Невробластом на ретроперитонеума.

Невробластомите са недиференцирани ракови огнища, които се развиват от зародишни нервни клетки на симпатиковите НС. Невробластомът на ретроперитонеума се счита за най-честия екстракраниален рак в педиатричната практика и се среща при 14% от общата популация на педиатричната онкопатология. Проблемът е вроден и често е придружен от различни аномалии в развитието. Заболяването се открива обикновено в периода от 2 до пет години, по-рядко - до юношеството. Лечението е предимно хирургично. [1]

Епидемиология

Ретроперитонеалният невробластом е изключително педиатричен рак. Има само няколко известни случая, при които туморът е диагностициран при пациенти на възраст над 13-14 години. Патологията се среща при около 14% от всички педиатрични ракови заболявания.

Известно е, че невробластома се среща при осем деца от милион под 15-годишна възраст. В същото време всеки втори пациент е дете под две години. За съжаление, когато се появят симптомите на заболяването, 70% от пациентите вече са метастазирани. Повече от 90% от пациентите с диагноза невробластома са деца на възраст под шест години.

Най-често срещаната локализация на туморния процес:

• Около 70% от случаите - ретроперитонеално пространство, с лезии на мозъчни слоеве от надбъбречни жлези и ганглии на симпатични НС;
• Около 20% заден медиастинум;
• Много по-рядко - глава и шия, пресакрална област.

Метастазите се срещат предимно на регионални или далечни лимфни възли, костния мозък, костите и черния дроб, кожата, много по-рядко - към централната нервна система и дихателните органи.

Причини на ретроперитонеалния невробластом

Основните причини за образуване на ретроперитонеална невробластома повдигат много въпроси до момента. Известно е, че туморът започва на фона на злокачествена дегенерация на незрели клетки на симпатиковите НС. Лекарите смятат, че неуспехите в нормалното развитие на клетките на зародишните нерв се появяват още преди бебето да влезе в света. Патологията може да започне развитието си от момента на промяна на хромозомата и/или генна мутация.

Учените са открили различни генетични аномалии в туморните клетки. Тези аномалии са разнообразни, което показва, че е невъзможно да се изолира някаква специфична промяна в генния материал, която би се наблюдавала при всички болни бебета. Предполага се, че образуването на невробластом се осъществява в резултат на серия от ген и епигенетични трансформации. Трябва също да се вземе предвид, че при повечето пациенти туморът няма нищо общо с наследствените патологии.

Само в някои случаи болестта засяга няколко поколения, проявявайки се като невробластом или подобни видове злокачествени новообразувания. Статистиката посочва, че такива случаи са не повече от 1-2%. В част от пациентите образуването на тумора се дължи на синдроми, предразполагащи към него. По-специално, можем да говорим за болестта на Хиршпрун, синдрома на Ундин (вродена централна хиповентилационна синдром).

Въпреки това, при повечето бебета развитието на рак все още е свързано със спонтанни мутации или други геномни разстройства, засягащи наследствения материал на соматичните клетки. Връзката с тютюнопушенето по време на бременност, приемане на определени лекарства и други външни влияния не се наблюдава във всички случаи, така че този въпрос все още е на етапа на изследване.

Рискови фактори

Рисковете от болестта са равни при приблизително всички деца. Учените не предоставят точна информация за това, тъй като ретроперитонеалният невробластом все още е в активно проучване. Предполага се, че някои хронични инфекциозни заболявания като вируса на имунодефицитността на човека, вируса на Епщайн-Бар и маларията могат да бъдат рискови фактори. Тези фактори са особено разпространени в страните с ниски и средни доходи.

Независимо от това, в по-голямата част от случаите невробластома се развива спонтанно, без никаква очевидна причина. При някои пациенти има връзка с генетичните аномалии.

Съществува теория за отрицателното влияние на цяла група фактори наведнъж, които условно се наричат „родителски“. Тази група включва:

• Йонизиращо радиационно излагане на майката по време на бременност;
• Консумация на натоварени с пестициди храни от бременна жена;
• Пушене (включително наргиле);
• Наркомания, прекомерна употреба на алкохолни напитки и диуретици по време на бременност.

Други рискови фактори също допринасят за възможното развитие на ретроперитонеалния невробластом:

• Преждевременност, преждевременно раждане на бебето;
• Използване на асоциирани репродуктивни технологии.

Последният от горните фактори няма научно потвърждение в момента и принадлежи към категорията „теоретични предположения“.

Патогенеза

Патогенетичният механизъм на ретроперитонеалния невробластом не е добре разбран. Има информация, че неоплазмата произхожда от клетките на зародишните нерв, които не са имали време да узреят до момента, в който бебето се роди. Наличието на такива незрели клетки при ранни бебета не винаги е фактор за появата на невробластома. Наличието на тези структури при кърмачета от новородено до тримесечна възраст е приемливо. След това време невробластите "зрели" и продължават да функционират нормално, но ако се развие патологията, те продължават да се разделят, допринасяйки за образуването на невробластома.

Основната отправна точка за заболяването са клетъчните мутации, които се появяват под въздействието на някои провокиращи фактори: техните точни характеристики все още не са известни. Учените казват, че съществува връзка между рисковете от туморогенеза, дефекти на растежа и вроден имунен дефицит. В около 1,5% от случаите ретроперитонеалният невробластом е наследствен, предава се по автозомен доминиращ начин. Наследствената патология се характеризира предимно с ранно начало (пиковата картина се отбелязва в периода 6-8 месеца) и образуването на няколко злокачествени елемента наведнъж.

Ако говорим за патогномоничната генетична аномалия, за ретроперитонеалния невробластом, това е загубата на част от късата рама на първата хромозома. При всеки трети пациент се отбелязва увеличаване на броя на копията на ДНК и експресията на N-Myc-онкогена в злокачествените структури. В тази ситуация прогнозата на заболяването се счита за особено неблагоприятна, която е свързана с бързото разширяване на фокуса и неговата резистентност към продължаваща химиотерапия.

Микроскопското изследване разкрива сферични малки структури с тъмно оцветено ядро. Туморната тъкан е в изобилие с калцификати и области на кръвоизливите. [2]

Симптоми на ретроперитонеалния невробластом

Повечето бебета с ретроперитонеална невробластома са напълно безсимптомни за дълго време. Туморът се открива случайно по време на превантивен медицински преглед или по време на рентгеново или ултразвуково изследване, поръчани за други индикации. Най-често симптоматиката се извежда само в етапа на бърз растеж на тумора или метастази.

Клиничната картина на заболяването е разнообразна и зависи от размера на фокуса на тумора и наличието на метастази. Понякога неоплазмата дори може да бъде палпирана. Много деца визуално забелязват силно раздут корем или особен подуване на корема. Възможно е да има такива неспецифични признаци като болка и усещане за тежест в корема, чест запек, последван от диария. С компресията на уринарните органи е възможен застой на урината и с локализацията на патологичния фокус по-близо до гръбначния стълб е възможно да се разраства в гръбначния канал. В резултат на това бебето има неврологични симптоми под формата на болка, пареза и частична парализа.

Малко по-рядко в резултат на хормонален дисбаланс на фона на бърз растеж на тумора при бебета повишава кръвното налягане, често притеснява диарията.

Разпространението на метастази в костната система (дълги тръбни кости на крайниците, черепа и очните кости) е придружено от костна болка. По-големите деца започват да накуцват при ходене, а малките деца отказват да стоят или да ходят. Тежките увреждания на костния мозък се извеждат чрез развитието на анемия, тромбоцитопения, левкопения. Имунитетът на детето е силно нарушен и кървенето се осъществява често.

Невробластом на ретроперитонеума при деца

В ретроперитонеалната зона има и някои органи и разработена съдова мрежа. По-специално, те включват надбъбречните жлези и бъбреците, уретерите и панкреаса, дебелото черво и дванадесетопръстника, вена кава и коремната част на аортата, кръвта и лимфните съдове. С развитието на невробластома рисковете за индивида са максимални, още повече, че този тумор се среща предимно при кърмачета и малки деца.

В повечето случаи неоплазмата се открива при бебета, преди да навършат две години, а понякога проблемът може да бъде открит по време на ултразвука на плода.

По-често развитието на ретроперитонеална невробластома започва в надбъбречната жлеза. Процесът на тумора бързо прогресира, разпространява метастази и при кърмачета често скоро регресира също толкова бързо. В някои случаи се наблюдава спонтанно „съзряване“ на клетките на невробластома, което води до неговата трансформация в ганглионеврома.

Първият тревожен признак на педиатрична патология е изразено уголемяване на корема, което причинява болка и дискомфорт на корема. Възможно е палпатална палпация, за да се палпират неоплазмата - плътна, което е трудно да се изхвърли.

Тъй като патологичният процес се разпространява, настъпва диспнея и кашлица, преглъщането става трудно и гръдният кош се изкривява. Ако се влияе на цереброспиналния канал, има парестезии на долните крайници, обща слабост, частична парализа, нарушена функция на червата и уринарната система. На фона на компресия на съдовата мрежа се появява оток. Ако туморът се разпространи в черния дроб, органът се увеличава и когато кожата е засегната, върху тях се появяват петнисти червеникавосини огнища.

Болните деца под една година имат много по-голям шанс за благоприятен резултат. Прогнозата е значително по-лоша, ако детето развие ретроперитонеален тумор.

Признаци, че родителите трябва да внимават:

• Повишена умора на бебето, необоснована слабост, бледа кожа, появата на тъмни кръгове близо до очите;
• Стабилна треска без признаци на инфекция, повишено изпотяване;
• Повишени лимфни възли (вътреабдоминални, ингвинални);
• Стабилно издуване на корема;
• Редуване на запек и диария, коремна болка като колики;
• Лош апетит, от време на време гадене, наднормено тегло;
• Болка на костите.

Тези симптоми не винаги показват наличието на ретроперитонеален невробластом при бебето. Често подобни прояви са следствие от други, сравнително по-малко опасни заболявания. Ако обаче са открити горните знаци, все пак е по-добре да се консултирате с лекар и да разберете точната причина за заболяването. Това ще позволи навременното лечение и ще подобри резултата от патологията.

Етапи

Топографската постановка е в съответствие с критериите за INSS:

1. Невробластома се локализира, до 50 mm в най-разширената зона. Лимфната система не се влияе. Няма метастази.
2. Единичен невробластом, поне 50 mm и не повече от 100 mm в най-разширената зона. Лимфната система не се влияе. Няма далечни метастази.
3. Самотен невробластом, неоплазия от 50 mm или повече от 100 mm. Регионалните лимфни възли могат да съдържат метастази. Няма далечни метастази.
4. Има подкатегории A, B и S.

• Етап IV-А се характеризира с наличието на неоплазия, единичен ретроперитонеален невробластом под 50 mm или по-голям от 100 mm с размер, с отсъствие или присъствие на метастази в регионални лимфни възли и няма отдалечени метастази (не може да се идентифицира лимфна лезия).
• Етап IV-B показва наличието на множество синхронни тумори със синхронен растеж, с отсъствие или присъствие на метастази в регионални лимфни възли, с отсъствие или наличие на отдалечени метастази (не може да се определи).
• Етап IV-S е характерен за ранните бебета и предполага спонтанно самолечение на невробластома, неговата инволюция, включително след като туморът е достигнал достатъчно голям размер и метастазира.

Усложнения и последствия

Невробластомът на ретроперитонеума винаги протича по различен начин. Вариантите на неговия курс зависят от много фактори, но особено неблагоприятните последици се наблюдават в случай на ненавременно, забавено откриване на неоплазмата. За съжаление често се случва болестта да се открие, когато вече се е разпространила в близките структури и лимфната система или дори в далечни органи. Но има и известни варианти с положителен биоклиничен курс: например при кърмачета невробластомът е предразположен към спонтанно съзряване към доброкачествено образуване (диференциация) и спонтанно изчезване.

При деца на възраст над една възраст и половина невробластомите са склонни да прогресират бързо и да се разпространяват безпрепятствено през тялото - чрез кръвта и лимфните системи. Метастази се откриват:

• 90% от времето в костния мозък;
• 60% в костите;
• 20% в отдалечени лимфни възли;
• 17% в черния дроб;
• По-рядко в мозъка, кожата и белите дробове.

Някои невробластоми узряват частично, с образуването на повече и по-малко злокачествени структури. Такива новообразувания се наричат ганглионевробластоми. Уголемяването им е сравнително бавно, за разлика от чисто злокачествените тумори. Напълно зрял тумор се нарича ганглионеврома.

Ако говорим за спонтанна регресия, това често се случва при кърмачета от ранна възраст. В същото време ретроперитонеалният невробластом често се открива само в етапа на метастази в черния дроб. Отначало подобни метастатични огнища бързо се увеличават и дори започват да натискат на близките органи, а броят на дъщерните огнища е истинска опасност. Въпреки това, след известно време тези фокуси спонтанно се сриват (понякога под въздействието на химиотерапия с ниска доза).

Спонтанната инволюция се наблюдава предимно при бебета от етап 4S, но може да се появи и при по-големи деца с локализиран етап I-III невробластом. [3]

Диагностика на ретроперитонеалния невробластом

Онкомаркерите на ретроперитонеалния невробластом са метаболити на катехоламин (ванилиминдал и хомованилова киселина) в плазмата и уриничната течност (оптимална техника) и специфична за неврона енолаза. Нивата на LDH и феритин също се изследват като определен параметър на риска, въпреки че тяхното повишаване и тромбоцитопения не отразяват специфичността на заболяването.

За да се оцени състоянието на медуларните структури, се извършват медуларна пункция и последващи морфологични и имунохистохимични анализи или реакция на полимеразна верига в реално време. Пробиването се извършва в задните и предните хребети на крилата на илиачната кост.

Задължително се счита за:

• Хистологично изследване;
• Молекулярна генетична диагноза;
• Както и инструментални техники за изображения.

Инструменталната диагностика е предписана за изследване на основния туморен фокус и близките лимфни възли. За тази цел се предписват ултразвук, компютърна томография и магнитен резонанс (ако е възможно, като се използват три проекции, без и с контрастно инжектиране).

Първоначалната диагноза трябва непременно да започне с контрастна ЯМР. Ако се подозира чернодробните метастази, се извършва целенасочен ултразвук.

Мета-йод-бензил-гуанидин се счита за специфичен сцинтиграфски онкомаркер. Ако има признаци на метастази, се извършва технична сцинтиграфия.

Други спомагателни диагностични процедури включват:

• Ехокардиограма;
• Ултразвук на бъбреците;
• Колоноскопия.

Диференциална диагноза

Диференциалната диагноза трябва да се постави предимно с други ембрионални новообразувания, характерни за ранното детство, включително:

• С примитивна рабдомиосаркома;
• Саркома на Юинг;
• Лимфобластичен лимфом;
• Остра левкемия (с метастатични лезии в костния мозък);
• Понякога с нефробластома и онкопатология на централната нервна система.

Лечение на ретроперитонеалния невробластом

Тактиката на лечението се определя в зависимост от възрастта на пациента, характеристиките на конкретния невробластом и етапа на патологията. Благодарение на информацията за тези фактори е възможно да се оценят рисковете и да се разработи режим на лечение.

Основните терапевтични тактики се считат за:

• Тактика за наблюдение.
• Оперативно лечение.
• Химиотерапия.
• Масивна химиотерапия със защита от стволови клетки.
• Радиационна лечение.
• Имунотерапия.

Наблюдателните тактики се използват само при бебета с нисък риск: регресията на неоплазмата е описана в изолирани, макар и редки случаи.

Ако няма противопоказания, се извършва операция, което в много случаи гарантира пълно отстраняване на ракови структури. Ако има метастази, този подход е много по-сложен и изисква използването на допълнителни методи.

Химиотерапията се счита за основния начин за елиминиране на невробластома, особено при пациенти с висок междинен риск. Химиотерапията унищожава злокачествените клетки и блокира тяхното разделение и растеж. В допълнение, химиотерапията се прилага след операция за отстраняване на остатъчните туморни частици и предотвратяване на невробластома отново да отглежда.

Масивна химиотерапия с трансплантация на стволови клетки е показана за метастатични лезии. Стволовите клетки се вземат от пациента и се запазват за по-нататъшна трансплантация. След лечение с високи дози с химиопревентивни лекарства, пациентът се трансплантира със стволови клетки, като по този начин се защитава от масивна химиотерапия.

Радиационната терапия се дава като подкрепа и се добавя към други терапии.

Имунотерапията - Лечението с моноклонални антитела - включва използването на специални протеини, които се прикрепят към злокачествени клетки. В резултат на това туморните структури се разпознават и унищожават.

Лекарства

Химиотерапевтичните лекарства, използвани като част от химиотерапията, включват:

• Карбоплатинът е платинен аналог, който забавя и блокира растежа на злокачествените тумори. Може да се използва при пациенти с непоносимост към цисплатин. От своя страна лечението с карбоплатин е в състояние да предизвика тежки алергични реакции и състояния на свръхчувствителност. Сред другите странични ефекти: гадене, кървене, бъбречни разстройства, увреждане на слуха, при жени - неизправност на месечния цикъл. Дозировката и честотата на употреба се установяват от лекуващия лекар поотделно.
• Циклофосфамидът се използва както като част от химиотерапията, така и за приготвяне на пациенти за трансплантация на хематопоетични стволови клетки. Лечението с циклофосфамид често влияе негативно на функцията на уринарната система. За да се избегнат усложнения, приемането на лекарството трябва да се комбинира с употребата на големи количества течност, както и употребата на превантивно лекарство mesna. В допълнение, по време на лечението са необходими редовни тестове за урина. Други най-вероятни странични ефекти: оцветяване на ноктите, загуба на коса, усещане за парене по време на уриниране. Лекарството се приема строго едновременно на празен стомах, без да се дъвче и смазва капсулите. Дозировката е индивидуална.
• Доксорубицинът е антитуморно лекарство за сложна терапия на ретроперитонеален невробластом. Той има сериозни рискове за сърдечна активност, така че лечението трябва редовно да се наблюдава от кардиолог. С вече съществуващите сърдечни разстройства доксорубицинът не се предписва! Сред другите странични ефекти: промяна в цвета на урината, появата на язви в устата, загубата на коса. Дозировката се определя строго поотделно.
• Етопозид - се използва като част от сложната химиотерапия. Режимът и дозата зависят от характеристиките на невробластома, възрастта на бебето и метода на администриране, избран от лекуващия лекар. Най-вероятните странични симптоми: по-ниско кръвно налягане, нарушена чернодробна функция, загуба на коса. По време на лечението с етопозид не трябва да се консумират напитки от грейпфрут и грейпфрут.
• Topotecan е антитуморен агент за сложна терапия, по време на която пациентът трябва редовно да наблюдава кръвните параметри, за да оцени функцията на бъбреците и черния дроб и да наблюдава концентрацията на лекарството в кръвта. В зависимост от тази концентрация, лекарят може да коригира дозата. Възможни странични ефекти: диария, повишен риск от инфекция, анемия, силно усещане за умора, влошаване на чернодробната функция. В повечето случаи топотеканът се приема веднъж на ден едновременно. Дозата се определя от лекуващия лекар.
• Цисплатинът е химиотерапевтичен агент, аналог на платина. В хода на лечението е задължително редовно да се проверява кръвната картина, бъбречната и чернодробната функция, да се наблюдават приема на големи количества течности, контролна диуреза, както и микроелементалният състав на кръвта. Сред дългосрочните последици от администрирането на цисплатин: увреждане на слуха до загубата му, инхибиране на сексуалното развитие, бъбречните разстройства, образуването на периферна невропатия или вторичен рак. Освен това с цисплатин се предписват антиеметици, както и препарати от магнезий, калий, калций, фосфор. Дозите и продължителността на приложение се определят индивидуално.
• Винкристинът е често срещано антитуморно лекарство, което може да провокира увреждане на тъканите, както чрез контакт, така и чрез IV приложение. Възможните странични ефекти включват болка в корема и челюстта, запек, мускулна болка и слабост, пареза и парестезии на ръцете и краката и болки в костите и ставите. Дистанционните ефекти включват периферна невропатия. Лечението с винкристин не може да се комбинира с използването на грейпфрут и сок от него. Освен това лекарят може да предпише слабително лекарство, което трябва да се приема през целия период на химиотерапия.

Хирургично лечение

Хирургичната интервенция се предписва не само за отстраняване на невробластома, но и за потвърждаване на хистологичната диагноза и за получаване на биоматериал, използвайки метода на замръзване на шока за последващо биомолекулярно проучване. В допълнение, по време на операцията лекарят указва етапа на патологията въз основа на разпространението му: разширяването отвъд средната линия се взема предвид лезията на лимфната система и т.н. Относно пълната резекция на ретроперитонеалния невробластом се смята само когато рисковете от хирургични усложнения са сведени до минимум. Важно е хирургът да избегне техники за осакатяване, включително мускулни резекции, нефректомия, отстраняване на сегменти с големи чревници, които могат да провокират синдром на късото черво.

Мащабните интервенции със сложни техники са подходящи само в случаи на животозастрашаващи състояния, като пациенти със сгъстени нервни стволове, блокирани дихателни пътища или големи съдове. Необходимостта от подобни интервенции се преглежда от медицински консул.

Ако ретроперитонеалният невробластом компресира цереброспиналните структури, се предпочита химиотерапията.

Хирургията е по-успешна след предишна химиотерапия, тъй като рисковете от капсулно разкъсване са значително намалени. Оптимално е да се извършват 4-6 химиотерапевтични блокове. В повечето случаи няма нужда от радикално пълно изрязване на неоплазмата: е разрешена остатъчна туморна тъкан в определени количества.

След курс на лъчева терапия операцията може да бъде усложнена от появата на фиброза в областта на патологичния фокус, която се провокира от радиация. В същото време успешната резекция помага да се намали облъченото поле или да се избегне изцяло излагането на радиация. На тази основа трябва да се извърши всяка операция преди радиационно лечение. [4]

Предотвратяване

Към днешна дата няма конкретна превенция. Специалистите продължават активно да изследват патологията и да търсят начини за ранна диагностика.

В същото време лекарите препоръчват жените да предприемат мерки преди бременността, за да осигурят нормално развитие на плода и да предотвратят преждевременното раждане. Очакващата майка трябва да бъде прегледана и, ако е необходимо, предварително се лекува.

Сред другите препоръки:

• Бременната жена трябва да се регистрира в антенаталната клиника възможно най-рано - и особено ако има история на преждевременни раждания, спонтанни аборти или аборти.
• Нежелателно е да се позволи малък срок между бременността: препоръчителният интервал е най-малко шест месеца.
• Очакващата майка трябва да яде добра и разнообразна диета, да пие достатъчно вода, да избягва емоционално претоварване. Депресията, стресът, неврозата и т.н. дават отрицателен принос за здравето както на жената, така и на плода.
• Важно е да имате редовен ултразвуков мониторинг на развитието на плода по време на бременност.
• С висок риск от преждевременно раждане, една жена непременно е хоспитализирана в болницата, където се извършват превантивни мерки, насочени към запазване на бременността.

Ако бъдещите родители са здрави и самата бременност е без патологични аномалии, развитието на ретроперитонеален невробластом при детето става малко вероятно.

Прогноза

Резултатът от ретроперитонеалния невробластом зависи от много фактори, като например:

• Колкото по-млада е възрастта на бебето по време на откриване на невробластома, толкова по-добра и по-благоприятна е прогнозата;
• Важни са специфичните характеристики на неоплазмата, като хистологични характеристики, промени в гените и скоростта на клетъчно делене и растеж;
• Благоприятен резултат е съмнителен, ако има разпространение на ракови клетки към лимфната система или други органи;
• Трудните за достъп и неработещите невробластоми имат лоша прогноза;
• Положителен отговор на туморното място на терапията е важен;
• Положителният резултат предполага липсата както на метастази, така и на рецидив на заболяването. [5]

Процент на оцеляване

Като цяло процентът на преживяемост на пациентите се оценява на приблизително 1: 2 (49% до 54%).

Оцеляването на децата според етапа е следната:

• Етап I е до 99-100%.
• Етап II - до 94%.
• Етап III - 57 до 67% (средно около 60%).
• Етап IV - Около 15% (деца с етап IV S по-млади от 1 година оцеляват в почти 75% от случаите).

Ретроперитонеалният невробластом, открит при кърмачета на възраст под една година, има много по-голям шанс за благоприятен резултат. Туморите, открити в по-стара възраст и на по-късни етапи на развитие, имат по-лоша прогноза. Вероятността за формиране на рецидив е от 5 до 50%, в зависимост от категорията на риска на пациента. Пет години след излекуването на заболяването рискът от рецидив на тумора намалява драстично.