Zelboraf

Лекарството Zelboraf е малка молекула с вътрешна употреба и освен това е инхибитор на киназата.

Показания Zelboraf

Лекарството е показано за елиминиране на метастатични или неизползваеми форми на меланома, докато в клетките му трябва да се намери мутация на типа BRAF V600.

Формуляр за освобождаване

Той се произвежда в таблетки с обем от 240 mg. Една блистерна табелка съдържа 8 таблетки. Пакетът съдържа 7 такива блистера.

Фармакодинамика

Вемурафениб е инхибитор с ниско молекулно тегло за вътрешна употреба. Той потиска активната форма на ензима BRAF-кинази. Срещащи се в BRAF генни мутации предизвика различни конститутивно активиране на тип активност на BRAF протеин, което води до прекомерно нарастване сигнализирането заедно с размножаването на клетките може да се случи, въпреки факта, че няма общи патогени, които предизвикват растеж. Като мощен селективен инхибитор на онкогена от типа BRAF, вемурафенибът забавя сигнализирането по пътя, свързан с МАРК. Сред изходните материали BRAF най-проучени са метилетилкетон.

Фосфорилирането на това вещество под въздействието на BRAF създава активна форма на pMEC и освен това фосфорилира екстрацелуларната киназа-зависима киназа тип ERK. ПЕРК, образуван в резултат на този процес, преминава в ядрото, включително транскрипционните патогени, които стимулират клетъчното възпроизводство и тяхното оцеляване. Предклиничните in vitro тестове показват, че веществото на вемурафениб е мощен инхибитор на фосфорилирането, както и активиране на МЕК форми заедно с ERK. Това позволява на лекарството да забави размножаването на туморни клетки, които, поради BRAF V600 мутацията, експресират протеини.

Фармакокинетика

Фармакокинетика вещество vemurafenib определя като се използва nekompartmentnogo анализ - се изследва I и III фаза действие (20 пациенти, които са използвали лекарството в доза от 960 мг два пъти на ден в продължение на 15 дни и 204 пациенти, приемащи медикаменти 22 дни, и достига равновесие ... За този период). Средната пикова концентрация и AUCo-hh са съответно 60 μg / ml и съответно 600 μg / ml.

Когато вемурафениб се използва в доза от 960 mg 2 r / ден. (2 таблетки с обем от 240 mg) максималната концентрация в кръвната плазма достига около 4 часа.В случай на многократна употреба на лекарството в тази доза има натрупване на вещество, характеризиращо се с забележима индивидуална вариабилност. Изпитването във фаза II показва, че средната концентрация след 4 часа след употребата на лекарства се е увеличила от 3,6 μg / ml (1 ден) до 49 μg / ml (ден 15). Така диапазонът е 5.4-118 ug / ml.

Храните, съдържащи голямо количество мазнини, увеличават относителната бионаличност на единична доза от веществото (960 mg). Разликата между пиковата концентрация и AUC за пълния стомах и гладуване е съответно 2,6 и 4,7. Пиковата концентрация се увеличава от 4 до 8 часа, когато еднократна доза лекарство се консумира с храна.

В състояние на равновесие (което се извършва в 15-ия ден приблизително 80% от пациентите) vemurafenib Медианното ниво в кръвната плазма остава стабилен (нивото на концентрация за използване дозиране сутрин и след 2-4 часа) - се разглежда по отношение на средната стойност, скоростта на който - 1.13. Наблюдавана е забележима индивидуална вариабилност по отношение на съдържанието на лекарството в кръвната плазма в равновесно състояние, независимо от намаляването на дозата.

Скоростта на абсорбция след употреба на наркотици при пациенти с метастатична форма на меланома е 0.19 h-1 (индивидуалната вариация е 101%).

Обемът на разпределение на активното вещество при пациенти с метастатична форма на меланома е 91 литра (индивидуалната вариабилност е 64,8%). Лекарството се свързва добре с плазмените протеини in vitro (повече от 99%).

95% (средна) доза от лекарството се екскретира от организма в продължение на 18 дни. Около 94% се екскретират заедно с изпражненията и дори по-малко от 1% от лекарството се екскретира в урината. Тъй като CYP3A4 е основният ензим, който е отговорен за процеса на обмен на активни вещества in vitro, продуктите на разграждане на конюгацията (глюкуронидиране заедно с гликозилиране) също се наблюдават при пациенти. Въпреки това, в кръвната плазма лекарството остава до голяма степен непроменено (95%). Въпреки че метаболитните процеси не допринасят за образуването на необходимото количество продукти на разпадане в плазмата, значимостта на метаболизма за процеса на екскреция не може да бъде изключена.

Коефициентът на пречистване на вемурафениб при хора с метастазирала форма на меланом е 29,3 л / ден. (индивидуалната вариабилност е 31,9%). Индексите на индивидуалния полуживот на вемурафениб са 56,9 часа (разликата между 5-95% е 29,8-119,5 часа).

Дозиране и администриране

Препоръчва се да се използват 960 mg (4 таблетки с обем от 240 mg) 2 r / ден, така че дневната доза е 1920 mg. Употребата на лекарството се изисква сутрин и вечер - интервалът между дозите трябва да бъде приблизително 12 часа. Всяка доза може да се използва на празен стомах или с храна. Поглъщайте таблетката напълно, без да я смачквате или дъвчете. Измийте с вода.

Употребата на Zelboraf трябва да се продължи, докато не се появят симптоми на прогресия на заболяването или неприемлив токсичен ефект на лекарството.

Когато прескочите на следващия прием е позволено да приемате тази доза малко по-късно, за да поддържа режим (2 стр. / D.), но разликата между новите и пропуснатите дози трябва да бъде най-малко 4 часа. Не приемайте 2 дози наведнъж. Също така, не се препоръчва дозировката на лекарството да се понижи до по-малко от 480 mg 2 r / ден.

[2]

Употреба Zelboraf по време на бременност

Ако вземете под внимание механизма на действие на наркотиците, може да възникне увреждане на ембриона. Но нямаше тестове за бременни жени. В процеса на предклиничните тестове при плъхове не са открити признаци на тератогенност на Zelboraf.

Поради това се препоръчва да се приема Zelboraf, само когато при употребата му рисковете за плода са по-ниски от ползите за жената. Мъжете и жените в репродуктивна възраст трябва да използват надеждна контрацепция по време на целия курс на лечение, както и най-малко шест месеца след прекратяването му.

Противопоказания

Сред основните противопоказания:

• индивидуална непоносимост към вемурафениб, както и други елементи на наркотиците в анамнезата;
• тежка форма на чернодробна или бъбречна недостатъчност;
• липса на правилен водно-електролитен обмен (включително магнезий), който не може да бъде коригиран;
• SUIQT;
• преди началото на употребата на наркотици QT интервалът е> 500 ms;
• употребата на лекарства, които предизвикват удължаване на стойностите на интервала QT;
• период на лактация;
• деца с подрастващи под 18-годишна възраст (безопасността и ефикасността на лекарството не е потвърдена).

Странични ефекти Zelboraf

Най-често, страничните ефекти са такива: тежка умора, кожен обрив, болки в ставите и фоточувствителност, диария, алопеция, гадене, сърбеж по кожата с брадавици. Често има случаи на плоскоклетъчен карцином, който обикновено е елиминиран чрез операция.

Тумори (доброкачествен или злокачествен или неопределен тип), включително полипи с кисти: най-често това е себорейна форма на кератоза; често нови меланоми от първичния тип и базовите клетки се развиват; плоскоклетъчен карцином настъпва от време на време, а не на кожата.

Метаболизъм: най-често загуба на тегло и апетит.

Органите на Народното събрание: основно - проблеми с възприятието на вкуса, главоболие и полиневропатия; също и замайване и парализа на Бел.

Визуални органи: предимно увеит; Понякога - блокиране на вените на ретината.

Съдова система: понякога наблюдаван васкулит.

Дихателна система: Често се наблюдава кашлица.

Органите на храносмилането: много чести симптоми са повръщане или запек.

Подкожната тъкан и кожата: главно наблюдавания и папулозен makulo папулозен обрив, актинична кератоза форма, суха кожа, хиперкератоза, слънчево изгаряне, еритема, синдром ръка-крак; също често се проявяват фоликулити, пиларни кератози и освен паникулит (включително еритема нодоза); в някои случаи - синдром на Lyell и злокачествена ексудативна еритема.

Мускулно-скелетната система: най-често има болезнени усещания в крайниците, ставите, мускулите, гърба, както и болка в мускулите и артрита.

Алергия: могат да се наблюдават такива реакции на непоносимост като еритема, анафилактичен шок, генерализиран обрив, понижаване на кръвното налягане. Ако има тежка реакция на непоносимост, Zerboraf трябва да бъде преустановен.

Други: чести прояви са треска, периферна подпухналост, както и астенично разстройство.

[1]

Свръх доза

Признаците за предозиране са сърбеж и обриви по кожата, както и повишена умора.

В такъв случай е необходимо да се прекрати употребата на лекарството и вместо това да се осигури поддържащо лечение. В случай на нежелани реакции се провежда подходяща симптоматична терапия. Трябва да се отбележи, че няма специфичен антидот за това лекарство.

Взаимодействия с други лекарства

Според ин виво тестове, за да взаимодействат с други лекарства (при пациенти с метастатичен меланом) разкри, че vemurafenib - умерен CYP1A2 инхибитор действащи категории, както и индуктори на CYP3A4 категория.

Чрез комбиниране на активната съставка с Zelborafa агенти, които имат терапевтичен кратък интервал и метаболизира с CYP1A2 и CYP3A4, техните показатели концентрация може да варира, не се препоръчва да ги комбинира. Ако това не е възможно, трябва предварително да се осигури намаляване на дозата на препарата, който е субстрат на CYP1A2.

Комбинация с vemurafenib повдига 2.6 пъти индикатор AUC кофеин (този тип CYP1A2 субстрат), но AUC мидазолам (този тип CYP3A4 субстрат) с такова съединение напротив се понижава с 39 процента от времето. Когато се комбинира с декстрометорфан (CYP2D6 този тип субстрат), както и неговото разграждане продукт (декстрорфан), AUC му се повишава с приблизително 47% ефект върху фармакокинетиката на декстрометорфан. Трябва да се отбележи, че не може да бъде медиирана от потискането на CYP2D6.

В резултат на това, в комбинация с vemurafenib на приемане може да се увеличи AUC S-варфарин (този тип CYP2C9 субстрат) с 18%, обаче, внимание трябва да се комбинират с варфарин, допълнително проследяване показатели INR.

Информацията, получена съгласно проучване ин витро, разкри, че vemurafenib - тип CYP3A4 субстрат, така че в комбинация със силни индуктори или инхибитори на CYP3A4 може да се променя видът на концентрация. Мощни инхибитори на тип CYP3A4 (като кетоконазол с итраконазол, и кларитромицин, iefazadon и атазанавир и допълнение саквинавир, ритонавир, nelifnavir и индинавир, и с тях, телитромицин и вориконазол), както и индуктори на CYP3A4 тип (като фенитоин карбамазепин, рифампин, рифабутин и рифапентин с фенобарбитал) трябва да бъдат внимателни, да се използва едновременно с vemurafenib.

[3], [4]

Условия за съхранение

Съхранявайте лекарството на място, което е затворено от слънчева светлина, достъп до деца, както и влага. Температурни условия - не повече от 30 ° С.

Срок на годност

Zelboraf може да се използва в продължение на 2 години от датата на производство на лекарството.