Патогенеза на туберкулоза

Развитието на туберкулозно възпаление зависи от реактивността на тялото и състоянието на неговите защитни сили, от вирулентността на туберкулозата на микобактериите и от продължителността на тяхното задържане в белите дробове. Действието на различни фактори от инфекциозния процес може да обясни голямо разнообразие от тъканни и клетъчни отговори на респираторния отдел, където специфични промени се комбинират с неспецифични промени, които по някакъв начин влияят на проявлението и резултата от основния процес.

Всеки етап е сложна структурна прегрупиране на различни системи и органи на тялото на дишане, се придружава от дълбоки промени в метаболитните процеси, интензитетът на метаболитни реакции дихателните отдел, отразени на morphofunctional състояние неговите клетъчни и неклетъчни елементи. Важно е да се изследват най-ранните механизми за развитие на възпаление на туберкулозата, установени през последните години.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Нарушения на микроциркулацията и състояние на въздушно-кръвна бариера

Още един ден след интравенозно инжектиране на Mycobacterium туберкулоза в белите дробове на мишки има характерни промени в микроваскулатурата: разширяване профили могат да се наблюдават съдови капилярната мрежа местоположение sladzhirovanie еритроцити париетална полиморфонуклеарни левкоцити. Електрон-микроскопски анализ на ендотелна лигавицата на капилярите на белите дробове, наблюдавани активиране lyuminarnoy клетъчната повърхност, вътреклетъчни оток симптоми на дезорганизация micropinocytic везикули и сливането им в големи вакуоли. Парцели оточна, просветлени ендотелен цитоплазма поставя parusoobraznye издатини, образувани, които се различават от количеството и размера на микросъдове. В някои случаи се наблюдава отделяне локално на техните цитоплазмени процеси да базален слой, сгъстяване последните и разхлабване.

Независимо от начина на приложение на Mycobacterium туберкулоза във всички образци експерименти през първите 3-5 дни наблюдава повишаване на кръвното бариера пропускливост, както е видно от натрупване на течност в интерстициума, вътреклетъчен развитие оток не само ендотелен но също alveolocytes тип 1 (А1). Промените засягат техните цитоплазмени процеси, в които има части от просветлени, оточна цитоплазмата способен изпъкнали intraalveolar пространство.

В областта на Mycobacterium туберкулоза и обобщение на белодробен образуване на огнища на първични агрегати грануломатозен мононуклеарни и полиморфонуклеарни левкоцити А1 определят с много сгъсти, понякога унищожени цитоплазмени процеси, голи части на базалната мембрана. В много alveolocytes тип 2 (А2), подуване на апикалната микровласинките. Неравномерно разширяване на митохондриалните профили и цитоплазмената мрежа. Хиперхидратация алвеоларни епителни сайтове придружени от освобождаването на течности, плазмени протеини и клетъчни елементи в възпалително vnutrial-veolyarnoe пространство.

Съвременните изследвания на микроциркулацията позволиха да се установи водещата роля на съдовата система в развитието на началните фази на възпалението. Стимулиран от цитокини, ендотелиумът отделя биологично активни вещества - адхезивни молекули (селектинови интегрини). Различни медиатори (метаболити на арахидоновата киселина), и растежни фактори, кислородни радикали, азотен оксид, и т.н., за да се гарантира взаимодействие между ендотелни и полиморфонуклеарни левкоцити, както и между други клетъчни елементи на възпаление. Установено е, че L-селектин медиира т.нар. "Променящ се неутрофилен" ефект. Е началният етап на адхезия на тези клетки към ендотела. Друг вид селектин е Р-селектин - след излагане на ендотелиални клетки, хистамин или кислородни метаболити се преместват на тяхната повърхност, улеснявайки адхезията на неутрофилите. Е-селектин също се открива на повърхността на цитокин-активирани ендотелиални клетки; той участва в процеса на взаимодействие на ендотелиума на посткапиларни венули с Т-лимфоцити.

Цитокини. Моно- и разпределени полинуклеарите причиняват преструктурирането на цитоскелета на ендотелни клетки, което води до тяхното намаляване и увеличаване на капилярната пропускливост. От друга страна, пасаж-полиморф noyadernyh левкоцити през стената на кръвоносния съд може да се придружава от увреждане и повишена пропускливост на протеини течност и плазмата и промени в състава или активността на адхезионни молекули води до засилено миграция на моноцити и лимфоцити, предлагайки по-нататъшно развитие на възпалителния отговор. Срещащи се в дихателните пътища в отговор на Mycobacterium туберкулоза, засяга всички структури на дихателните отдел.

По време на образуването и узряването на туберкулозни гранули, т.е. При втория етап на разработване на специфичен процес се развиват нарушения в структурата на вътрешните венозни прегради. Едемът, клетъчната пролиферация и фибрилогенезата в интерстициума значително променят морфофункционалното състояние на респираторния епител, особено близо до огнищата на възпалителната реакция. Нарушаването на условията на микросредата и жизнените функции на алвеолоцитите оказват неблагоприятно влияние върху функционалното състояние на аерогематичната бариера и газовия обмен на белите дробове.

Заедно с вече отбелязаните промени в междинната преграда в зоната на оток, се обръща внимание на изразените деструктивни промени в алвеоларния епител, които могат да бъдат проследени в значителна степен. Те засягат и двата вида алвеолити и имат една насоченост - подуване на вътреклетъчните органели, което води до разрушаване на функцията и след това до клетъчна смърт. Фрагменти от унищожени алвеолити. Включително А2, могат да бъдат открити в интраалвеоларното съдържание. Съществуват също макрофагични елементи, полиморфонуклеарни левкоцити, както и значителен брой еритроцити и еозинофили, отразяващи високата пропускливост на капилярната мрежа. Сред разрушените клетки се определят влакната на фибрина и техните конгломерати.

В алвеолите, запазване на въздуха, можете да видите също признаци на подуване на дялове на тъкани и клетки структури mezhalveolyarnyh. Освен това, на повърхността на алвеоларна епителна възникне puzyreobrazovaniya процеси отразяващи началните етапи на разграждане на кръвната бариера и "заливане" на алвеолите. В последния етап на туберкулозен възпаление наблюдава прогресивно увеличаване на дегенеративни и разрушителни промени в структурните компоненти на крайните части на белия дроб, по-специално в областта на белодробен паренхим граничещи случаен некротични огнища или огнища на туберкулоза пневмония. Нарушенията на микроциркулационния канал са широко разпространени.

Transcapillary преминаване на кръвно плазмените протеини улеснява въвеждането в интерстициума на циркулиращи имунни комплекси (CIC) за улесняване на разполагането в него двете имунологични и вторични имунопатологични реакции. Ролята на последното в патогенезата на туберкулозата е доказана и се дължи на интрапулмоналното отлагане на ЦИК. Дефект във фагоцитната система, дисбаланс в производството на цитокини. Регулиращи междуклетъчните взаимодействия.

Площта на белодробен паренхим въздух се редуцира до зона на прекъсване 30%, си секции редуват с зони изразена intraalveolar оток, ателектаза и distelektaza, емфизематозна разширяване на алвеолите. Въпреки прогресивния характер на необработеното туберкулозно възпаление, в белодробния паренхим, свободен от огнища, се осъществяват компенсаторно-регенеративни процеси. Според нашите изследвания, в перифокален възпаление на функционалната активност на зоната А2 е насочено главно към поддържане на целостта на алвеоларния епител, възстановяването на популации А1, най-чувствителни към действието на туберкулозни фактори на процеса. Фактът, че А2 участва в процесите на регенерация като клетъчен източник на респираторен епител, е всеобщо приет. На изразено увеличение А2 пролиферативна активност в тези зони, разкриващи 6-10 показва съседни млади alveolocytes - "бъбречна растеж" със същата основна структура добре развито, значително съдържание в цитоплазмата и митохондриите polyribosomes малък брой секреторни гранули. Понякога в тези клетки можете да видите фигурите на митозата. В същото време, междинните тип алвеолити, отразяващи трансформацията на А2 в А1, са изключително редки. Поддържането функция на газов обмен на органи се дължи на хипертрофията на алвеоларните образуване А2 и растеж трансформация точки А1 в отдалечени райони на белодробния паренхим. Тук се наблюдават ултраструктурните признаци на активната секреторна функция на А2.

Тези данни корелират с резултатите от електронен микроскопски преглед на алвеоларен епител в работния материал. При пациентите с лечебни огнища на туберкулозна инфекция се формират аденоматозни структури, които приличат на алвеоларни курсове. Клетките, които ги обграждат, имат ултраструктура от А2, която запазва единични секреторни гранули. Характерно е, че трансформацията на А2 в А1 не се случва (не се откриват алвеолити от междинен тип), което не позволява свързването на тези структури с новообразуваните алвеоли, както отбелязват някои автори.

Възстановяване процеси на респираторния епител, преход образуване alveolocytes се наблюдава само в по-далечен белодробен паренхим, които определят нодуларно образувания alveolocytes съответните "растеж бъбрек." Ето един основен газов обмен функция на белите дробове, кръв бариера клетка ултрастурктура са добре развити с много micropinocytic везикули.

Изследването на различни модели на туберкулозен възпаление показа, че развитие в светлината на специфично възпаление, свързано не само с определени разрушителни промени на дихателните отдел директно в центъра на инфекция, но тя засяга всички белодробния паренхим, където има признаци на нарушения микроциркулацията. Повишаване на пропускливостта на кръвоносните съдове на вътрешно-венозните прегради. С прогресията на възпалителния процес нарастват феноменните отоци, които засягат състоянието на алвеолоцитите, особено А1. Луменците от много алвеоли са частично или напълно пълни с течни и клетъчни елементи на възпаление. Хипоксия и фиброзни изменения interalveolar прегради обмен газ отразени в кръвната бариера функция доведе до дихателна недостатъчност и смърт на опитните животни.

[7], [8], [9], [10]

Ролята на макрофагите на белите дробове

Белодробните макрофаги са един компонент за всички системи на тялото мононуклеарни фагоцити, получени от костен мозък плурипотентни стволови клетки. При разделянето на стволови клетки се произвеждат моноцитни прекурсори, монобласти и промоноцити. Моноцитите циркулират в кръвта и частично навън в чревна тъкан на белите дробове, където за известно време може да бъде в неактивно състояние. В присъствието на индуктори на диференциране се активира, се движат по повърхността на дихателните и бронхиален епител, които преминават през няколко етапа на съзряване, става, съответно, в алвеоларните макрофаги и бронхите. Основната функция на тези клетки е абсорбционната функция, която е свързана с тяхната способност за фагоцитоза на чужд материал. Като един от фактори, природен резистентност, те осигуряват защита в тези области на белите дробове, които са първо да влезе в контакт с микроби и abiogenic средства, т.е. Поддържане на стерилитета на епителната обвивка на белите дробове през цялата си дължина. Повечето от чужд материал, както и фрагменти на разрушени клетъчни компоненти по същество напълно смила след конюгиране fagosomnoy макрофаги вакуоли (necrophagia, hemosiderophages) с лизозоми, съдържащи протеолитични ензими. За белодробните макрофаги се характеризират с високо съдържание на кисела фосфатаза, неспецифичната естераза, катепсин, фосфолипаза А2, и Krebs ензими цикъл, особено сукцинат. В същото време, ние знаем, че редица от патогени на инфекциозни заболявания, по-специално М. Туберкулоза, може дълго се задържат в цитоплазмата от алвеоларните макрофаги, защото те имат силно резистентни клетъчни стени, се противопоставят на действието на лизозомни ензими. В модел експерименти, в нетретирани животни, въпреки изразено активиране на кисела фосфатаза и други хидролази в цитоплазмата на алвеоларни макрофаги управлява спазват някои пролиферативна активност на Mycobacterium туберкулоза и образуване агент kolonievidnyh малки групи.

Ниската микробицидна активност на белодробните макрофаги е свързана с органоспецифичните характеристики на фагоцитите, тъй като те функционират в среда с високо съдържание на кислород. Енергийни процеси в тяхната цитоплазма поддържат главно поради окислително фосфорилиране липопротеин катаболизъм на който е свързан с една от основните функции на тези клетки, съдържащи се в белодробен сърфактант. Екстракцията на енергия, локализирането на окислителните процеси засягат митохондриалната система, чието развитие корелира с функционалното състояние на фагоцита. Тук също се намира супероксид дисмутаза, антиоксидантен защитен ензим, който катализира разтварянето на синглетен кислород, образуван, когато електроните преминават през дихателната верига. Това радикално отличава макрофагите от белите дробове от полиморфонуклеарни левкоцити, които приемат кислород и биоенергия, главно поради гликолизата. В последния случай субстратът директно разцепване се появява в цитозола и активен кислород и формира с помощта на миелопероксидаза водороден пероксид представлява голям потенциал бактерициден ефект на бактерии.

Ниските биоцидни белодробните макрофаги могат да се разглеждат като един вид плащане за адаптиране към функционирането на аеробни условия. Очевидно е, следователно, за борба с туберкулозата микобактерии се извършват заедно с полиморфоядрени левкоцити и моноцити ексудат (също наречен макрофаги възпаление). Патогенетичната важно, че не всички белодробни макрофаги, иззети Mycobacterium туберкулоза, се отстраняват от белодробен сърфактант и дрейф на бронхиалните секрети - някои от тях разработени в междините, че е отправна точка за образуването на характерните клетъчни клъстери - грануломи.

Влизайки в интерстициума, богат на кръвоносни съдове, макрофагите на белите дробове с непълна фагоцитоза започват да предизвикват възпалителни цитокини. Активиране на съседния ендотелиум. На мембраните на последната се увеличава експресията на имуноглобулини, с помощта на която се извършва селективна адхезия на моноцити. Като напускат съдовия слой, тези клетки се трансформират в ексудати на макрофагите, които продуцират възпалителни медиатори, привличащи вниманието не само към моно-, но и към полинуклеаните.

Едновременно с това, сигналът за развитието на грануломатозната реакция идва от сенсибилизираните Т-лимфоцити, ефекторите на свръхчувствителност на забавения тип. Сред лимфоцитите. Които тези клетки започват да произвеждат, факторът, инхибиращ миграцията на моноцитите и IL-2, е от голямо значение за грануломеногенезата. Те ускоряват притока и фиксират моноцитите в центъра на инфекцията, регулират тяхната трансформация в фагоцитни, секретиращи и антиген-представящи макрофаги.

Необходимо е да се подчертае това. Като клетъчен механизъм защита на дихателната система от проникването на патогена, грануломатозен реакция в туберкулозен белодробно възпаление в крайна сметка се отразява липсата на мононуклеарни фагоцити в борбата срещу Mycobacterium туберкулоза. Следователно, макрофагите са принудени непрекъснато да се размножават (увеличават броя на популациите) и да се диференцират в по-големи фагоцити (повишават качеството на протеолизата). Какви са гигантски клетки като чужди тела. На фагозоми последните под електронен микроскоп, можете да видите не само Mycobacterium туберкулоза, но също така и големи апоптозни клетки и отломки от разрушени левкоцитите. В същото ултраструктурни признаци на протеолитична активност (степен на развитие на апарата лизозомния) в тези фагоцити на единица площ на цитоплазма не се различава значително от един сърцевината. В тази връзка, белодробните макрофаги постоянно се привличат към фокуса на полиморфонуклеарни левкоцити, които имат по-голяма биоцидна активност. Активирането на последното се придружава от освобождаване в извънклетъчна среда на значително количество хидролази и оксиданти, което води до разпадане на тъканите. Формиране на каузални маси в центъра на фокуса.

Най-силно изразени метаболитни нарушения, наблюдавани при пациенти с остро прогресивни форми на белодробна туберкулоза, срещащи се с преобладаване на ексудативна и алтернативна възпалителен отговор, с над прогресивни форми на белодробна туберкулоза се характеризира, като правило, изразена Т клетъчна имуносупресия. Потискане на Т клетъчен имунитет, тежка лимфопения водят до прекъсване на взаимодействията клетка-клетка, инхибиране на грануломатозни реакции.

Дефицитът на активираните моноцити и лимфоцити, комбиниран с тяхната морфофункционална недостатъчност, може да се дължи на повишена апоптоза. Неравновесието на цитокини, възникващи в такива случаи, може да служи като маркер на дефект в имунната система. Процесът на апоптоза има характерни морфологични характеристики: кондензация на хроматина в ядрената мембрана, разпадане на ядрото, образуване на клетъчни фрагменти (апоптотични тела) и фагоцитозата им от макрофаги.

С характеристиките на функциониране белодробните макрофаги е свързана не само способността им да фагоцитозата, но и за развитието на голям брой цитокини, необходими за активиране и регулиране на много извънклетъчни реакции и процеси, протичащи в сърцето на туберкулозен възпаление. С тяхна помощ се извършва саморегулиране на обновяването и диференциацията на мононуклеарни, междуклетъчните взаимодействия се изграждат при условия на специфичен процес и регенерация.

Универсален медиатор на междуклетъчните взаимодействия е IL-1, чиято цел е лимфоцити, полиморфонуклеарни левкоцити, фибробласти. Ендотелиоцити и други клетъчни елементи. В този случай секреторната функция на белодробните макрофаги е изградена на принципите на саморегулиране, когато същата клетка осигурява не само регулатори на извънклетъчни процеси, но и инхибитори, които блокират тяхното действие. Секреторните макрофаги в тяхната ултраструктурна организация са значително различни от фагоцитите. Те рядко съдържат фагозомни вакуоли и вторични лизозоми, но имат развит везикулозен апарат и други ултраструктурни признаци на секреция. Особено добре те се експресират в епителиоидни клетки, които принадлежат към хиперактивните секреторни макрофаги.

Определени стадии на диференциация на макрофагите на белите дробове могат ясно да бъдат проследени под светлината и особено от електронен микроскоп в материала на бронхоалвеоларната промивка. В зависимост от структурната организация на ядрото и цитоплазмата, между тях се идентифицират млади неактивирани и биосинтетични мононуклеарни клетки, както и зрели фагоцити и секретиращи макрофаги. Младите неактивирани клетки (диаметър 15-18 микрона) обикновено съставляват около 1/5 от всички макрофагични елементи. Те имат закръглено ядро с гладки контури: цитоплазмата е слабо базофилна, не съдържа никакви включвания. Под електронен микроскоп в тези клетки се наблюдават редки профили на цитоплазмената мрежа и митохондриите, няколко малки лизозоми като гранули и свободни рибозоми.

Активираните, биосинтетични макрофаги имат по-големи размери (диаметър 18-25 микрона), ядрото се различава при вълнообразни контури и различен ядро. Те имат базофилна цитоплазма, която съдържа дълги тубули от гранулирана цитоплазмена мрежа и множество полизоми. Елементите на ламеларния комплекс се откриват едновременно в две или три зони, където се натрупват първични лизозоми. Вторичните лизозоми са представени чрез единични включвания; Фагозомите рядко се откриват, което отразява готовността на клетката до фагоцитна функция.

Диаметър на зрели макрофаги светлина варира в широк диапазон (30-55 микрона), в зависимост от активността и функционални ориентация клетки. Най-големите размери са характерни за макрофаги със структурни признаци на изразена фагоцитоза. Повърхността на такива клетки образува множество микроорганизми и дълги псевдоподии. Овалното или закръглено ядро често се намира централно, с вълнообразни контури. Значителна част от кондензирана хроматинова се намира в близост до ядрената мембрана, ядърце малки (1-1.2 микрона). В цитоплазмата се определя чрез включване на кратки тубули гранулиран цитоплазмен мрежа, резервоар и вакуоли плоча комплекс, свободни рибозоми. Клетките съдържат значително количество митохондрии, първична (0,5-1 микрона) и вторичното (1.2-2 микрона), лизозоми, и различаващи се по размер и брой fagosomnye вакуоли. Последните съдържат фрагменти на разрушени клетъчни елементи и Mycobacterium туберкулоза ( "necrophages", "hemosiderophages"), ламеларни включвания фосфолипид характер ( "fosfolipofagi") и / или гранули от неутрална мазнина ( "lipofagi"), прахови частици, тютюн катран, каолин ( "coniophage "," Пушещи макрофаги ").

При наличието на постоянен обект на фагоцитоза многоядрени макрофаги (с диаметър повече от 70 μm) се появяват с пет или повече ядра. Типичните клетки на чужди тела - крайният етап на диференциация на макрофага с фагоцитна функция - се определят в грануломната и гранулационната тъкан на туберкулозните фокуси. Макрофагите на белите дробове с изразена секреторна активност (25-40 микрона в диаметър) обикновено нямат типични псевдоподии. Естеството на повърхността може да се сравни с фината дантела. Образувани от многобройни, сравнително къси микроорганизми. Заобленото или овалното ядро съдържа малко количество кондензиран хроматин, ясен голям ядро (1,5-2 μm). Прозрачната цитоплазма практически не съдържа големи включвания. Късите тръби гранулиран цитоплазмен мрежови представено с единични профили, докато добре развита набор от плочи елементи - многобройните вакуоли и везикули с електрон-прозрачен или osmiophil съдържание. Същите структури се откриват в ектоплазмата, където те се сливат директно с плазмолемата. Дори при пушачи с опит, при които всички фагоцитни клетки съдържат характерни включвания на тютюневия катран. Секретиращите макрофаги притежават малък брой вторични лизозоми и единични фагазмични образувания, т.е. Практически не абсорбират чуждия материал. Макрофагите с ултраструктурни признаци на секреторна активност при нормални условия не са повече от 4-8% при бронхо-алвеоларната промивка. Тъй като функцията на тези клетки е свързано с метаболизма, синтез и освобождаване в извънклетъчната среда биологично активни вещества, определени, всяко нарушение механизми на специфично и неспецифично защита доведе до увеличаване на техния брой, образуване на макрофаги с повишени секреторни възможности - епителоидни клетки. Те образуват symplasts или Получената незавършен разделяне митотичен се превръщат в характерните многоядрени клетки Пирогов-Langhans - крайната диференциация на макрофаги секреторна активност.

В зависимост от съпротивлението на организма, от естеството на действието, процесите на условия за трансформация микросреда фагоцитната капацитет, или антиген-секреторна активност имат свои собствени характеристики. Показано е, че изчисляването на относително процентно съдържание от бронхоалвеоларен лаваж morphofunctional макрофаги тип (макрофаг определение формула) помощи в диференциалната диагноза на туберкулоза и други белодробни грануломатоза, позволява да се оцени ефективността на etiotropic терапия.

Съотношението на броя активно фагоцитиращи и синтезиращи макрофаги на белите дробове не само отразява естеството на тъканната реакция в зоната на туберкулозно възпаление, но може да служи като индикатор за активността на патологичния процес. Проблемът с пълнотата на фагоцитозата при туберкулозата остава релевантен. Резултатите от нашите изследвания на експериментален и клиничен материал показват, че резултатът от взаимодействието между фагоцитозата и причинителя зависи от функционалното състояние на макрофага и биологичните свойства на микроорганизма.

Състояние на системата от повърхностно активни вещества

Advances експериментални и теоретични направления в изследването на белодробните повърхностно активни вещества е възможно да се формулират настоящото разбиране на повърхностно активно вещество е многокомпонентна система като клетъчни и не-клетъчни елементи, структурно-функционална цялост, което осигурява нормални биомеханика на дишане.

Към днешна дата, натрупани определено количество фактически материал, се доказва не само от значителни възможности за адаптиране на системата за повърхностно активно вещество в дълбоко преструктуриране на белодробна вентилация и хемодинамиката, но също изрази чувствителността на неговите компоненти на много неблагоприятни фактори на процеса на туберкулоза, специфичния характер на които се определя от продължителността на устойчивост на патогена, вълнообразни курс на процеса , дълбоки смущения на микроциркулационното легло. Наблюдаваната с промени засягат не само зоната образуване на огнища на инфекция, но и дистанционно активните работни части на белодробния паренхим. В тази връзка е важно да се оцени ползата от морфологични и функционални компоненти на различни повърхностноактивни системи, те се подчертаят тези промени, които могат да се използват за диагностициране на заболявания на дихателната функция surfaktantzavisimyh и навременно корекция.

Най-ранните признаци на разрушаване на белодробното повърхностноактивно вещество могат да бъдат наблюдавани при моделирани експерименти, като се използват специални методи за фиксиране на белия дроб. В началния стадий на развитие на туберкулозно възпаление те са локални по природа и се изразяват главно в областта на вътреалвеоларния едем. Под електронен микроскоп е възможно да се наблюдават различни стадии на ексфолиране и разрушаване на външния филм - повърхностноактивната мембрана от едематозната течност. Тези промени напълно се проявяват в центъра на туберкулорното възпаление, където материалът на разрушеното повърхностноактивно вещество е широко идентифициран в състава на вътреалвелоларното съдържание.

Известните промени в извънклетъчната обвивка на алвеолите се извършват в огнищата на различни бактериални пневмонии. В този случай част A2. Главно в периферните алвеоли, извършва компенсаторно производство на повърхностноактивни вещества. В дихателните органи се наблюдава различна картина с развитието на туберкулозно възпаление, тъй като причинителят има неблагоприятен ефект върху процесите на вътреклетъчен синтез на сърфактанта. Директно инжектиране на Mycobacterium туберкулоза в белия дроб на кучета (пробиване на гърдите) показва, че разрушаване на профилите на цитоплазмени мрежови наблюдавани в митохондриите и А2 през първите 15-30 минути; След няколко часа на мястото на инфекцията, алвеолоцитите са напълно унищожени. Бързото развитие на дефицита на сърфактанти води до намаляване на алвеолите и бързо разпространение на възпалителния процес до околния паренхим. В съседния алвеол преобладават малки млади А2 с отделни малки секреторни гранули или големи клетки с признаци на вакуолизация на вътреклетъчни структури, понякога с напълно разрушена цитоплазма. В тези алвеолити, където има развити елементи от цитоплазмената мрежа и ламеларния комплекс, се разкриват гигантски осмофилни пластинки (OPT). Което показва забавяне (инхибиране) на отстраняване на вътреклетъчното повърхностно активно вещество върху повърхността на алвеолите.

Математическо моделиране на секреторната функция на А2 в свободните седалки на белодробния паренхим с повишена функционална натоварване показа, че въпреки увеличението на обемната плътност и изобилие от зрели секреторните гранули, резервната потенциал на населението не се променя значително. Той е установен. Че в условията на повишена съдова пропускливост, развитието на хипоксия и фиброзни променя mezhalveolyarnyh прегради нарушен баланс на процеса на полагане и узряването на ЗМ в преобладаването на последната. Ускорено узряване ОПТ често води до увеличаване на секреторни гранули, съставени от електрон-прозрачен матрица вещество, докато съдържанието на osmiophil материал повърхностно активно вещество може да бъде незначително; плоча материал сърфактант свободно опаковани, заема само 1 / 3-1 / 5 обем секреторни гранули. Нарушаването на началните етапи на секрецията може да обясни появата на значителен брой А2 с вакуолирано OPT. Тези клетки обикновено имат ултраструктурни признаци на разграждане (избелване цитоплазмен матрица, оточна подуване на митохондриите, тубули и слоеста цитоплазмен сложна мрежа), която показва затихването на вътреклетъчните процеси генериране на повърхностно активно вещество.

Характерно е, че намаляването на синтезата на повърхностноактивните фосфолипиди се придружава от появата в цитоплазмата на А2 гранули от неутрални липиди. Адекватна отражение на липидния метаболизъм в засегнатите белодробна туберкулоза експериментални животни и хора е натрупването в алвеолите и материали Bron-hoalveolyarnogo промивка lipofagov-макрофаги (пяна клетки) с различна степен на зрялост. Успоредно с това се наблюдава значително увеличение на съдържанието на течност в промиването на неутралните липиди и намаляване на дела на общите фосфолипиди.

Един от най-ранните признаци на разграждане повърхностно активно вещество в експериментални и клинични дихателните туберкулоза е загубата на способността му да образуват мембранни структури поддържащ материал. Вместо това, повърхността на алвеолите в алвеоларните макрофаги фагозоми директно в бронхоалвеоларен лаваж на материала може да се види навита в топки мембрана ( "гигантски слоести топки") без характерния триизмерен организацията. Дълбочината на разрушителните промени в системата на повърхностноактивното вещество е също така показана от честотата на откриване при промиване на дефлатирания А2. Тези данни корелират с резултатите от биохимичните и физикохимичните изследвания на белодробните сърфактанти.

Като се вземат предвид всички разкрити особености, за да се характеризира състоянието на системата от повърхностноактивни вещества, са идентифицирани три степени на нейните нарушения: незначителни, тежки, широкоразпространени. Последното отразява повишен риск от развитие на респираторна недостатъчност, зависима от повърхностно активните вещества, при пациенти с напреднали разрушителни форми на заболяването.

Резултатите от изследването показват, че процесите, които са свързани с увеличаването на пропускливостта на въздушната кръвна бариера, са в основата на смущенията, които възникват в белодробната система на сърфактанта при туберкулоза:

• увреждане на повърхностноактивното вещество на алвеоларната повърхност;
• промяна в метаболизма и увреждане на А2;
• нарушаване на механизмите за отстраняване от алвеолите на изгоненото повърхностноактивно вещество.

В същото време проучванията установяват, че основният цитологичен механизъм, поддържащ функционалния потенциал на системата от повърхностноактивни вещества при променено възпаление на туберкулозата, е лесно да се увеличи броят на хипертрофичните А2. Главно в далечината от специфичния фокус на белодробния паренхим.

[11], [12], [13], [14], [15]

Генетични аспекти на податливостта към туберкулоза

Преди да започнем анализа на текущото състояние на изследванията в областта на механизмите на антитуберкулозен имунитет и имуногенетиката на туберкулозата, ние считаме, че е необходимо да се заемем с някои общи позиции.

• Първо, микобактериите, както е известно, се размножават и разграждат главно в макрофагите. Много малко данни (и те са противоречиви) предполагат това. Че има някои фактори, които могат да унищожат микобактериите извънклетъчно.
• Второ, няма силно доказателство, че неутрофилната фагоцитна система играе значителна роля в защитата срещу туберкулозна инфекция.
• Трето, няма силно доказателство, че антителата срещу туберкулозата могат или да унищожат микобактериите извънклетъчно, или да стимулират вътреклетъчното разрушаване в макрофаги или друг вид клетка.
• Четвърто - има много факти, подкрепящи клаузата за това. Че централната връзка на имунитета срещу туберкулозата е Т-лимфоцитите и че те упражняват своето регулаторно влияние чрез фагоцитната система.
• Пето - съществуват редица доказателства, че наследствените фактори играят съществена роля при инфекцията с туберкулоза.

Данните, които свидетелстват за важната роля на генетичните фактори за податливостта към туберкулоза при хора, са достатъчно убедителни. На първо място, това се потвърждава от факта, че при изключително висока инфекция на M. Tuberculosis (приблизително една трета от възрастното население на планетата) болестта се развива само при малка част от хората. Това се потвърждава и от различното ниво на податливост към инфекция в различните етнически групи и наследствеността на чувствителност и резистентност към туберкулоза в семейства с множество случаи на заболяването. И накрая, доказателството за тази ситуация е значително повишената съгласуваност на клинично експресираната туберкулоза при монозиготни (идентични) близнаци в сравнение с дисиготичните.

Традиционни генетични изследвания при туберкулоза

Ролята на основния комплекс за хистосъвместимост и NRAMP *

Идентифициране на гени и техните алели, експресията на който зависи от чувствителността или устойчивостта на TB, то е възможно не само да проникне дълбоко в основните механизми на имунната система и развитието на патологичния процес в туберкулоза, но също така и да се доближи до реалността, използването на методи на генетична пишете да се идентифицират сред здрави лица генетично увеличен риск от инфекция с туберкулоза, изискващи приоритетни превантивни мерки, по-специално - специален подход към ваксинацията.

* - Свързаният с естествената резистентност макрофаг протеин е макрофагелен протеин, свързан с естествена резистентност.

Съществува значителна експериментална работа, което показва ролята на брой генетични системи и индивидуални гени (Н2, BCG1, Tbc1, XID и др.) В резистентност (чувствителност) към туберкулоза в мишки. При хора, най-проучен включват гени на главния хистосъвместим комплекс (МНС) клас II на, включително комплекс алели семейство HLA-DR2 (човешки) разкрива доста висока степен на свързване с повишена честота в няколко етнически отдалечени един от други популации, и алели HLA-DQ засягат клиничната картина на туберкулозата. Неотдавна постига първите успехи в анализа поради туберкулоза при хора NRAMP1 ген. Тези данни са особено забележителни защото този ген има висока степен на хомоложност с експресира селективно в макрофаги NRAMP1 миши геном (старото име - BCG 1, тъй като той контролира чувствителност към М. BovisBCG), която несъмнено влияе на податливостта на вътреклетъчни патогени (включително включително микобактерии).

Мутации, водещи до загуба на функция

Идентифицирани са няколко гени, които, когато се промени, водещи до пълна загуба на способността да кодира функционално активен продукт ( "нокаут" ген), особено страдащи способността на мишките да се разработи защитен имунен отговор по време на инфекция с Mycobacterium. Това са гени, които кодират IFN-y. IL-12, TNF-a, както и рецептори на клетки на имунната система към тези цитокини. От друга страна, когато "нокаут" на гена, кодиращ IL-4 и IL-10 по време на туберкулозна инфекция не се различава от тази на дивия (източник) тип мишки Тези данни потвърждават на първичната защитна роля на генетично ниво на туберкулоза способността на имунната система ( на първо място, Т1-лимфоцитите) реагират на инфекция чрез продуциране на цитокини тип 1, но не и тип 2.

Установена е приложимостта на тези данни към микобактериални инфекции при хора. В много редки семейства, при които деца от най-ранна възраст страдат от рецидивиращи микобактериални инфекции и салмонелоза. Свръхвисока чувствителност се дължи на хомозиготни неконсервативни мутации в гени, кодиращи клетъчни рецептори за IFN-γ и IL-12, наследен от хетерозиготни родителите на тези мутации; както можеше да се очаква, с това наследство от редки мутации, браковете са тясно свързани. Тези груби нарушения обаче водят до такава висока чувствителност към инфекции, които на практика не позволяват на детето да оцелее повече от няколко години. И дори при почти стерилни условия.

Същите съображения предизвикват донякъде скептична оценка на самия подход на симулиране на животинските инфекции с нокаутирани мутации в гените, които играят основна роля в защитата срещу тези инфекции. Такива мутации водят до изразяване на фенотипове, които нямат шанс да оцелеят при нормални условия и биха били бързо отстранени чрез селекция. И така мишки, които не експресират продукти от клас II на МНС и затова нямат нормален пул от CD4 лимфоцити. След инфектиране М. Tuberculosis за кратко време умират от разпространена инфекция. Подобен поток от туберкулоза при хора се наблюдава при изразен спад в броя на CD4 клетките в късните етапи на СПИН. При решаването на същите проблеми на генетичното определяне на рисковите групи и като цяло за разбиране на генетичните причини за повишена чувствителност в рамките на нормалното разпространение на населението, изследователят се занимава, макар и не с оптимално (от този атрибут), но доста жизнеспособни индивиди. Този аспект на проблема говори в полза на използването на по-традиционни експериментални модели за генетичен анализ, например, междулинейните разлики в потока на туберкулоза при мишки.

Проверка на генома и досега неизвестни гени за податливост към туберкулоза

Обратно в 1950-1960-те години са показали, че наследството на чувствителност и устойчивост на признаци на туберкулоза в лабораторни животни е сложна, полигенни характер. В тази ситуация, на първо място, трябва да изберете ясно изразена, "изключително различни" между чувствителни и устойчиви на фенотипа на животни или хора, това е, характеристиките на заболяването, а след това да проучи естеството на тяхното наследство. На второ място, трябва да вземем предвид, че a priori нямаме представа за това. Колко гени участват в контрола на болестта и как се намират в генома. Следователно, вие трябва или с помощта на генетични техники предварително, за да се намали генетичното разнообразие в популацията на проучването, разделен на изследваните черти (което е възможно само при опити с животни) или скрининг на целия геном използване на статистически методи не са Менделовата и количествени генетика, или комбинация от тези техники. След методи одиране са разработени с помощта на PCR геномни ДНК микросателитна строителство и статистическа обработка и интерпретиране на резултатите, генетичен анализ е започнало чувствителност към туберкулоза в ново ниво.

Посочените по-горе подходи са били успешно приложени за последните генетични експерименти върху мишки линейни две групи изследователи. Една група от автори от CTRI заедно с колеги от Центъра за изследване на устойчивост домакин в McGill University (Монреал, Канада) и Стокхолм институт Royal провежда първия геномен скрининг при мишки наследят тежестта на заболяване, причинено от интравенозно приложение на високи дози М. Туберкулоза щам H37Rv. Както родителски линии с обратен чувствителност към туберкулоза са взети линия А / Sn (устойчиви) и I / ул (чувствителни). Съединител значителна чувствителност е намерено при жени с най-малко три различни локуси разположен на хромозома 3, 9 и 17. По-наскоро свързване с локуси в проксималната част на хромозома 9 и централна част 17 хромозоми и е показано, че мъжките. Най-силно сцепление на чувствителността намерено локус на хромозома 9. Друга група изследователи в САЩ проведе скрининг на генома на мишката да се определи естеството на наследяване на чувствителност черта М. Tuberculosa щам Erdman. Комбинацията на миши щамове C57BL / 6J (устойчив в техния модел) и C3HeB / FeJ (чувствителни) в анализа на F2 хибриди. И след това потомство ВС1 локус се картирани в хромозома 1. Централната контролиране на тежестта на заболяването. След първоначалното картографиране по-точна локализация локус се постига при използване recombinational анализ и неговото влияние върху важно фенотипна характер като тежестта на белодробни лезии грануломатозни тъкан, беше установено при мишки кръстосахме (поколение BC3), т.е. След като генетичното разнообразие сред изследваните животни е значително намалено чрез генетични техники. Важно е да се отбележи, че локализацията на картата. Бяха определени sst1 (чувствителност към туберкулоза 1), въпреки че се намира в хромозома 1, със сигурност не съответства на локус NRAMP1. Това се доказва от двете му местоположение на хромозома, както и факта, че C57BL / 6 мишки са чувствителни алел на гена на BCG NRAMP1, но алел резистентност към М туберкулоза локус sst1.

Публикувано през последните години, данни за присъствието в генома на локуси на мишката, фундаментално влияние върху естеството на потока на туберкулозен процес, позволяват да се надяваме на значителен напредък в тази област и в анализа на генетична предразположеност при хората. Фантастично бърз напредък в анализ на генома-вероятно ще направи прехода от генетиката на туберкулоза генетиката на мишките за човешкото туберкулоза е много бързо, тъй като пълното генома на човека, така и на мишката практически дешифриран.

Взаимодействие на макрофаги-микобактериум

Макрофагите играят изключително важна роля в защитата срещу туберкулозната инфекция както във фазата на разпознаване на антигени, така и при елиминирането на микобактерии.

След проникването на микобактериите в белите дробове ситуацията може да се развие в съответствие с четири основни схеми:

• първичната реакция на гостоприемника може да бъде достатъчна, за да се премахнат напълно всички микобактерии, като по този начин се елиминира възможността от туберкулоза;
• в случай на бърз растеж и размножаване на микроорганизми се развива болест, известна като първична туберкулоза;
• с латентна инфекция болестта не се развива, но микобактериите продължават да съществуват в тялото в така нареченото състояние на покой, а тяхното присъствие се проявява само като положителна кожна реакция на туберкулин;
• в някои случаи микобактериите могат да преминат от състояние на покой до фаза на растеж и латентната инфекция се заменя с реактивирането на туберкулозата.

Първата линия на защита срещу инфекция след Mycobacterium достигне долните дихателни пътища са алвеоларни макрофаги. Тези клетки са в състояние директно да инхибират растежа на бактерии, fagotsitiruya тях. И също така да участват в широк спектър от клетъчни отговори добро туберкулоза имунитет - чрез представяне на антиген, стимулиране на натрупване Т лимфоцити в възпалението и т.н. Важно е да се отбележи, че специфичните механизми на свързването на вирулентни и авирулентни щамове на Mycobacterium относително с фагоцити могат да варират ..

Има достатъчно доказателства, че процесът на формиране на вакуола или фагозоми М. Туберкулоза, когато взаимодейства с мононуклеарни фагоцити медиирано свързване на микроорганизми за допълване рецептор (CR1, CR3, CR4). Маннозни рецептори или други рецептори на клетъчната повърхност. Взаимодействие между манозни рецептори на фагоцитни клетки и медиирани от Mycobacterium, очевидно гликопротеин на клетъчна стена на микобактерия - lipoarabinomannanom.

Цитокините Т-хелперен тип 2 - простагландин Е2 и IL-4 - стимулира експресията на CR и MR и IFN-γ, обратно, инхибира експресията и функцията на тези рецептори, което води до понижаване на адхезията на микобактерии за макрофаги. Също продължават да се натрупват данни за участието на присъединяване рецептори на бактериални клетки за протеини, повърхностно активно вещество.

Ролята на CD14 молекули (фагоцити маркер) е демонстрирана в микобактерии модел на взаимодействие с микроглия - резидентни фагоцити от мозъчна тъкан. Установено е, че антитела срещу CD14 предотвратяват заразяването на микроглиални клетки с вирулентен лабораторен щам H37Rv. Тъй като CD14 молекула не прониква през клетъчната мембрана и по този начин не директно контакт с цитоплазмата, не е в състояние да предава на липопротеините само сигнални индуцирана, но изисква корецептор за активиране вътреклетъчни сигнални пътища. Най-вероятните кандидати за такива ко-рецептори са представители на семейството на Toll-like рецептори. Липопротеините микроорганизми чрез активирането на тези рецептори от една страна може да потенцират защитни механизми на гостоприемника, от друга страна - чрез предизвикване на апоптоза да доведе до увреждане на тъканите. В същото време апоптозата е в състояние да инхибира имунния отговор чрез елиминиране на клетките, участващи в имунните отговори, като по този начин намалява увреждането на тъканите.

В допълнение към горното, изглежда, че така наречените рецептори за изчистване играят важна роля в процеса на прикрепване на микобактерии към фагоцитни клетки. Които са разположени на повърхността на макрофагите и имат афинитет към редица лиганди.

Съдбата на M. Tuberculosis след фагоцитоза е потискане на растежа му от макрофагите. След влизането в фагозомата, патогенните бактерии са засегнати от редица фактори, насочени към тяхното унищожаване. Такива фактори включват фагозоми сливане с лизозоми, синтезът на реактивни кислородни радикали и азотна реактивни радикали, особено азотен оксид. Смъртта на микобактерии в макрофаги може да стане чрез няколко механизма, в резултат на сложни взаимодействия между цитокини, медиирани от лимфоцити и фагоцити. Възможно е способността на микобактериите да избягват токсичните ефекти на реактивните кислородни и азотни радикали е ключова стъпка в прехода към латентния стадий на инфекцията. Макрофаги способност да инхибират растежа на М. Туберкулоза значително зависи от етапа на клетъчно активиране (поне частично) и баланса на цитокини (фактор алфа предимно вероятно тромбоцитен растежен (TGF-α) и IFN-γ).

Важен компонент на механизма на антимикобактериалната активност на макрофагите е очевидно апоптоза (програмирана клетъчна смърт). На култивиране модел М. Bovis BCG в моноцити показа, че апоптоза (но не некроза) придружава от намаляване на макрофаг жизнеспособност на фагоцитираните микобактерии.

Ролята на Т-лимфоцитите в антитуберкулозен имунитет

Т-лимфоцитите са известни като основен компонент на придобития имунитет при случаи на туберкулозна инфекция. Имунизацията на експериментални животни с микобактериални антигени, както и протичането на туберкулозна инфекция, се съпровожда от генерирането на антиген-специфични CD4 ⁺ и CD8 ⁺ лимфоцити .

Недостигът на CD4 лимфоцити и в по-малка степен CD8, наблюдавано в КО мишки гени за CD4, CD8, МНСП, MHCI, както и въвеждането на антитела, специфични за антигени CD4 или CD8, води до значително намаляване на съпротивлението на мишки с инфекция с М. Туберкулоза. Известно е, че при пациенти със СПИН, които се характеризират с дефицит на лимфоцити на CD4 ⁺, имайте предвид изключително висока chuvstvitelnostα на туберкулоза. Относителният принос на лимфоцити на CD4 ⁺ и на CD8 ⁺ в защитен имунен отговор може да варира при различните стадии на инфекцията. По този начин, рак на белия дроб при мишки, инфектирани с М. BovisBCG, в ранните стадии на инфекция (2-3 седмици) преобладават Т лимфоцити CD4 ⁺. И в по-късните стадии броят на CD8 ⁺ лимфоцитите се увеличава . Когато адоптивен трансфер на лимфоцити CD8 ⁺, особено тяхната субпопулация на CD44 ^хл, protektnvnoy притежават висока активност. В допълнение към лимфоцити CD4 ⁺ и CD8 ⁺, други лимфоцитни субпопулации, особено уб лимфоцити и CD4 ⁺ CD8 ⁺, nonpolymorphic-ограничени от МНС клас CD1. Също така изглежда, да допринесе за защитен имунитет срещу туберкулозна инфекция. Механизмите на действие на лимфоцитите на ефекторни Т са намалени или главно за производството на разтворими фактори (цитокини, хемокини), или цитотоксичност. В микобактериални инфекции възниква преференциално образуване на Т1, която се характеризира с производството на цитокини IFN-γ и TNF-α. Двете цитокини могат да стимулират макрофаги антимикобактериална активност, отколкото. На първо място, и се дължи на защитния ефект на броя на CD4 клетките. В допълнение, IFN-γ е в състояние да потисне тежестта на възпалителни реакции в белите дробове и по този начин да се намали тежестта на туберкулоза инфекция. Се изисква TNF-α за granulomoobrazovaniya, пълни макрофаги сътрудничество и лимфоцити и протекция тъкан от некротични промени. Заедно със защитния ефект, TNF-a има "патологичен" ефект. Нейните продукти може да доведе до повишена температура, загуба на тегло и увреждане на тъканите - симптоми, свързани с туберкулозата инфекция. Т-лимфоцитите не са единственият източник на TNF-a. Основните му производители са макрофагите. Ефектът на TNF-α голяма степен се определя от нивото на производство на други цитокини тип 1 и 2 в възпаление. Предпочитаните условия на производство на цитокин и липсата на тип 1 продукцията на цитокини от тип 2, TNF-α има защитен ефект, и за едновременно производство на тип 1 и 2 цитокини - разрушителни. Тъй като, както е отбелязано по-горе, за предпочитане Mycobacteria стимулира лимфоцити Т1 време микобактериална инфекция обикновено не се придружава от увеличаване на производството на IL-4 и IL-5. В същото време, с тежки форми на инфекцията, както и по-късните етапи може да бъде локална и системна увеличаване на производството на IL-4 и IL-5. Дали увеличеното производство на тип 2 цитокини предизвикват по-тежко протичане на ТБ инфекция или неговия резултат на това, не е ясно.

Цитотоксичността срещу инфектирани целеви клетки CD8 клетки ⁺, както и "некласически" лимфоцити CD8 ⁺, рестрикционен молекули върху CDlb, лимфоцити, CD4 ⁺ CD8 ⁺, лимфоцитите са CD4 ⁺. Цитотоксичност стойност протекция с туберкулоза показва намаляване на цитотоксичната активност на лимфоцити CD8 ⁺ и съдържанието перфорин в пациенти с ТБ в сравнение с здрави донори. Важно е да се отговори на въпроса как лизирането на заразените клетки мишени може да повлияе на хода на инфекция, ако това води до намаляване на скоростта на размножаване на микобактерии, които са вътреклетъчни паразити, или напротив, да допринесат за излизането от микобактерии, заразени с макрофаги и заразяването на всички нови клетки. Данните на S. Stronger (1997). Изглежда, че могат да допринесат за разбирането на този проблем. Авторите са показали. Че в цитотоксичен лимфоцит съдържа granulizina молекула, която има бактерицидно действие към Mycobacterium. За granulizina проникване в инфектираните клетки изисква секрецията на лимфоцити протеини, образуващи пори в мембраната на прицелните клетки. По този начин, данните от незабавно унищожаване на микобактерии (макрофаги) са първи получени от Т-лимфоцитите-E, и по този начин възможност за пряко участие на Т лимфоцити в протекция време микобактериални инфекции.

Регулиране на Т-клетъчния имунен отговор

Отговор на Т лимфоцити и производството на ефекторни цитокини регулирани от цитокини, произведени от антиген-представящи клетки, включително макрофаги, заразени. IL-12 се измества диференцирането на Т-лимфоцити към образуването на Thl клетки и стимулира производството на IFN-γ. Инфекция на миши IL-12 ^% М. Bovis BCG води до прогресивно развитие на инфекция, повишена разпространение на микобактерии и се придружава от липса granulomoobrazovaniya в белите дробове. При мишки, IL-12p40 ^% заразени с М. Туберкулоза, отбеляза неконтролиран растеж на микобактерии, свързани с нарушение на естествени резистентност и придобит имунитет и се дължи на значително намаляване на производството на про-възпалителни цитокини, IFN-гама и TNF-p. Обратно, третиране на мишки с рекомбинантен IL-12, последвано от инфекция с М. Туберкулоза Erdmann води до увеличаване на тяхната устойчивост към инфекция.

IL-10 е регулаторен цитокин, който стимулира развитието на хуморални имунни отговори и много преобладаващото клетъчен имунен отговор. Смята се, че влиянието на IL-10 в отговор на Т-клетките могат да бъдат медиирани от действието си върху макрофаги: IL-10 инхибира представяне от макрофаги антиген и инхибира синтеза на макрофаг провъзпалителен TNF-α цитокин, IL-1, IL-6, IL-8 и IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10 също има антиапоптотичен ефект. Такъв набор от действия, изглежда, е да се определи значителен ефект на IL-10 от интензивността на добро туберкулоза имунитет, но данните за зависимостта на защитен имунитет от производството на IL-10 е изключително противоречиви.

TGF-p е уникален фактор за подтискане на клетъчния имунитет. Нивото на производство корелира с тежестта на туберкулоза, и лечение на мишки, инфектирани с М. Туберкулоза, антителата на анти-TGF-бета или природни TGF-β инхибитори коригира намаляват Т-клетъчен отговор.

Трябва да се отбележи, че ефекторната роля на Т-лимфоцитите не се ограничава до продуцирането на цитокини и клетъчната цитотоксичност. Други процеси, възникващи при установяването на директен контакт с Т-лимфоцит-макрофаг, както и производството на хемокини от Т-лимфоцити, могат да дадат значителен принос за развитието на локални възпалителни реакции. Последните, от своя страна, се дължат не само на отговора на макрофаги и Т-лимфоцити. Неутрофилите, еозинофилите, фибробластите, епителните и други клетки могат да бъдат активни участници в процесите, протичащи в белите дробове при случаи на туберкулозна инфекция.

Морфологични изследвания на образуването на грануломи, и резултатите от определяне на динамиката на образуването на специфични Т-клетъчни отговори разрешение, според нас са няколко етапа на взаимодействие с микроорганизма Mycobacterium. Първият се характеризира с прогресивно умножение на микобактерии в отсъствието на специфичен Т-лимфоцитен отговор и продължава около 2-3 седмици. Втората възниква след образуването на зрели Т-лимфоцити и се характеризира със стабилизиране на растежа на микобактериите. По правило, след това идва етапът на декомпенсация, съвпадащ във времето с деструктурирането на лимфоидните образувания и появата на некротични промени в белите дробове. Ефектът от ваксината може да се дължи на намаляване на първата фаза на отговора.