално е да се извършат 4-6 химиотерапевтични блока. В повечето случаи не е необходимо радикално пълно изрязване на неоплазмата: разрешена е остатъчна туморна тъкан в определени количества.

След курс на лъчева терапия операцията може да бъде усложнена от появата на фиброза в областта на патологичния фокус, провокирана от радиация. В същото време успешната резекция помага да се намали облъченото поле или да се избегне напълно излагането на радиация. Въз основа на това всяка операция трябва да се извърши преди лъчетерапия.[4]

Предотвратяване

Към днешна дата няма специфична превенция. Специалистите продължават активно да изследват патологията и да търсят начини за ранна диагностика.

В същото време лекарите препоръчват на жените да вземат мерки преди бременността, за да осигурят нормално развитие на плода и да предотвратят преждевременно раждане. Бъдещата майка трябва да се прегледа и, ако е необходимо, да се лекува предварително.

Сред другите препоръки:

• Бременната жена трябва да се регистрира в предродилната клиника възможно най-рано - и особено ако има анамнеза за преждевременни раждания, спонтанни аборти или аборти.
• Не е желателно да се допуска малък срок между бременностите: препоръчителният интервал е най-малко шест месеца.
• Бъдещата майка трябва да се храни пълноценно и разнообразно, да пие достатъчно вода, да избягва емоционално претоварване. Депресията, стресът, неврозата и др. имат негативен принос за здравето както на жената, така и на плода.
• Важно е редовното ултразвуково проследяване на развитието на плода по време на бременност.
• При висок риск от преждевременно раждане жената задължително се хоспитализира в болницата, където се провеждат превантивни мерки, насочени към запазване на бременността.

Ако бъдещите родители са здрави и самата бременност протича без патологични аномалии, развитието на ретроперитонеален невробластом при детето е малко вероятно.

Прогноза

Резултатът от ретроперитонеалния невробластом зависи от много фактори, като например:

• Колкото по-млада е възрастта на бебето по време на откриването на невробластома, толкова по-добра и по-благоприятна е прогнозата;
• Специфичните характеристики на неоплазмата, като хистологични характеристики, промени в гените и скорости на клетъчно делене и растеж, са важни;
• Благоприятният изход е под въпрос, ако има разпространение на ракови клетки в лимфната система или други органи;
• труднодостъпните и неоперабилни невробластоми имат лоша прогноза;
• важен е положителният отговор на мястото на тумора към терапията;
• Положителният резултат предполага отсъствие както на метастази, така и на рецидив на заболяването.[5]

Шансове за оцеляване

Като цяло процентът на преживяемост на пациентите се оценява на приблизително 1:2 (49% до 54%).

Оцеляването на децата според етапа е както следва:

• Етап I е до 99-100%.
• II етап - до 94%.
• III стадий - 57 до 67% (средно около 60%).
• Етап IV - около 15% (деца с стадий IV S на възраст под 1 година оцеляват в почти 75% от случаите).

Ретроперитонеалният невробластом, открит при бебета на възраст под една година, има много по-голям шанс за благоприятен изход. Туморите, открити в по-напреднала възраст и в по-късни стадии на развитие, имат по-лоша прогноза. Вероятността за образуване на рецидив е от 5 до 50%, в зависимост от рисковата категория на пациента. Пет години след излекуване на заболяването рискът от рецидив на тумора намалява драстично.