Причини и патогенеза на увреждане на бъбреците с грануломатоза на Wegener

Точната причина за грануломатозата на Wegener не е установена. Предложи връзка между развитието на инфекция, и грануломатоза на Вегенер, косвено потвърждава факт честото началото и изостряне на зимно-пролетния период, най-вече след респираторна инфекция, която е свързана с хит антиген (вероятно вирусен или бактериален произход) чрез дихателните пътища. Съществува и по-висока честота на екзацербации на заболяването в носителите на Staphylococcus aureus.

В патогенезата на грануломатоза на Вегенер през последните години ключова роля в анти-неутрофилите цитоплазмената антитяло (ANCA - Anti-Neu-trophil Цитоплазматичното антитела). През 1985 г. FJ Van der Woude et al. Че ANCA са били открити с висока честота при пациенти с грануломатоза на Wegener и са предложили тяхното диагностично значение в тази форма на системен васкулит. По-късно ANCA се откриват при други форми на васкулит на малки съдове (микроскопичен полиангиит и синдром на Cherdja Strauss) и тази група заболявания се нарича асоцииран с ANCA васкулит. В допълнение към изброените заболявания, тази група включва също екстракапиларен гломерулонефрит със полулуний, който протича без екстрануклеарни прояви, който сега се разглежда като локален васкулит на бъбречни съдове. Тяхната отличителна черта е липсата или недостига на имунни отлагания в съдовата стена, което доведе до появата на термина "ниско имунен васкулит".

ANCA - хетерогенна популация на антитела, реагиращи с съдържанието на първични гранули на неутрофили и моноцити лизозоми: протеиназа-3, миелопероксидаза и други ензими рядко (лактоферин, катепсин В, еластаза). Има две разновидности на ANCA диференцируема в зависимост от вида на луминесценция с индиректна имунофлуоресценция етанол фиксирани неутрофили: цитоплазмен (с-ANCA) и перинуклеарно (р-ANCA).

Цитоплазменият ANCA е насочен главно срещу протеиназа-3 и е по-често срещан при пациенти с грануломатоза на Wegener, въпреки че те не се считат за специфични за това заболяване. Перинуклеарните ANCAs са насочени срещу миелопероксидазата в 90% от случаите, те се откриват главно при микроскопичен полиангиит, въпреки че могат да се определят с грануломатоза на Wegener.

Честота на откриване на различни видове ANCA при бъбречно увреждане при пациенти с грануломатоза на Wegener и микроскопичен полиангиит.

Резултат от изследванията	Грануломатозата на Wegener,%	Микроскопичен полиангиит,%
Положителен c-ANCA (ANCA към протеиназа-3)	65-70	35-45
Положителен р-ANCA (ANCA към миелопероксидаза)	15-25	45-55
Отрицателно ANCA	10-20	10-20

Към днешна дата, натрупани доказателства, че ANCA служи не само като серологичен маркер за Вегенер грануломатоза и микроскопичен полиангиит, но също така играе важна патогенна роля.

• Установено, че ANCA активирани неутрофили, индуциране на тяхната адхезия към съдовия ендотел, дегранулация с освобождаването на протеолитични ензими, образуването на високо активни кислородни метаболити, което води до увреждане на стената на съда.
• Способността на ANCA да индуцира ускоряване на неутрофилната апоптоза е доказана, което в комбинация с дефектния клирънс на тези клетки от фагоцитите може да доведе до прогресиране на некротичните промени в съдовата стена.
• Предполага се, че ANCA взаимодейства с неговите цели (протеиназа-3 и миелопероксидаза) върху повърхността на ендотела, което също допринася за увреждането му. Това взаимодействие може да доведе до транслокация на ANCA-антиген след освобождаване на цитокини от активирани неутрофили върху мембраната на ендотелни клетки, или протеиназа-3 синтеза от ендотелни клетки след стимулиране с проинфламаторни цитокини. Последните две механизмите на практика да доведе до образуването на място в стената съд имунни комплекси, състоящи се от ANCA антигени и че на пръв поглед, е в противоречие с понятието "maloimmunnom" характер на процеса. Вероятно нивото на тези имунни комплекси е толкова малко, че те не могат да бъдат определени чрез стандартни имунохистохимични методи, но е достатъчно да се повреди съдовата стена. Понастоящем доказателствата в подкрепа на това предположение са получени.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Патоморфология на грануломатозата на Wegener

Грануломатоза на Вегенер се характеризира с некротизиращ panangiitis широко микроваскуларни и мускулни артерии тип. В острата фаза на процеса идентифицира сегментна фибриноидна некроза на стената на съда и инфилтрацията на неутрофили. Често има явление на кариорексис. Както облекчаване на остро възпаление, неутрофили се заменят с мононуклеарни клетки, некроза - фиброза. Характерна особеност на образуване на грануломатоза на Вегенер некротизиращ грануломи е за предпочитане в органите, комуникация с външната среда, - в горните дихателни пътища и белите дробове. Cellular състав на грануломи е полиморфна: в прясно гранулом контролирани от неутрофили, лимфоцити, епителоидни хистиоцити, гигантски клетки, наподобяващи Пирогов-Langhans клетки в зреене - фибробласти. Свежите грануломи в белите дробове са склонни да се слеят и да намалеят.

Бъбречното увреждане е третият значителен признак на грануломатозата на Wegener, което се наблюдава при 80-90% от пациентите. При дебюта на болестта симптомите на бъбречната патология се срещат при по-малко от 20% от пациентите. Символи бъбречна процес с ANCA васкулит свързани, се определя от техните патоморфологичните характеристики: некротична възпаление на малките кръвоносни съдове в развитието на бъбречно се проявява некротизиращ гломерулонефрит.

В острата фаза на заболяването, размерът на бъбреците е нормален или леко уголемен, тяхната повърхност често има малки кръвоизливи; паренхимен блед, едематозен. При аутопсията в около 20% от случаите се отбелязва папиларна некроза, която не е клинично диагностицирана.

• Острата фаза на грануломатозата на Wegener се характеризира с модел на фокален сегментен некротизиращ гломерулонефрит с полулунарни нерви. В най-тежките случаи, бележи поражението на почти всички гломерулите, които обикновено разкрие сегментна некроза, обхващащи индивидуалните капилярни примки, въпреки че е възможно и общо некроза на капилярите на гломерулна. Броят на гломерулите с полумесец варира в зависимост от тежестта на процеса от 10 до 100%. По природа на устройството в гломерула, полулунийът може да бъде сегментен, заемайки по-малко от 50% от обиколката на капсулата или кръгов. В 15-50% от пациентите с бъбречно заболяване грануломатоза на Вегенер, съгласно различни автори, биопсии показват грануломатозен полумесец съдържащ множество епителоидни и гигантски клетки. При някои пациенти грануломатовите полулуни се комбинират с обикновени клетъчни клетки. В хроничния стадий на патологичния процес се отбелязва сегментна или дифузна гломерулосклероза, фиброзен семиуниум. Във връзка с бързото развитие на морфологичните промени феномените на гломерулосклерозата могат да съществуват съвместно с активния гломерулит.
• Тубулоинтерстициален промени в грануломатоза на Вегенер малък брой пациенти, могат да бъдат представлявани от типичните заставки грануломи. При аутопсия проучване приблизително 20% от случаите разкрие васкулит възходящ Васа Recta за развитието на папиларна некроза, което е почти невъзможно да се открие чрез перкутанна пункция nefrobiopsii и които, очевидно, се развива по-често, отколкото се диагностицира. Хроничният стадий на процеса се характеризира с атрофия на канала и интерстициална фиброза. Имунохистохимичното изследване не показва имуноглобулинови депозити в съдове и бъбречни гломерули, която е характерна черта maloimmunnyh васкулит и гломерулонефрит, свързани с присъствието на ANCA (тип III съгласно класификацията R. Glassock, 1997).