Лечение на екзацербации на множествена склероза

Глюкокортикоиди и кортикотропин при лечението на множествена склероза

През 1949 г. Филип Генц (Е. Хенч) съобщава за подобрение при 14 пациенти с ревматоиден артрит с употребата на съединение Е (кортизон) и кортикотропин. За откриването на клинично значимия противовъзпалителен ефект на стероидите д-р Gench и двата биохимици E.K. Кендъл (ES Kenda11) и T. Reichstein (T. Reichstein) получават Нобелова награда за медицина и физиология. Последица е широкото използване на тези лекарства при лечението на автоимунни заболявания и възпалителни състояния. Първият доклад за употребата на тези средства при множествена склероза датира от 1950 г., когато се използва адренокортикотропен хормон (ACTH) при малка група пациенти, използвайки отворена техника. Въпреки че тези проучвания не са успели да докажат ефикасността на ACTH, състоянието на пациентите на фона на лечението се подобри. Въпреки това, други неконтролирани проучвания на ACTH показаха, че няма значим ефект върху хроничния ход на заболяването, въпреки че това води до известна полза, намалявайки тежестта на обострянията. По подобен начин тестовете на АКТН с оптичен неврит разкриват значително подобрение в скоростта и пълнотата на възстановяването на зрителната функция през първия месец от лечението, но няма разлика между групите след 1 година. Въпреки че се съобщава, че няколко изследвания, които използват преднизолон, имат подобно подобрение във функцията след екзацербация, продължителната употреба на стероиди до 2 години не повлиява прогресията на неврологичния дефект.

В началото на 80-те години бяха публикувани както отворени, така и слепи проучвания, които показаха, че интравенозно прилаганият преднизолон подобрява състоянието на пациентите с ремитентна множествена склероза в краткосрочен план. В рандомизирани проучвания, сравняващи ACTH с интравенозен метилпреднизолон, беше показано, че последният не е по-нисък от ACTH, но причинява по-малко странични ефекти. Началната доза на интравенозния метилпреднизолон варира от 20 mg / kg / ден в продължение на 3 дни до 1 g в продължение на 7 дни. В резултат на това наскоро повишен интерес към тези съобщения лечение с глюкокортикоиди като кратък курс на интравенозно метилпреднизолон е по-удобно за пациента и причинява по-малко странични ефекти от лечение с АСТН.

Препоръчваната доза метилпреднизолон за интравенозно приложение варира от 500 до 1500 mg на ден. Той се прилага ежедневно веднъж или в разделени дози за 3-10 дни. Продължителността на терапията може да бъде съкратена чрез бърза реакция или да се увеличи, ако няма подобрение.

Рискът от усложнения с кратки курсове на интравенозен метилпреднизолон е минимален. Понякога има сърдечни аритмии, анафилактични реакции и припадъци. Рискът от тези нежелани реакции може да бъде сведен до минимум, ако лекарството се инфузира в рамките на 2-3 часа. Първият курс за предпочитане трябва да се провежда в болница под наблюдението на опитни медицински работници. Други усложнения, свързани с въвеждането на лекарството - малка инфекция (инфекция на пикочните пътища, орална или вагинална кандидоза), хипергликемия, стомашно-чревни разстройства (диспепсия, гастрит, обостряне на пептична язва, остър панкреатит), психични разстройства (депресия, еуфория, емоционална лабилност), зачервяване на лицето, нарушение на вкуса, безсъние, леко повишаване на теглото, парестезия, появата на акне. Добре известно като синдром на отнемане стероид, настъпва, когато внезапно спиране на прилагане на високи дози хормони и проявява миалгия, артралгия, умора, треска. Тя може да бъде сведена до минимум чрез постепенно отнемане на глюкокортикоиди чрез преднизон навътре от доза 1 мг / кг / ден. Вместо това, може да се използва преднизон и нестероидни противовъзпалителни лекарства като ибупрофен.

Въвеждането на високи дози глюкокортикоиди намалява броя на огнищата на ЯМР, натрупвайки гадолиний, вероятно поради възстановяването на целостта на кръвно-мозъчната бариера. Редица фармакологични свойства на глюкокортикоидите могат да допринесат за тези ефекти. По този начин глюкокортикоидите противодействат на вазодилатацията, като потискат производството на неговите медиатори, включително азотния оксид. Имуносупресивният ефект на глюкокортикоидите може да намали проникването на възпалителни клетки в периферните пространства на мозъка. В допълнение глюкокортикоидите инхибират продуцирането на провъзпалителни цитокини, намаляват експресията на маркерите за активиране на имунологичните и ендотелните клетки, намаляват производството на антитела. Те също инхибират активността на Т-лимфоцитите и макрофагите и намаляват експресията на IL-1, -2, -3, -4, -6, -10, TNFa и INFO. Глюкокортикоидите също инхибират експресията на IL-2 рецепторите и, съответно, сигналната трансдукция, както и експресията на клас II МНС молекули върху макрофагите. Освен това, на фона на използването на тези средства функцията на CD4 лимфоцитите е по-слаба от тази на CD8 лимфоцитите. В същото време глюкокортикоидите нямат постоянен ефект върху имунните параметри при множествена склероза. При повечето пациенти, олигоклоналните антитела не се променят на фона на лечението, а временното понижение на синтеза на IgG в CSF не корелира с клиничното подобрение.

Трудно е да се отдели имуносупресивният ефект от директния противовъзпалителен ефект на глюкокортикоидите при множествена склероза. Въпреки това, резултатите са доста забележителни изследвания върху ефективността на глюкокортикоиди с неврит на зрителния нерв, което показва, че високи дози метилпреднизолон (за разлика от плацебо или преднизон приет през устата) намалява риска от повтарящи се епизоди на демиелинизация в рамките на 2 години.

В Veck et а1 (1992) проучване, 457 пациенти са рандомизирани в 3 групи: една инжектира метилпреднизолон на / в доза от 1 г / ден в продължение на 3 дни, последвано от прехвърляне на преднизон орално при доза от 1 мг / кг / ден за 11 дни. Втората група е предписана преднизон орално в доза от 1 mg / kg / ден в продължение на 14 дни, а третият за същия период е получил плацебо. На 15-ия ден от оценените степента на възстановяване на зрителната функция, докато състоянието на зрително поле и контрастна чувствителност (но не зрителна острота) са по-добре в групата пациенти, които са в / се прилага метилпреднизолон, отколкото в другите две групи. До 6-ия месец след лечението се наблюдава лесно, но клинично значимо подобрение в изследваните показатели. След 2 години на наблюдение показват, че честотата на пристъпите с оптичен неврит е значително по-висока при пациенти, получаващи преднизон (27%), отколкото при пациенти, инжектирани с метилпреднизолон (13%) или плацебо (15%). От пациентите, които не отговарят на критериите за надеждност или вероятна множествена склероза в началото на проучването, 13% (50 от 389) е на второ място влошаване за диагностициране на болестта в рамките на 2 години. Рискът е по-висок в случаите, когато MRI по време на включването установи поне две огнища с типичния за размера и локализацията на множествената склероза. В тази група на риска от повторни атаки е значително по-ниска отколкото чрез интравенозно приложение на метилпреднизолон (16%) в сравнение с преднизон (32%) или плацебо (36%). Въпреки това, ефектът от интравенозно метилпреднизолон е да се забави развитието на клинично проявена множествена склероза не се поддържа в третата и четвъртата година след третирането.

Въз основа на тези резултати, интравенозно приложение на висока доза метилпреднизолон се препоръчва за лечение на обостряне на неврит на зрителния нерв в присъствието на лезии на MRI, ако не и да се увеличи скоростта на възстановяване, за да се забави началото на клинично проявена множествена склероза.

Въпреки това, следващите проучвания, сравняващи назначен навътре глюкокортикоид (преднизон и метилпреднизолон) със стандартни дози метилпреднизолон прилагат интравенозно при лечението на остра, не показва предимства интравенозно редуцируеми високи дози метилпреднизолон. Въпреки това, резултатите от това изследване трябва да се разглеждат критично, тъй като се използва не-еквивалентни дози, няма контролна група не показа подобрение на фона на интравенозната терапия, която е била демонстрирана в други изследвания. Освен това не беше използван ЯМР за оценка на ефекта. Следователно, необходимостта от по-убедителни клинични изпитвания, които включват оценка на състоянието на кръвно-мозъчната бариера (включително MRI), - за да се оцени възможността за интравенозно приложение на глюкокортикоиди.

Хронична имуносупресия при лечението на множествена склероза

[1], [2]

Имуносупресия с циклофосфамид

Цитотоксичните лекарства се използват за предизвикване на дългосрочна ремисия при пациенти с бързо прогресираща множествена склероза. Ефикасността на множествената склероза циклофосфамид, алкилиращо лекарство, развито преди повече от 40 години за лечение на рак, е най-добре проучено. Циклофосфамидът упражнява зависим от дозата цитотоксичен ефект върху левкоцитите и другите бързо разделими клетки. Първоначално броят на лимфоцитите намалява повече от броя на гранулоцитите, докато по-високите дози засягат и двата типа клетки. При доза от по-малко от 600 мг / м ² на броя на В-клетки намалява в по-голяма степен от броя на Т клетки и CD8 лимфоцити в лекарството засяга в по-голяма степен, отколкото на CD-клетки. По-високите дози еднакво засягат и двата вида Т-клетки. Временно стабилизиране на до 1 година при пациенти с бързо прогресиращо заболяване, предоставена от интравенозно приложение на високи дози циклофосфамид (400-500 мг на ден в продължение на 10-14 дни), броят на левкоцитите намалява до 900-2000 клетки на 1 mm ³. Тези проучвания не успяват да поддържат слепи характер поради неочакваното развитие на алопеция при пациенти, получавали циклофосфамид. Възобновяването прогресия на 1 година се наблюдава при 2/3 от активно лекуваните пациенти, изискващи повтаря индукция на ремисия при използване на високи дози циклофосфамид или месечна единична ( "бустер") прилагане в доза от 1 мг. Тази схема на лечение е по-ефективна при млади хора с по-кратка продължителност на заболяването. В друго рандомизирано, плацебо контролирано проучване не е възможно да се потвърди ефикасността на индуцирането на ремисия с циклофосфамид.

Други проучвания потвърждават ефикасността на режимите на поддържане на циклофосфамид, прилагани предимно или след индукционен режим при пациенти с вторичен прогресивен или ремитиращ курс. Месец "бустер" прилагане на циклофосфамид след индукция схеми значително да (до 2.5 години) забавяне на появата на резистентност към лечението при пациенти, по-млади от 40 години с вторично прогресираща множествена склероза. Въпреки това, употребата на лекарството е значително ограничена от страничните му ефекти, включително гадене, повръщане, алопеция, хеморагичен цистит. Понастоящем циклофосфамид се използва при малък брой млади пациенти, способни на самостоятелно движение, при които болестта е резистентна към други методи на лечение и продължава да напредва.

Имуносупресия с кладрибин

Кладрибин (2-хлородеоксиаденозин) е пуринов аналог, устойчив на деаминиране от аденозин деаминаза. Кладрибин има селективен токсичен ефект върху деленето и почивките на лимфоцитите, които засягат шънт пътя, който се използва преобладаващо от тези клетки. Един курс на лечение може да предизвика лимфопения с продължителност до 1 година. Въпреки че двойно-сляпо напречното сечение проучвания е показано, че след прилагането на препарата се стабилизира състоянието при пациенти с бързо прогресиращо заболяване, тези резултати не са възпроизведени при пациенти с първична или вторична прогресивна множествена склероза. Кладрибин е в състояние да възпрепятства функцията на костния мозък, което влияе върху образуването на всички елементи на кръвта. Значително намаляване на броя на лимфоцитите с маркери CD3, CD4, CD8 и CD25 продължава за една година след курса на лечение. Понастоящем употребата на кладрибин остава експериментален метод на лечение.

Имуносупресия с миГоксантрон

Митоксантронът е антарденови антитуморно лекарство, което инхибира синтеза на ДНК и РНК. Ефикасността се изследва както в пристъпно-ремитентна и вторично прогресираща множествена склероза, тестваната доза от 12 мг / м ² и 5 мг / м ² се прилага интравенозно на всеки 3 месеца в продължение на 2 години. Резултатите показват, че в сравнение с плацебо, по-висока доза на резултатите митоксантрон в значително намаляване на честотата на обострянията и броят на нови активни лезии на MRI, и също така намалява скоростта на натрупване на неврологични дефекти. Като цяло, митоксантрон се понася добре. Особено загрижена е обаче способността му да има кардиотоксичен ефект, поради което се препоръчва да се ограничи общата доза на получения митоксантрон в хода на живота. В тази връзка, постоянното тримесечно приложение на лекарството в доза от 12 mg / m ² може да продължи не повече от 2-3 години. Лекарството е одобрено за използване при пациенти с двете пристъпно-ремитентна множествена склероза (ако има тенденция за прогресия и неефективност други средства) и в вторично прогресираща множествена склероза.

Други имуносупресивни средства

Необходимостта от дългосрочно лечение на множествена склероза налага да се изследват и използват други имуносупресивни лекарства, които биха били по-безопасни при продължително приложение. Тъй като проучванията показват, че някои от тези лекарства имат частичен ефект и донякъде забавят прогресията на заболяването, те все още се използват при определена част от пациентите.

Азатиоприн

Азатиоприн - пурин антагонист, който се превръща в неговия активен метаболит 6-меркаптопурин в чревната стена, черния дроб и еритроцитите. Лекарството главно използва за предотвратяване на отхвърляне на алографт, за потискане на реакцията на трансплантираната тъкан срещу гостоприемник заболяване, както и при лечението на ревматоиден артрит, резистентен към други терапии. 6-меркаптопурин инхибира ензимната активност, предлагайки продукти пурин, което води до намаляване на клетъчните запаси пурин синтез и инхибиране на ДНК и РНК. В резултат на забавено лекарство има токсични ефекти върху левкоцити, което е относително селективни за възпроизвеждане клетки реактивни към антигени. Неврологични заболявания азатиоприн особено широко използвани при бебета и множествена склероза при дози от 2.0 до 3.0 мг / кг / ден. Въпреки това, при пациенти с множествена склероза е показан само ограничен терапевтичен ефект на лекарството. В 3-годишен двойно-сляпо, рандомизирано проучване Vritish и холандски множествена склероза Азатиопрингг Trial Group (1988), които са включени 354 пациенти, е доказано, че по време на лечението средната оценка EEDS е намалял с 0.62 пункта, докато при лечение с плацебо - с 0,8 пункта. Леко понижение на средната честота на екзацербации от 2,5 на 2,2 не е статистически значимо. В друго проучване показа, че умерено намаляване на честотата на обострянията, която беше по-изразено по време на втората година от лечението. Обширна мета-анализ, извършвани от незрящи изследвания на азатиоприн потвърди малка разлика в полза на пациентите, лекувани с азатиоприн, които се показват само на втората и третата година от лечението.

При лечението на азатиоприн има минимален дългосрочен риск, свързан с известно повишаване на вероятността от развитие на рак, но се открива само когато продължителността на лечението е повече от 5 години. Страничният ефект върху стомашно-чревния тракт може да доведе до мукозит, чиито прояви (ако те са малки) могат да бъдат отслабени чрез намаляване на дозата или приемане на лекарството по време на хранене.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Циклоспорин

Циклоспорин А е изолиран от почвената гъбичка Tolypocladium inflatum. Той блокира пролиферацията на автореактивни Т клетки, оказва инхибиращ ефект върху сигнални трансдукционни пътища, е ефективно за предотвратяване на отхвърляне на присадката при трансплантация на органи и подобрява резултатите от алогенна трансплантация на костен мозък. Циклоспорин се свързва с вътреклетъчните имунофилиновите рецептори и действа върху kalnevrin, serintreoninfosfatazu. Въвеждането на циклоспорин при пациенти с бързо прогресираща множествена склероза при дози, достатъчни, за да се поддържа концентрацията му в кръвта при 310-430 нг / мл, в продължение на 2 години доведе до статистически значима, но умерено намаляване на експресията на функционален дефект и се оставя да се забави момента, когато пациентът се оказа свързани с инвалидна количка. Въпреки това, по време на изследването от него е намалял значителен брой пациенти, както на групата, третирана с циклоспорин (44%) и от групата, третирана с плацебо (33%). Началната доза е 6 мг / кг / ден, в последващото коригиран, така че нивото на креатинин в серума не се увеличава с повече от 1.5 пъти първоначалното ниво. Нефротоксичност и хипертония - два от най-честите усложнения, които изискват спиране на лекарството. В друго две години, рандомизирано, двойно-сляпо проучване е показано на благоприятния ефект на лекарството върху скоростта на прогресиране на множествена склероза, честота и тежест на обострянията функционален дефект. Като цяло, използването на циклоспорин в множествена склероза е ограничено поради ниска ефективност, нефротоксичност и други възможни странични ефекти, свързани с продължителна употреба на лекарството.

[9], [10], [11], [12]

Метотрексат

Поглъщането на ниски дози метотрексат доказа, че е ефективно, относително нетоксичен лечение на различни възпалителни заболявания, особено ревматоиден артрит и псориазис. Метотрексат, който е антагонист на фолиевата киселина, инхибира различни биохимични реакции, засягащи синтеза на протеини, ДНК, РНК. Механизмът на действие на метотрексат в множествена склероза не е известна, но е установено, че лекарството инхибира активността на IL-6, намалява нивото на IL-2 рецептор и TNFa, има антипролиферативни ефекти върху мононуклеарни клетки. При рецидивираща множествена склероза, метотрексат значително намалява честотата на екзацербациите. Въпреки това, в 18-месечното проучване не е било възможно да се демонстрира ефективността на лекарството във второстепенния курс. В едно голямо рандомизирано двойно-сляпо проучване при 60 пациенти с вторично прогресираща болест, ниски дози метотрексат (7,5 мг на седмица) не предупреди влошаване на ходене но улеснено съхранение функция горния край. По този начин метотрексатът е относително безопасен метод за лечение при пациенти с прогресивна множествена склероза, които запазват способността си да се движат самостоятелно.

Други неспецифични методи на имунотерапия

Общо облъчване на лимфните възли

Общите облъчване лимфни възли се използват за лечение на злокачествени новообразувания както и автоимунни заболявания, включително болест на Ходжкин и ревматоиден артрит резистентни към други терапии. В допълнение, този метод се простира оцеляването терминът присадка в трансплантация на органи и предизвиква дългосрочно имуносупресия с абсолютна намаляване на броя на лимфоцитите. Две двойно-сляпо, плацебо-контролирани проучвания (облъчване симулирани в контролната група) е показано, че общата доза облъчване в лимфен улова 1980 С1Р за 2 седмици забавя прогресията на заболяването. Ефектът корелира със степента на лимфопения и се удължава с назначаването на малки дози глюкокортикоиди.

Плазмафереза

Има съобщения за плазмафереза способността да се стабилизира състоянието на пациенти с скоротечните форми на демиелинизация на ЦНС, включително остър дисеминиран енцефаломиелит. При пациенти с множествена склероза, плазмафереза в комбинация с циклофосфамид ACTH и ускорява възстановяването при пациенти с пристъпно-форми на множествена склероза, обаче, една година по-късно, не е било възможно да се отбележи значителен клиничен ефект. В малка, рандомизирано, просто заслепено кръстосано изследване при пациенти с вторично прогресираща сравнение разбира plazfereza и азатиоприн не разкри значителни разлики в броя на активните лезии на ядрено-магнитен резонанс.

Интравенозен имуноглобулин

В двойно сляпо, рандомизирано проучване показва, че когато се прилага в месечна доза от 0,2 г / кг за 2 години IVIG е в състояние да намали честотата и тежестта на обостряне на неврологични дефекти при пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза. Тези резултати обаче трябва да бъдат потвърдени. Както плазмафереза, имуноглобулин използва за стабилизиране на пациенти с ADEM и гръмотевични форми на множествена склероза. Понастоящем лекарството се изпитва при лечението на резистентни форми на оптичен неврит и вторично прогресивна множествена склероза. Най-общо място на интравенозен имуноглобулин при лечение на множествена склероза, както и оптималната схема на използването му остават неясни.

Глатирамер ацетат

Глатирамер ацетат, съполимер предварително известен, е одобрено за използване при пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза в 1996 гр. Лекарство се прилага подкожно в дневна доза от 20 мг. Нивото на вещество в кръвта не може да бъде определено. Лекарството е смес от синтетични полипептиди, състоящи се от четири оцетна киселина сол на L-амино киселини - глутамин, аланин, тирозин и лизин. След инжектирането на глатирамер ацетат ацетатът бързо се разлага на по-малки фрагменти. Лекарството се използва за намаляване на честотата на обостряния при пациенти с ремитентна множествена склероза. В основното клинично изпитване от фаза III, глатирамер ацетат е намалил честотата на екзацербациите с една трета. По-изразено намаляване на честотата на обострянията е наблюдавано при пациенти с минимален или лек функционален дефект. В мястото на инжектиране могат да се появят леки кожни реакции, включително еритема или оток. Въпреки, че лекарството рядко причинява системни нежелани реакции, употребата му може да бъде ограничен при пациенти със "вазогенна" реакции веднага след приложението. Степен безопасност по време на бременност лекарство назначен категория В, което показва липсата на усложнения при бременни животни, докато интерферони са класифицирани като Б. Следователно, от перспективата на бременност имуномодулиращи средства трябва да се предпочита е глатирамер ацетат.

Глатирамер ацетат е една от поредица от лекарства, разработени в института Weizmann в началото на 70-те години, за да се изследва експериментален алергичен енцефаломиелит. Той съдържа аминокиселини, които са в голям брой налични в основния миелинов протеин. Въпреки това, вместо да индуцира ЕАЕ вещество предотвратява развитието му в различни лабораторни животни инжектирани качулка бялото вещество или миелинов основен протеин с пълен адювант на Freund. Въпреки че механизмът на действие не е известен, се вярва, че лекарствата директно се свързват към МНС клас II молекули с образуване на комплекс или предотвратяват свързването му с основния миелинов протеин. В допълнение, индуцирането на MBM-специфични супресорни клетки е възможно.

Резултатите от основното проучване възпроизвеждат данните от по-ранно плацебо-контролирано проучване, което показва значително намаляване на честотата на екзацербациите и увеличаване на дела на пациентите без екзацербации. Въпреки това, в проучването две център не се разкриват значително забавяне на растежа на функционален дефект в вторично прогресираща множествена склероза, въпреки че в един от центровете беше белязана от светлина, но статистически значим ефект.

Главна проучване фаза III е извършено на 251 пациенти в 11-центрове и е установено, че на фона на въвеждането на глатирамер ацетат е налице значително намаляване на честотата на обострянията, да се увеличи процентът на пациентите без рецидив, удължаване на времето преди първото обостряне при пациенти. За способността на лекарството да се забави прогресирането на неврологично дефект косвено доказва от факта, че значителна част от пациентите, лекувани с плацебо, с опит влошаване на EDSS от една точка или повече и, че значителна част от пациентите, лекувани с активно лекарство, резултат EDSS подобрена чрез една точка и повече. Процентът пациенти, при които състоянието не се е влошило, обаче е приблизително еднакво и в двете групи. Страничните ефекти при лечението на глатирамер ацетат като цяло са минимални, в сравнение с тези при лечението на интерферони. Въпреки това, в 15% от пациентите са имали преходна реакция, характеризираща се с приливите и отливите, чувство за компресия на гръдния кош, сърцебиене, тревожност, недостиг на въздух. Подобни усещания се наблюдават само при 3,2% от пациентите, лекувани с плацебо. Тази реакция, причината за която е неизвестна, продължава от 30 секунди до 30 минути и не е придружена от промени в ЕКГ.