Превантивно лечение на главоболие

Профилактични лекарства срещу главоболие

Така наречените антисеротинни лекарства са първите лекарства, които са били използвани за предотвратяване на мигрена. Те продължават да се използват досега. Метисергидът е ерготиново производно, което има сложен ефект върху серотонинергичните и други невротрансмитерни системи. Други антисеротининови лекарства, като ципрохептадин, пизотифен и лизурид, също са в състояние да предотвратят мигренозни атаки. Ефективен превантивен инструмент за мигрена е трицикличният антидепресант амитриптилин. И този ефект на лекарството не зависи от неговия антидепресантен ефект. Обща характеристика на всички тези състави е способността да блокира 5-НТ _-НТ2А рецептори.

Известно е, че метисергидът е в състояние да блокира редукцията на съдовите и нескуларните гладки мускули чрез действие върху 5-НТ рецепторите. Въпреки това е малко вероятно, че блокада на тези рецептори обяснява терапевтичен ефект антисеротонинови агенти като други антагонисти на 5-НТ рецептори, например, миансерин, кетансерин и ICI 169369 не има профилактичен ефект при мигрена. Предполага се, че вазоконстрикторният ефект на метисергида и неговия активен метаболит, метилегрометрин, обяснява неговата терапевтична активност. Инхибирането на неврогенното възпаление с дългосрочен прием на метисергид също може да обясни способността му да предотвратява пристъпи на мигрена.

Fozard и Kalkman (1994) предполага, че активирането на 5-НТ _2В - и евентуално 5-НТ _2С рецептор може да играе решаваща в започването на атака мигрена. Тази хипотеза се базира на данни за агониста на способността metahlorofenilpiperazina на тези рецептори предизвиква пристъпи на мигрена в контролни индивиди и пациенти с мигрена, както и факта, че дози от инструменти за предотвратяване protivomigrenoznyh корелира с тяхната способност да блокират 5-НТ _2В рецептори. Тази корелация е намерено по отношение на такива класически антагонисти на 5-НТ _2В рецептор като метисергид, пизотифен, Org GC 94, ципрохептадин, миансерин, и средства, които обикновено не принадлежат към тази група, например амитриптилин, хлорпромазин, пропранолол. Допълнителен аргумент е, че кетансерин и пиндолол, без protivomigrenoznoy активност са слаби антагонисти на 5-НТ _2В рецептори. Освен това, мРНК на 5-НТ _2С рецептор се намира във всички изследвани кръвоносните съдове, и активирането на тези рецептори, индуцирани ендотел-зависима вазодилатация, главно поради vysvobozheniya азотен оксид. Това, от своя страна, може да активира и чувствителността trigeminovaskulyarnye неврони и започване на процеса на неврогенно възпаление, свързано с мигрена.

GABA-ергични средства

Валпроева киселина има множество ефекти върху медиирани и невротрансмитери медиирани клетъчни процеси, следователно, може да има терапевтичен ефект при различни клинични ситуации. Амплификацията на GABAergic предаването е може би най-известната от действието му. Валпроева киселина увеличава съдържанието на ГАМК в мозъка, стимулира синтеза GAMKferment - и глутамат декарбоксилаза инхибираща активност на ензимите, извършващи GABA метаболизъм. В допълнение, валпроева киселина модулира няколко други невротрансмитерни системи, включително използване като възбуждащ и инхибиторен невротрансмитер амино serotonnn, допамин, енкефалини, въпреки че не е известно дали тези ефекти се дължат на пряко действие на валпроена киселина или медиирани от повишена предаване ОАВАергични. При терапевтични концентрации на валпроева киселина инхибира дългосрочни многократни разряди причинени деполяризация мишки кортикални неврони и гръбначния (McLean, Макдоналд, 1986). Този ефект е очевидно поради забавянето на възстановяване на волтаж-зависимите натриеви канали след тяхното инактивиране.

Ефективността на валпроевата киселина като антимигрена може да се обясни с нейния ефект върху различни нива на мигрена каскада. Например, усилване валпроева киселина, причинени предаване ОАВАергични може да потисне патологични процеси в кората, вероятно основата мигрена аура. Ние също така показват, че валпроева киселина намалява плазмените протеини екстравазация модел на неврогенно възпаление на менингите при гризачи. Този ефект е блокиран от антагонист на GABA _A рецептори от бикукулин, но симулирани лекарства, действащи върху GABA _А рецепторен комплекс, включително мусцимол, бензодиазепини, золпидем, и невростероид allopregnanolone. На нивото на опашната тригеминална ядрото, където за предпочитане прекрати менингеалните аференти показват, че валпроева киселина намалява невронални активиране слоеве I и II след интрацистернално vvedniya капсаицин. Този ефект изглежда се медиира от GABAA рецептори, защото симулира butalbitalom и allopregnanolone и блокиран антагонист на GABA _A рецептори бикукулин.

Структурно габапентин е GABA ковалентно свързан с липофилен циклохексанов пръстен. За разлика от GABA, габапентин лесно прониква в кръвно-мозъчната бариера. Въпреки габапентин е проектиран като централно действащ агонист на GABA рецептори, тя не се свързва с GABA рецептори и имитира действието на GABA, когато се хранят йонофоретично на невроните в първична култура. Очевидно габапентин действа чрез подобряване на освобождаването на GABA за сметка на неизвестни механизми. Неговите молекулни цели могат да бъдат близки или идентични с област, наподобяваща L-аминокиселинния транспортен протеин. Габапентин не оказва постоянен ефект върху продължителното повторно отделяне на неврони и не оказва значителен ефект върху функционирането на калциевите канали. Лекарството не засяга рецепторите на невротрансмитери или местата на свързване на йонните канали. Тъй като габапентин, очевидно увеличава ниво sinapticheskty GABA, ефектът му е вероятно медиирано от GABAA рецептори, и следователно, може да наподобява действието на валпроева киселина в главоболие.

Употребата на карбамазепин и фенитоин за профилактика на мигрена не се основава на неопровергаване на връзката между мигрена и епилепсията. Карбамазепин е иминостилбен с структура, наподобяваща трициклични антидепресанти и фенитоин. Механизмът на неговото действие не е напълно разбран. Установено е, че карбамазепин е ефективен при няколко различни експериментални модели на епилепсия. Фенитоинът инхибира разпространението на епилептичната активност, предизвикана от електрически шок, намалявайки възбудимостта на мембраните. Способността му да намали потенциала за потенциране в звездния възел и гръбначния мозък на плъховете може да покаже възможни допълнителни механизми при лечението на невралгия.

Нестероидни противовъзпалителни средства

НСПВС имат противовъзпалително, аналгетично и антипиретично действие, широко използвани за облекчаване на главоболие, еднакви за нейното предотвратяване. Тези лекарства инхибират циклооксигеназа, който превръща арахидонова киселина в простагландини и тромбоксан, но имат минимален ефект върху липоксигеназа, която осигурява продукти leykotrientov. Повечето съвременни НСПВС инхибират циклооксигеназа 1 и 2 вида. Смята се, че инхибирането на циклооксигеназа тип 2 медиира, поне отчасти, антипиретични, аналгетични и противовъзпалителни ефекти на НСПВС, докато инхибиране на циклооксигеназа тип 1 - предизвиква нежелани странични ефекти (особено стомашна язва), които са свързани с намалено производство на простагландини и тромбоксан. Докато аспирин, индометацин и ибупрофен имат по-висок афинитет към циклооксигеназа тип 1, отколкото да циклооксигеназа тип 2, диклофенак, напроксен и инхибира двете изоформи на ензима със същата интензивност. Наркотици, предимно блокиране на циклооксигеназа тип 2, в момента не се използват за лечение на главоболие. Мелоксикамът и други лекарства с, както е показано в ин витро, определена селективност за СОХ-2, се използват за лечение на остеоартрит.

Чрез NSAIDs включват салицилова киселина, включително аспирин, които необратимо acetylates СОХ и няколко други класове на органични киселини, включително производни на пропионовата киселина (например, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен), производни на оцетната киселина (например, индометацин и диклофенак) и enolinovye киселини (например, пироксикам), - всички те се конкурират с арахидонова киселина за СОХ активни сайтове. Въпреки че ацетаминофенът има слаб противовъзпалителен ефект и е по-ефективен като антипиретичен и аналгетичен. За да не се характеризира, някои странични ефекти на НСПВС, като например увреждане на стомашно-чревния тракт или блокада на тромбоцитната агрегация.

НСПВС обикновено се класифицират като леки аналгетици, но при оценяване на аналгетичната активност е важно да се вземе предвид вида и интензивността на болката. Например при някои форми на постоперативна болка НСПВС имат предимство пред опиоидите. В допълнение, те са особено ефективни в ситуации, при които възпалението причинява чувствителност на рецепторите за болка, които започват да се отговори на безболезнено при нормални условия, механични и химични дразнители. Тази сенсибилизация, очевидно, се обяснява с намаляване на прага на възбуждане на полимодален ноцицептор, разположен на С-влакна. В допълнение, определена стойност може да има повишаване на възбудимостта на централните неврони в гръбначния мозък. Въпреки че точният механизъм на действие на НСПВС не е известно, че централната структура, тези състави са в състояние да инхибират синтеза на простагландин в невроните на мозъка чрез забавяне въртенето на норадреналин и серотонин, както и инхибиране на освобождаването на серотонин в отговор на болезнените стимули. Също така е показано, че ацетилсалициловата киселина икеторолак инхибира каудалното ядро на тригеминалния нерв при котки.

Брадикининът се освобождава от плазма кининоген и цитокини като тумор некрозис фактор, интерлевкин-1, интерлевкин-8 са особено важни за развитието на болка, свързана с възпаление. Тези вещества спомагат за освобождаването на простагландини и евентуално други вещества, причиняващи хипералгезия. Neuropeptides като субстанция Р и CGRP могат също да бъдат включени в патогенезата на болка. Показано е, че индометацин и блок ацетилсалицилова киселина неврогенно менингеална възпаление след тригеминалния ганглий стимулация или прилагане на вещество Р. Този спирачен ефект се наблюдава в рамките на 5 минути след стимулация на тригеминалния ганглий, което елиминира значителна роля на индуцируема СОХ-2 в механизма на действие на НСПВС в този модел.

Опиоиды

Опиоидите намаляват отговор на болезнените стимули, които действат върху различни области на централната нервна система, включително в периакведукталното сиво вещество, Rostral вентралната медула-разделят, субстанция нигра, задната рог на гръбначния мозък. Редица подкласове от главните категории опиоидни рецептори медиират ефектите на ендогенните лиганди. Бяха идентифицирани три различни семейства от ендогенни пептиди: енкефалини, ендорфини, idinorfine. Всеки от тези пептиди е производно на отделен прекурсор и има различно разпределение в мозъка.

Въпреки, че морфинът има относително селективен ефект върху mu рецепторите, той е в състояние да взаимодейства с други типове рецептори, особено при високи дози. Повечето опиоиди, използвани в клиничната практика, включително меперидин, относително селективно действат върху му рецепторите, отразяващи тяхната близост до морфин. Кодеинът има много нисък афинитет към опиоидните рецептори и неговият аналгетичен ефект е свързан с трансформацията му в морфин. Пропоксифенът се свързва предимно с mu рецептори, въпреки че е по-малко селективен от морфина, причинявайки аналгетичен ефект и други централни ефекти, подобни на морфиноподобните опиоиди. Въпреки че са развити високо селективни агонисти на mu рецептори, антагонистите са по-полезни при идентифицирането на тези рецептори. Използвайки антагонисти, изследователите установяват, че морфинът причинява аналгезия или на гръбначно ниво (mu2), или на супраспинално ниво (mu2). При системно приложение морфинът действа главно върху суперспинални mu2 рецептори. В същото време се обяснява респираторна депресия, запек, свързана с отслабване на подвижността на стомашно-чревния тракт, главно чрез действието му върху mu2 рецептори.

В гръбначния мозък, и вероятно в ядрото на тригеминалния нерв медиирани опиоидни ефекти спирачни активиращи рецептори, разположени пресинаптично на първични аферентни влакна, както и постсинаптичните хиперполяризация прожекционни неврони. Морфин блокира ефектите на екзогенно приложен субстанция Р, дължащи се на спирачното действие на постсинаптичните Вътрешно разположени неврони и прожекционни неврони на spinothalamic тракт, изпращане nonitseptivnuyu информация в лежащия отгоре центрове на мозъка. В допълнение, периферните рецептори модулират състоянието на възбудимост на малки аферентни крайни условия, иницииращи възпалени тъкани и намаляване на хипералгезията.

В okolovodoprovodnom сиво вещество опиоидни агонисти индиректно активира миастения начини и ростралния проекция на предната част на мозъка, както и за модулиране на потока на аферент произтича структури.

Трициклични антидепресанти

В продължение на години, антидепресантите са били използвани за лечение на болка на основание, че те са в състояние да намалят съпътстващата депресия. Въпреки това, фактът, че амитриптилин - единственият антидепресант, чиято способност за предотвратяване на пристъпи на мигрена може да се окаже доказателство, че антимигренално ефект не е свързан с антидепресанта. Първоначално се е смятало, че трициклични антидепресанти имат терапевтичен ефект чрез увеличаване на концентрацията на серотонин и норепинефрин в синаптичната цепнатина, причинявайки адаптивни промени постсинаптичните рецептори, включително бета-адренорецепторите и 5-НТ ₂ рецептори. Имипрамин и селективен инхибитор на обратното захващане на флуоксетин, функцията на серотонин по същия начин като амитриптилин, но се получава само минимално мигрена профилактичен ефект.

Предполага се, че на амитриптилин ефект може да обясни блокада на 5-НТ _2А рецептор, обаче, проучвания са показали, че antiserotoninovym лекарства действие не са свързани с блокада на този рецепторен тип. Блокадата на съдовите 5- _НТ2В рецептори също се счита за възможен механизъм на действие. Са от интерес данни, амитриптилин отслабва възпалителна хипералгезия в плъхове чрез механизъм, който не е свързан с инхибирането на повторното усвояване на моноамини може, чрез блокиране на NMDA-рецептора. Значимостта на този механизъм на действие подкрепя от данните, че други трициклични антидепресанти като дезипрамин, и ципрохептадин и карбамазепин, до известна концентрация намалява NMDA-медиирано активиране на рецептора увеличаване на вътреклетъчната ниво на Са ²⁺ в невронни култури.

Антагонисти на калциевите канали

Антагонисти на калциевите канали (калциеви антагонисти), известни също като инхибитори или блокери бавно канал входовете Са ²⁺ - хетерогенна група от лекарства, включително няколко класа лекарства, които блокират различни видове Са ²⁺ канали. Причината за използване на антагонисти на калциевите канали като агенти, предотвратяващи пристъпи на мигрена е тяхната способност да предотвратят спазъм на мозъчните кръвоносни съдове и за защита на нервните клетки от хипоксия, която се смята, че са настъпили по време на мигренозните пристъпи. Въпреки това, сега се смята, че тези явления не играят значителна роля при мигрена. Нимодипин е по-ефективен от флунаризин, предотвратява предизвикан от калций спазъм на мозъчните и темпоралните артерии при хора. Все пак, това контрастира с данните, които флунаризин е най-ефективният сред противниците, калциевите канали средства за предотвратяване на пристъпи на мигрена, докато ефикасността на нимодипин в най-добрия минимален. Това предполага, че ефектът на флунаризин е свързан с неговия директен ефект върху централната нервна система.

Блокада на калциевите канали не е единственият механизъм на действие на флунаризин, който също взаимодейства с централните хистаминергични, допаминергични и серотонергични рецептори. Предполага се, че антагонистите на калциевите канали предотвратяват пристъпите на мигрена чрез инхибиране на кортикалната депресия (CRD), която е възможна причина за мигрена. Само високи дози флунаризин обаче са способни да увеличат прага на CRP, а в други проучвания тези данни не могат да бъдат възпроизведени. Интравентрикуларното прилагане на антагонисти на калциевите канали върху мишки причинява аналгезия, но ефикасността на нимодипин в този модел е по-висока от тази на уфлунаризин.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Бета-блокерите

Способността на бета-адреноблокерите да предотвратяват пристъпите на мигрена е случайно открита от учени, които съобщават за намаляване на тежестта на мигрена при пациент с ангина, който взема пропранолол. Многобройни клинични проучвания потвърждават ефективността на пропранолол и други бета-блокери, включително надолол, метопролол, тимолол. За разлика от тях, редица други лекарства, включително ацетабутолол, окспренолол, алпренолол и пиндолол, се оказват неефективни при мигренозни главоболия. В тази връзка се предлага само лекарства, които са лишени от присъща симпатикомиметична активност, да притежават антимигренозно действие.

Някои бета-блокери взаимодействат с 5-НТ _1А мозъчни рецептори при животни и хора. Стимулирането на тези рецептори върху серотонинергичните неврони на ядрата на шевовете инхибира тяхното отделяне. Инхибиторният ефект на 5-НТ1 _{| А} рецепторните агонисти може да бъде блокиран от пропранолол. Въпреки това, бета-блокери различават значително в степента на афинитет към 5-НТ _1А рецептори. Например, пиндолол - лекарство, в което това свойство е особено изразено, няма антимиглинова активност. Напротив, редица бета-блокери, които имат мигрена активност, включително пропранолол и тимолол имат само умерено афинитет към 5-НТ _1А рецептори. Следователно, няма връзка между афинитета за този тип рецептор и антимигрена активност. В допълнение, атенололът изобщо не взаимодейства с всички 5-НТ рецепторни подвидове, но, както показват две независими клинични проучвания, той е ефективен антимигрена. По този начин антимигренозният ефект на някои бета-адреноблогенни средства не може да бъде обяснен само с тяхната способност да блокират 5-НТ рецепторите.

Според някои съобщения, protivomigrenozny ефект на бета-блокерите може да се дължи на въздействието им върху системата за централно катехоламинергичната. При изучаване контингент отрицателно отклонение (CCW) - свързана със събитията от бавно отрицателен церебрална потенциал, установена чрез електроди повърхностни в търсенето на проста реакция психомоторна с предупреждение стимул - показва, че unelechennyh мигрена пациенти в сравнение със здрави и тези, които страдат от напрежение тип главоболие , този потенциал значително се увеличава и изчезването му е отслабено. Но на фона на лечението с бета-блокери има нормализиране на CCW. Това показва, че способността на тези лекарства да предотвратяват пристъпите на мигрена може да обясни ефекта върху централната нервна система. Следва обаче да се отбележи, че въпреки че атенолол слабо прониква през кръвно-мозъчната бариера, че е доста ефективни protivomigrenoznym средства. По този начин механизмът на действие на бета-адреноблокерите при мигрена остава неясен.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

Антагонисти на допаминовия рецептор

Фенотиазините, например хлорпромазин или прохлорперазин, имат структура с три пръстена, в която два бензенови пръстена са свързани с атоми на сяра и азот, а страничната въглеродна верига напуска азотния атом. Към постоянно разширяващата се група хетероциклични антипсихотици се включват енантиомерно заместени бензамиди, включително метоклопрамид, който се използва широко при гастроинтестинални заболявания. Фенотиазините и бензамидите са антагонисти на допаминови рецептори с широк спектър на фармакологична активност. Те също имат блокиращ ефект с различна тежест върху серотониновите и хистаминовите рецептори, адрено- и холинергичните рецептори.

Фенотиазини и бензамиди блокират гадене и повръщане, предизвикани от апоморфин и някои алкалоиди на моравото рогче, които взаимодействат с централната допаминовите рецептори хеморецепторната тригерна зона на продълговатия мозък. Антимеметичният ефект на повечето антипсихотици се появява в ниски дози. Ефектът на лекарства или други фактори, които предизвикват повръщане поради действието на заплетен ганглий или локално на стомашно-чревния тракт, не е блокиран от антипсихотични лекарства, въпреки че много пиперазини и бутирофенони понякога изрязания гадене причинено от вестибуларния стимулация.

Въпреки че механизмът на действие на фенотиазините при мигрена не е известен, се предполага, че хлорпромазин е в състояние да повлияе серотонергичното предаване. Друго възможно обяснение е, че поради антипсихотичния ефект има безразличие към болката, което води до отслабването му.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]

Други вещества

Литиево. Най-леките алкални метали имат общи свойства с натриеви и калиеви йони. Въпреки че в тъканите на животните се срещат следи от литий, неговата физиологична роля остава неизвестна. Понастоящем като терапевтично средство се използват две литиеви соли, литиев карбонат и литиев цитрат. В терапевтичната концентрация литиевите йони (Li ⁺ ) нямат значителен психотропен ефект върху здрави индивиди, което ги отличава от другите психотропни агенти. Литиевите соли са въведени в психиатрията през 1949 г. За лечение на мания. Въпреки че точният механизъм на тяхното действие не е известен, много аспекти на клетъчното действие са били проучени. Важна характеристика на Li ⁺, която го отличава от натриевите и калиевите йони, е малък градиент в разпределението по отношение на биологичните мембрани. Въпреки че литият може да замести натрий в процеса на генериране на потенциала за действие в нервната клетка, той не може да се счита за подходящ субстрат за Na ⁺ помпата и следователно не може да поддържа мембранния потенциал. Остава неясно дали има взаимодействие между Li ⁺ и транспортирането на други моновалентни или двувалентни катиони от нервните клетки.

Литият може да наруши нервното предаване, засягайки невротрансмитерите, рецепторите, втората медиаторна система. Така например се смята, че антидепресивно, антиманично и профилактично антимигренозно действие на литий се свързва с неговия ефект върху серотонергичното предаване. Също така е показано, че литият е в състояние да повлияе на концентрацията на пептидите в различни региони на мозъка на плъх. По този начин, с продължителна употреба на литиев се амплифицира вещество Р-подобен имунореактивност в стриатума, нуклеус акумбенс и фронтален кортекс, но не и в хипоталамуса, хипокампуса или багажника. Също така беше установено, че литият блокира разширяването на изолирана свинска очна артерия, причинена от субстанция Р и вазоактивен интраста-ниален пептид, но не и CGRP.

Фенелзин. Първите моноаминооксидазни инхибитори (МАО), използвани за индуциране на депресия, са производни на хидразин, вещество с подчертана хепатотоксичност. Фенелзин е аналог на хидразин на фенетиламин, субстрат на МАО. Хидразиновите съединения са необратими МАО инхибитори, които действат върху специфична област на молекулата: те атакуват и инактивират протетичната група флавин след окисляване на MAO препарата за образуване на активни междинни съединения. МАО инхибитори са използвани за предотвратяване на мигрена, въз основа на предположението, че те са в състояние да повишат нивото на ендогенен серотонин. Обаче отвореното проучване на фенелзин не разкрива корелация между профилактичния му ефект върху мигрена и повишаването на нивото на 5-НТ в тромбоцитите. Модулирането на моноаминергичния трансфер в централната нервна система изглежда по-добре обяснява терапевтичния ефект на фенелзин при мигрена. Подобно на други антидепресанти, МАО-инхибитори предизвикват постепенно десенсибилизация на 5-НТ ₂ рецептори и бета адренергични рецептори в мозъка.

Глюкокортикоиды

Те са способни да предотвратяват или потискат възпалението в отговор на различни фактори, включително радиация, механични, химични, инфекциозни и имунологични. Потискане на възпаление, поне отчасти се дължи на инхибирането на активността на фосфолипаза А2, което води до намаляване на синтезата на простагландини и левкотриени и protivomigrenozny може да обясни ефекта на тези лекарства. Различни механизми са включени в подтискането на възпалението от глюкокортикоиди. Сега е известно, че глюкокортикоидите инхибират производството на фактори, които са решаващи за генерирането на възпалителен отговор. В резултат на това освобождаването на вазоактивни и хемотоксични фактори намалява, секрецията на липолитичните и протеолитичните ензими намалява и левкоцитната екстравазация се отслабва. Освен това, глюкокортикоидите инхибират производството на интерлевкини (IL-1, IL-2, IL-3, IL-6) и тумор некрозисфафа (алфа-TNFa).

Беше показано, че дексаметазон селективно инхибира експресията на циклооксигеназа-2. По този начин, този ензим може да бъде допълнителна цел за глюкокортикоиди. Освен това дексаметазонът и другите глюкокортикоиди имат антиеметичен ефект, въпреки че механизмът на този ефект не е известен.