Сертикан

Сертифицираният има имуносупресивен ефект. Неговият активен елемент е еверолимус, инхибитор на пролиферативната сигнална активност.

Everolimus притежава имуносупресивна активност, забавяйки пролиферацията на Т-клетки, която има антиген-активиран характер, и с нея клонова експанзия, която се развива под влиянието на специфични IL-T клетки (например, като IL-2 с IL-15). Веществото забавя движението на сигнала вътре в клетките, което обикновено води до клетъчна пролиферация, която се развива по време на синтеза на растежните фактори на тези Т-клетки с подходящи окончания. Когато блокира посочения сигнал под действието на еверолимус, клетъчното делене спира на G1-стадий на клетъчния цикъл.

[1], [2]

Показания Сертикана

Използва се за предотвратяване на отхвърляне на трансплантирано сърце или бъбрек при хора с умерен и нисък имунологичен риск, които се подлагат на основно имуносупресивно лечение с микроемулсия циклоспорин, както и GCS.

Формуляр за освобождаване

Освобождаването на компонента е направено в таблетки с обем 0.25, 0.5, а също и 0.75 или 1 mg - 10 броя вътре в клетъчната плака. В кутията - 5, 6, както и 10 или 25 записа.

[3], [4]

Фармакодинамика

На молекулно ниво еверолимус образува сноп с цитоплазмен протеин (FKBP-12). С помощта на еверолимус се развива забавяне на процеса на фосфорилиране на обекта на киназа-p70 S6, което се стимулира от фактора на растежа. Тъй като този процес е под контрола на FRAP елемента (наречен m-TOR), тази информация дава възможност да се предположи, че свръзка everolimus-FKVR-12 е синтезирана с елемента FRAP.

Компонентът FRAP е основният регулаторен протеин, който контролира растежа, пролиферацията и метаболизма на клетките; Работното разстройство на FRAP може да се обясни чрез спиране на активността на клетъчния цикъл, който се причинява от активността на еверолимус. От това следва, че еверолимус има различен принцип на влияние от циклоспорин. По време на тестването на предклинични модели на алотрансплантация е установена по-изразена ефективност на комбинацията от еверолимус с циклоспорин в сравнение с отделното използване на всеки от тези елементи.

Активността на еверолимус не се ограничава до експозиция само на Т-клетки. Веществото забавя клетъчната пролиферация, стимулирана от растежни фактори - както хемопоетични, така и нехемопоетични (например, гладкомускулни клетки). Пролиферацията на гладките мускулни клетки, разположени вътре в съдовете, стимулирани от растежния фактор и предизвикана от увреждане на клетките на ендотела и води до образуването на неоинтима, е ключов елемент в патогенезата на развиване на отхвърляне, което има хронична форма.

Експерименталните тестове показват забавяне на образуването на неоинтима при плъхове, които са претърпели аортна алотрансплантация.

[5]

Фармакокинетика

Абсорбция.

При перорално приложение нивото Cmax се отбелязва след 1-2 часа. При хора, след трансплантация, кръвните стойности на еверолимус са пропорционални на дозата в диапазона на дозиране от 0,25-15 mg. Като се има предвид нивото на AUC, относителната бионаличност на таблетки с диспергируем характер в сравнение с обичайната е 90%.

Стойностите на Cmax и AUC на веществото намаляват съответно с 60%, както и с 16%, ако се използват с много мазни храни. За да се намали до минимум променливостта на тези показатели, се препоръчва Certikan да се използва със или без храна.

Процеси на разпространение.

Съотношението на кръвните и плазмените стойности на еверолимус е в диапазона 17-73% и се определя от показатели в диапазона 5-5000 ng / ml.

При доброволци и хора с умерена степен на чернодробно увреждане, синтез с интраплазмен протеин е приблизително 74%. В заключителния етап VSS при хора след трансплантация на бъбреците, оставащи на поддържащи процедури, е 342 ± 107 l.

Процеси на обмен.

Еверолимус е субстрат на компонента CYP3A4 заедно с Р-гликопротеин. Ключови пътища за обмен са монохидроксилиране и О-деалкилиране. Основните метаболитни елементи (2 от тях) се образуват по време на хидролизата на циклично оформения лактон. Те нямат забележим имуносупресивен ефект. В по-голямата си част, еверолимус се намира в кръвоносната система.

Екскреция.

Когато се използва еднократна доза радиомаркиран еверолимус при хора след трансплантация, като се използва циклоспорин, по-голямата част от радиоактивността (80%) се регистрира в изпражненията и само 5% се екскретира с урината. Непромененият елемент не се открива нито в урината, нито в изпражненията.

[6], [7], [8], [9], [10],

Дозиране и администриране

Лекарството се използва орално - или постоянно с храна, или постоянно без него.

Първо, хората с трансплантиран бъбрек или сърце трябва да използват 0,75 mg от лекарството 2 пъти дневно. Трябва да започнете прилагането възможно най-скоро след трансплантацията. Дневната доза лекарства винаги е разделена на 2 употреби. Трябва да вземате едновременно лекарство с микроемулсия циклоспорин.

Може да се наложи да се промени режима на дозиране на лекарството, като се вземат предвид получените плазмени параметри, личен отговор към терапията, поносимост, както и промени в съпътстващата лекарствена терапия и клиничната картина. Допуска се промяна на режима на дозиране с интервали от 4-5 дни.

Хора, представляващи раса негроид.

Честотата на случаите с появата на остро отхвърляне, потвърдена от биопсия, е по-висока в тази група пациенти (в сравнение с други). Според ограничената понастоящем информация, негроидите може да се нуждаят от увеличена част от Sertikan, за да се получи ефект, подобен на този, наблюдаван при други хора, които приемат лекарства в стандартни дози за възрастни. Наличната понастоящем информация относно безопасността и ефикасността на лекарството не позволява да се подберат специфични препоръки за употребата на еверолимус при негроиди.

Използвайте при проблеми с чернодробната активност.

При лица с недостатъчност, основните стойности на еверолимус в цяла кръв трябва да бъдат внимателно проследявани.

При умерена или лека фаза на дефицит, дозата на лекарството трябва да бъде намалена приблизително наполовина спрямо средната доза, когато се използва комбинация от 2 от следните показатели: билирубин е> 34 μmol / L (или> 2 mg / dL); албуминът е <35 g / l (или <3.5 g / dl); стойността на MHO е> 1.3 (удължаване на PV> 4 секунди). Последващото титриране на порцията се извършва, като се вземе предвид информацията за мониторинга на лекарството.

Хората с тежко увреждане не са провеждали проучвания за ефектите на еверолимус.

Медицински мониторинг.

Необходимо е постоянно да се следи ефективността на еверолимус в цяла кръв. Анализът на стойностите на експозиция-ефикасност, както и безопасността на експозицията, направи възможно да се определи, че при хора със стойности на C0> 3 ng / ml вероятността за отхвърляне на сърцето или бъбреците, диагностицирана по време на биопсия, е остро по-ниска, отколкото при индивиди със стойности на C0 <3 х ng / ml Препоръчва се лечението с еверолимус да бъде максимум 8 ng / ml. Индикатори с повече от 12 ng / ml не са изследвани. Нивото на еверолимус се открива чрез хроматография.

Изключително важно е да се проследяват кръвните стойности на еверолимус при хора с чернодробна недостатъчност, когато се комбинират с мощни индуктори или инхибитори на CYP3A4 елемента, при преминаване към различна терапевтична форма или когато количеството циклоспорин е значително намалено.

Кръвните показатели на еверолимус по време на приложението на диспергиращи се таблетки са малко по-ниски, отколкото в случай на въвеждане на конвенционални таблетки. Препоръчва се коригиране на режима на дозиране на лекарството, като се вземат предвид стойностите на С0 на еверолимус, записани след повече от 4-5 дни от момента на предходната корекция. Тъй като циклоспорин взаимодейства с еверолимус, нивото на последното може да се понижи в случай на значително намаляване на циклоспорин (C0 <50 ng / ml).

Режим на дозиране на циклоспорин за комбиниране със Certican при хора след трансплантация на бъбрек.

Лекарството е забранено за дълго време да се използва в пълни порции с циклоспорин. Намаляването на дозировката на циклоспорин при индивиди след бъбречна трансплантация, като се използва Certain, е довело до подобряване на бъбречната активност. Необходимо е да се понижи част от циклоспорина непосредствено след трансплантацията. В този случай препоръчителните остатъчни стойности на циклоспорин в кръвната плазма след 12 часа от момента на използване на лекарството (наблюдение С0) са:

• за периода до 1-ия месец - 100-200 ng / ml;
• до 2-3 месеца - 75-150 ng / ml;
• до 4-5 месеца - 50-100 ng / ml;
• до 0.5-1 година - 25-50 ng / ml.

Преди да се извърши намаляване на порцията циклоспорин, е необходимо да се потвърди, че равновесните стойности на кръвта (С0) на сертика са> 3 ng / ml.

Диаграми на подходящите дозировки на циклоспорин, когато се прилагат с Certikan при хора след сърдечна трансплантация.

Лицата, на които е трансплантирано сърцето по време на поддържащия етап, трябва да намалят количеството циклоспорин след 1 месец след трансплантацията - за да се подобри функционирането на бъбреците. Ако се отбележи прогресиране на бъбречната дисфункция или изчислените креатининови Cl <60 ml в минута, схемата на лечение трябва да се промени.

Данните, получени при клиничните изпитвания, ни позволяват да установим, че в случай на употреба на еверолимус в тази група пациенти, целевите плазмени стойности на циклоспорин, според показанията на C0-наблюденията, трябва да бъдат:

• 200-300 ng / ml за първия месец след трансплантацията;
• 150-250 ng / ml - след 2 месеца;
• 100-200 ng / ml - след 3-4 месеца;
• 75-150 ng / ml - след 5-6 месеца;
• 50-100 ng / ml - след 7-12 месеца.

Преди да се намали количеството циклоспорин, е необходимо да се установи точно, че равновесният кръвен индекс на еверолимус (С0) е 3 ng / ml или по-висок.

В случаи на сърдечна трансплантация, има ограничена информация относно дозирането на лекарства със стойности на C0 циклоспорин от 50-100 ng / mg след 1 година след трансплантацията.

Схеми за използване на таблетна форма на лекарства.

Таблетките се консумират цели, без смилане; докато лекарството се измива с чиста вода (1 чаша).

Използвайте чрез спринцовка за перорално приложение с вместимост 10 ml.

В случай на въвеждане на диспергируема таблетна форма е позволено да се използва спринцовка за перорално приложение - лекарството се поставя вътре. За да се приготви дисперсия с обем течност в спринцовката 10 ml (това е пълният му капацитет), може да се използва максимум 1,25 mg от лекарството.

След въвеждането на хапчето, добавете вода към спринцовката към индикатора от 5 ml, след което изчакайте 1,5 минути, като разклащате малко спринцовката. Когато се образува дисперсия, веществото се инжектира директно от спринцовката в устата. След това спринцовката се изплаква, напечатана в нея с 5 ml чиста вода и се инжектира в устата. След това трябва да пиете още 10-100 мл чиста вода.

Използвайте през пластмасова чаша.

За използване на диспергираща се таблетна форма може да се използва и пластмасова чаша. С този метод таблетките се поставят в чаша, която предварително се изсипва с 25 мл обикновена вода. При този обем течност индикаторът на лекарственото вещество, от което е направена дисперсията, не може да надвишава 1,5 mg. Чаша вода и таблетки се оставят за около 120 секунди за образуване на дисперсия; Преди да вземете, трябва да разклащате течността в чашата, за да разтворите веществото. След това изплакнете чашата, налейте в нея още 25 ml чиста вода и след това я изпийте.

Използвайте с назогастрална тръба.

Диспергируемите таблетки могат също да бъдат прилагани през назогастрална тръба. Лекарството се поставя в малка медицинска чаша, в която се налива 10 мл обикновена вода. След това изчакайте 1,5 минути, леко разклащайки чашата. След това дисперсията се събира вътре в спринцовката и при ниска скорост (за 40 секунди) се инжектира през назогастрална тръба. Спринцовката с чаша се изплаква 3 пъти, като всеки път се взимат по 5 ml чиста вода и след това се инжектира през сондата. След това сондата се промива с 10 ml течност. След употребата на лекарството, назогастралната тръба трябва да се захване поне половин час.

С въвеждането и микроемулсията на циклоспорин чрез назогастрална сонда, тази процедура трябва да се извърши преди прилагане на Sertikan. Забранено е смесването на тези лекарства.

[12]

Употреба Сертикана по време на бременност

Няма информация относно употребата на Sertikan при бременни жени.

По време на експерименталните тестове е отбелязано наличието на токсични ефекти върху репродукцията (фето- и ембриотоксичност). Няма информация дали съществува риск за човешкото тяло. Забранено е употребата на лекарството през определения период, с изключение на случаите, в които вероятната полза от лечението е по-висока от риска от негативни последици за плода.

Пациентите в репродуктивна възраст трябва да използват надеждна контрацепция в активния етап на терапия с Certican и в продължение на 2 месеца от момента на завършването му.

Няма данни дали еверолимус може да се екскретира в кърмата.

При експериментални тестове беше установено, че еверолимус или неговите метаболитни елементи бързо преминават в млякото на плъхове. Поради това кърменето е забранено по време на лечението.

Противопоказания

Той е противопоказан за употреба в случай на силна непоносимост към сиролимус с еверолимус или други елементи на лекарства.

Необходимо е внимание, когато се използва в такива ситуации:

• неуспех на черния дроб в тежка фаза (тъй като ефективността и безопасността на еверолимус при хора с нарушения в работата на черния дроб не са проучени, е необходимо внимателно да се следят плазмените му индикатори);
• редки наследствени заболявания - галактоземия, тежка непоносимост към лактоза или глюкозо-галактозна малабсорбция;
• комбинация от лекарства с други лекарства, които имат отрицателно въздействие върху работата на бъбреците.

Всички пациенти трябва постоянно да следят работата на бъбреците. Ако се наблюдава повишаване на нивата на серумния креатинин, е необходимо да се реши проблемът с промените в схемата на имуносупресивно лечение - например, за да се намали количеството на циклоспорин.

[11]

Странични ефекти Сертикана

Сред страничните ефекти са:

• лезии с инфекциозен характер: често инфекции, които са бактериални, вирусни или гъбични. Понякога се развиват лезии на рани;
• нарушения, свързани с лимфна и хемопоетична функция: левкопенията е най-честата ¹. Доста често има коагулопатия и в допълнение към тази анемия ¹ с тромбоцитопения ¹, ТТР или HUS. Понякога се появява хемолиза;
• ендокринни нарушения: понякога се наблюдава хипогонадизъм при мъже (повишаване на стойностите на LH и понижаване на нивата на тестостерон);
• проблеми с обменната функция: развиват се предимно хиперлипидемия или холестеролемия. Хипертриглицеридемията също е доста често срещана;
• нарушения на съдовата дейност: често се отбелязва венозна тромбоза, повишаване на кръвното налягане или лимфоцеле ³;
• лезии на дихателните органи: често се наблюдава пневмония. В допълнение, понякога могат да се появят интерстициална белодробна патология или алвеоларна протеиноза на белия дроб;
• симптоми на храносмилателната функция: често повръщане, диария, болки в коремната област, панкреатит и гадене;
• признаци, свързани с хепатобилиарната активност: понякога има хепатит, жълтеница, нарушения на чернодробната функция и повишаване на стойностите на AST с ALT и GGT;
• аномалии в подкожната тъкан и епидермиса: често се отбелязват акне, ангиоедем ⁴ и усложнения в хирургичната зона на белег. Понякога се появяват обриви;
• нарушения на мускулно-скелетната структура: понякога се наблюдава миалгия;
• лезии, засягащи пикочните пътища: често се появяват инфекции, които често засягат пикочните пътища. Понякога има пиелонефрит или бъбречна тубулна некроза;
• други: често се появяват болка или подуване.

¹  наличието на зависим от дозата ефект; или този ефект най-често се наблюдава при хора, които са използвали лекарството в доза от 3 mg дневно.

²  при хора с трансплантация на сърце.

³  при хора с бъбречна трансплантация.

⁴  основно при лица, които комбинират Certikan с ACE инхибитор.

Свръх доза

По време на експериментални тестове е установен слаб потенциал на еверолимус по отношение на острата форма на токсичност. Когато се прилага орално с еднократно приложение на лекарството в порции от 2000 mg / kg, при плъхове с мишки не е имало смърт или тежко отравяне.

Информация за случаи на интоксикация при хора е изключително ограничена. Има едно съобщение с неволно поглъщане на 1,5 mg от лекарство от 2-годишно дете, но не се появяват негативни признаци. След еднократно перорално приложение на порции до 25 mg при хора след трансплантация се наблюдава нормална поносимост на лекарството.

Всяко предозиране изисква прилагането на процедури за подпомагане от общ характер.

[13], [14], [15], [16]

Взаимодействия с други лекарства

Метаболизмът на еверолимус има предимно интрахепатален път; също така част от процеса се извършва вътре в чревната стена, използвайки CYP3A4 изоензим. В същото време веществото действа като субстрат на протеина, който носи Р-гликопротеин. Следователно, лекарства, които взаимодействат с CYP3A4 елемента или P-гликопротеина, могат да повлияят на абсорбцията и по-нататъшното елиминиране на този компонент. Комбинирането на Sertikan с мощни индуктори или инхибитори на компонента CYP3A4 е забранено. P-гликопротеинови инхибиращи средства могат да отслабят процеса на освобождаване на лекарствения компонент от чревните клетки, както и да повишат неговите серумни индекси.

Когато се използва in vitro елемента, еверолимус е конкурентно вещество, което забавя активността на CYP3A4 с CYP2D6, което потенциално увеличава плазмените стойности на лекарствата, чието отделяне се осъществява с помощта на тези ензими. Поради това е необходимо много внимателно да се комбинират лекарствата със субстратите на компонентите CYP3A4 и CYP2D6, които имат тесен лекарствен индекс. Всички in vivo тестове за взаимодействие на типа са проведени без комбинация с циклоспорин.

Циклоспорин, забавящ CYP3A4 или Р-гликопротеина.

Нивото на бионаличност на еверолимус се увеличава значително, когато се използва заедно с циклоспорин. При тестване на еднократна част от микроемулсията на циклоспорин при доброволци, тя повишава стойностите на AUC на еверолимус с 168% (от 46% на 365%), и в същото време стойностите на Cmax - с 82% (от 25% на 158%) в сравнение с приложението изключително Sertikana. В случай на корекция на периодичния режим на циклоспорин може да е необходима и промяна в стойностите на дозата на еверолимус.

Терапевтичната стойност на ефекта на лекарството върху фармакокинетичните характеристики на циклоспорин при хора с трансплантирани бъбреци или сърце, като се използва микроемулсията на последния, е минимална.

Рифампицин, който е индуктор на активността на елемента CYP3A4.

Доброволците, които преди това са използвали рифампицин в множество партиди, с по-нататъшна употреба на Sertikan в 1-кратна доза, показват почти трикратно увеличение на стойностите на Cl на еверолимус, както и намаляване на AUC с 63% и C max - с 58%. Ето защо, за да се комбинира лекарството с рифампицин е забранено.

Хората, използващи вещества, които забавят активността на HMG-CoA редуктазата, трябва да бъдат наблюдавани за появата на рабдомиолиза и други негативни признаци в съответствие с препоръките за гореописаните лекарства.

Други възможни терапевтични взаимодействия.

Вещества, които умерено инхибират ефектите на CYP3A4 с Р-гликопротеин, могат да увеличат кръвните индекси на еверолимус (например, антимикотици - флуконазол; макролидни антибиотици - еритромицин; освен това, ВРС - никардипин с верапамил и дилтиазем, които забавят протеазния антиф - антифацин - антифацин - антимикотичен - с дилтиазем и дилтиазем. ).

Елементи, които индуцират активността на CYP3A4, могат да повишат обменните процеси на еверолимус и понижават кръвното му ниво (като жълт кантарион, антиконвулсанти (фенобарбитал с карбамазепин и фенитоин) и лекарства, използвани при HIV (невирапин с ефавиренц)).

Сокът от грейпфрут сам по себе си влияе върху активността на хемопротеин P450, както и на P-гликопротеин, поради което е необходимо да се откаже приема им по време на лечението със Certican.

Ваксинацията.

Имуносупресорите могат да повлияят на реакцията на организма върху ваксините, така че когато се използват лекарства, ефектът от ваксинирането може да бъде отслабен. Необходимо е да се откаже въвеждането на живи ваксини.

[17], [18]

Условия за съхранение

Сертификатът трябва да се съхранява на тъмно, сухо място, защитено от малки деца. Температурни стойности - не повече от 25 ° С.

[19]

Срок на годност

Сертификатът може да се прилага през целия 36-месечен срок от продажбата на лекарството.

[20]

Употреба при деца

Има твърде малко информация относно употребата на лекарства в педиатрията, така че обикновено не се препоръчва за тази група пациенти. Въпреки че има ограничена информация за въвеждането на лекарства за деца по време на трансплантация на бъбреците.

Аналози

Аналози на лекарството са средствата на Arava, Mifortik, Xelianz и Baksmun с Moofilet и Zenapax, както и Panimmun, Imusporin, Remikeid и Imufet с Neo-Leum и Lifemun. Също така в списъка са Лефно, Зиклорал, Мифенакс, Cellcept с Екваръл и Раптива с Тизабри.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]