Фулминантен (злокачествен) хепатит

Фулминантен хепатит - специална форма на остър клиничен хепатит резултат от submassive или масивна чернодробна некроза, индуцирана от етиологичния агент, и се характеризира с по-сложни клинични и биохимични симптоми на прогресивна чернодробна недостатъчност.

Злокачествен HCV инфекция е описана с различни имена: остра некроза на черния дроб, токсични чернодробни, масивна или submassive чернодробна некроза hepatodystrophy, остра жълта атрофия на черния дроб и т.н. Всички съществуващи заглавия не може да се счита за напълно успешна, тъй като те или се отрази морфологични промени (чернодробна некроза). , или изобщо не покриват патогенетичната същност на промените в черния дроб (токсична дистрофия на черния дроб). В чужда литература терминът "фулминантен хепатит", т.е. Хепатит с фулминантен курс, се използва за обозначаване на такива форми. По принцип тази терминология не е осъдително, но терминът "скоротечен" или "мълния" звучи прекалено фатално, особено като се има предвид, че болестта често завършва възстановяване през последните години.

Не отговарят на клиницисти и термини като "hepatodystrophy", "чернодробна недостатъчност", "портал енцефалопатия", "чернодробна енцефалопатия", "gepatargiya" gepatonekroz "и др.

Според повечето клиницисти, например, вирусен хепатит, придружени от масивна некроза или submassive черния дроб и прогресивна чернодробна недостатъчност, правилно нарича злокачествен предвид тежестта на клиничните симптоми и висока смъртност. Злокачествена форма не може да бъде идентифицирана с тежка форма на заболяването. Тези две качествено различни състояния - както в клинични прояви (злокачествена форма на наблюдаваните симптоми отсъстват в други форми на хепатит) и чрез морфологична (масивен, понякога общо, чернодробна некроза се намира само в злокачествена форма). От друга страна, злокачествената форма не може да бъде идентифицирана с понятието "чернодробна недостатъчност" или "чернодробна кома". Терминът "злокачествена форма" се използва за означаване на отделни клинични форми на вирусен хепатит, докато терминът "чернодробна недостатъчност" отразява чернодробна функция. За да се различава чернодробна недостатъчност I, II, III степен и компенсирани, декомпенсирана subcompensated и злокачествени форми на хепатит. В тези случаи, когато чернодробната недостатъчност е придружена от увреждане на ЦНС, обичайно е да се говори за чернодробна кома. Следователно, чернодробната кома е изключително тежка проява на чернодробна недостатъчност, нейния последен етап.

Злокачествената форма не може да се тълкува като усложнение на вирусния хепатит. Все пак S.P. Botkin изказа предположението, че острата жълта атрофия се вписва в понятието "катарална жълтеница" като най-тежката форма, обединена в нея с етиология и същност. Според съвременните идеи, във всеки, дори най-лесния случай на вирусен хепатит, чернодробните клетки умират, т.е. Има "атрофия на черния дроб в миниатюрни". С оглед на това злокачествената форма трябва да се разглежда като най-тежката форма на вирусен хепатит.

[1], [2], [3], [4],

Причини за злокачествен хепатит

Сред факторите, които могат да доведат до процеса на развитие в фулминантна чернодробна отделят предимно хепатотропен вирус - активатори хепатит А, В, С, D и Е, с техния дял в появата на злокачествени хепатит е 60-70%.

Херпетични вируси 1, 2, 4, 5 и 6 могат да бъдат изолирани като причинители на фулминантен хепатит.

Фулминантен хепатит може да се случи, когато токсично увреждане на черния дроб, поради алкохолно отравяне, гъби, промишлени отрови и лекарства (антидепресанти, анти-туберкулоза лекарства, парацетамол и др.). Някои метаболитни заболявания "като болестта на Уилсън-Ковалов, стеатохепатит, в някои случаи стават причина за фулминантен хепатит. Трябва да се отбележи, че според различни автори, в 20-40% от случаите етиологията на фулминантния хепатит остава неуточнена.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Патоморфология

По отношение на тежестта и разпространението, чернодробната некроза при злокачествени форми на хепатит може да бъде масивна или покорна. При масивна некроза, почти целият епител изчезва или остава незначителен ръб на клетките около периферията на лобулите. С подчинена некроза, по-голямата част от хепатоцитите са унищожени. Главно в центъра на лобулите.

Некрозата на черния дроб може да бъде остра или субакутна. При вирусен хепатит обикновено се наблюдава при високи клинични прояви от 5-ти до 14-ти ден на заболяването. По-рядко, масивна некроза на черния дроб се появява в началото на заболяването, преди появата на жълтеница (мълния форма), или в по-късен период - от 3-4th седмица от началото (субакутен форма).

Когато патоанатомичното изследване разкрива остра некроза на черния дроб, намаляването на масата е почти два пъти, се отбелязва набръчкана капсула със слаба консистенция; черният дроб изглежда да се размаже на масата, тъканта лесно се разкъсва. На участъка, обширни области с охрено-жълт или тъмночервен цвят се определят чрез импрегниране на тъканите с жлъчка и обезпокояващо кръвообращение (подчертана мускат). Хистологичното изследване разкрива обширни полета на разрушената, заспала строма с запазване само на малка граница на чернодробния епител по периферията на лобовете; регенеративните процеси отсъстват или са незначителни. Строма и ретикулоендотелиум обикновено не се подлагат на некроза. Некротичните промени са толкова големи, че наркотикът прилича на картина на пълна плътна автолиза на черния дроб.

Такава картина обикновено се наблюдава в случаи на смъртоносен изход на 6-ия и 8-ия ден на заболяването. На по-късен настъпване на смъртта на черния дроб, също е с намален размер и в насипно състояние, но малко по-еластична консистенция, и се появява на разреза изпъстрен с редуване на множество малки мивка червени и жълти vybuhayushih няколко порции. Хистологично определя обширни области с различна степен на разпространение на дистрофични промени в чернодробната паренхим с постепенно премахване на клетъчните остатъци, до пълното изпразване на паренхима.

В субакутен чернодробна некроза обикновено plotnovata, без значително намаляване на телесното тегло. Микроскопски наблюдава хетерогенност на морфологични промени в различни региони от тях поради постепенното ангажиране листа в некротичната процес: в допълнение към масивна и submassivnsh некроза в някои лобули видима активно регенериране на оцеляване хепатоцити с локализация на регенеративни клетки за предпочитане около портал тракт и с пролиферация на съединителната тъкан и нарушена архитектурен паренхим , Зоните за регенерация на клетките има един вид пулверизиранена хепатоцити затлъстяване с увеличаване на техния размер и постоянство в центъра на ядрото. Процесите в различните части на черния дроб протичат по различен начин. Централният, prigilyusnth особено, околностите на развитието на големи кръвоносни съдове на патологични изменения в процеса пред периферните части на органа. В допълнение, на левия лоб на черния дроб е засегнат обикновено е по-голям от дясно. Ако една остра чернодробна некроза е била забавена за дълго време (5-6 месеца или повече), тогава картината на postnecrotic цироза.

В злокачествени форми на промени хепатит дистрофични са открити не само в черния дроб, но и в бъбреците, далака, мозъка и други органи. Пациенти, които са загинали на чернодробна кома, бъбреците показват различна степен на тежест на мазнини и протеини дистрофия, докато широкото некроза на бъбречната епител; в далака - зачервяване и хиперплазия на ретикуларната myelosis маса: в мозъка - тежки дегенеративни промени на нервните клетки, глията стените на съдовете за предпочитане локализирани в кората, субкортикални области на мозъчния ствол и малкия мозък. В някои случаи, хистологичното изследване на мозъка на децата, загинали на чернодробна кома, разкри околосъдови клетъчни инфилтрати около базалните ганглии в матер Пиа подкорова бялото вещество. Обикновено има смущения в кръвообращението, застой, перисъдово оток, тежки дегенеративни промени macroglia, което води до нейната смърт, и микроглиа. В случаите на субакутна дистрофия се отчитат пролиферативни промени в макролията. Морфологичните промени в мозъка обикновено са свързани с токсични ефекти, които се развиват във връзка с бързото разтваряне на чернодробната тъкан.

Защо отделеният хепатит е злокачествен?

Въпросът е много сложен. Като се има предвид, че фулминантен хепатит се развива почти изцяло в малки деца, и много често -. Преждевременно на възраст 2-6 месеца, може да се предположи, че определящите фактори са неадекватни имунни системи и особена чувствителност на обменните процеси, протичащи в ниско диференциран чернодробна паренхим

Ние трябва да се вземе под внимание фактът, че в ерата на един милион години се забелязват особено бързото развитие на детето и до увеличаване на теглото на черния дроб, което, от своя страна, определя интензивността на обменните процеси, а оттам се увеличава тяхната уязвимост.

Фактор, който неблагоприятно се отразява на хода на вирусния хепатит, може да бъде и висока инфекциозност на патогена. Важно е да се подчертае, че всички деца, които са починали от масивна чернодробна некроза, са диагностицирани с хепатит В или хепатит B и D; инфекция в тях се наблюдава при интравенозна трансфузия на плазма или кръв, понякога многократно, т.е. Инфекцията е била масивна.

Парадоксално на пръв поглед изглежда липсата на HBsAg в серума на деца с злокачествени форми на хепатит. От 36 пациента, изследвани с масивна чернодробна некроза, се открива HBsAg при 9 деца. И антигенът при тези пациенти се определя само за първи път от деня на заболяването; по време на последващите проучвания на периодични и коматозни периоди вече не се определя. Тези данни могат да се обяснят с пълното унищожаване на чернодробния паренхим, който служи като морфологичен субстрат за вирусна репликация.

Очевидно, с фулминантен хепатит поради лошо HBsAg синтеза в хепатоцити и дълбоко повредени недостатъчен прием в кръвта му вместо излишък антиген (както е в случая със светлина и умерени форми) има излишък на подходящи антитела (анти-NVE;, анти-HBs и анти-HBV).

По този начин нашите изследвания ни позволиха да задълбочим разбирането ни за имунопатогенезата на вирусния хепатит. До известна степен те ни позволиха да вярваме, че хиперимунната атака върху заразения черен дроб играе роля в развитието на злокачествената форма на болестта. Съществуват и основания да се разглежда ефектът на вируса и неговите комплекси върху антителата като определящ фактор за развитието на масивна чернодробна некроза. В интимния механизъм на взаимодействие на вируса с хепатоцитите активните процеси на липидната пероксидация и действието на лизозомните хидролази са от голямо значение.

Предложената от нас хипотеза може да послужи като основа за изграждане на патогенетична терапия на тежки форми на вирусен хепатит и да се превърне в изходна точка за по-нататъшно задълбочено изследване на патогенезата на заболяването.

Как се развива злокачественият хепатит?

Ролята на хепатотропните вируси

Патогенезата на злокачествените форми остава трудна и слабо разбрана. На първо място, не е лесно да се отговори на въпроса, който се намира в сърцето на лавината от неконтролирано срив на чернодробна паренхим, каква е ролята на вируси и автоимунни агресия фактори, какви са механизмите за правоуправление на цитолиза и автолиза.

За да отговори на тези въпроси, които се опитахме въз основа на задълбочено проучване на устойчивостта на хепатотропен вируси, изучаването на липидната пероксидация, активността на лизозомни хидролази, определяне на специфични антитела и антитела към чернодробната тъкан.

В lzolyatah на HBV, получени от пациенти с фулминантен форма на хепатит В, значително по-често, отколкото при пациенти с доброкачествена вариант на заболяването се откриват чрез многобройни и уникални мутации в RRE ядро и основните региони на Р-ген, както в полимеразния ген на. Освен това, с висока честота с фулминантен хепатит в HBV генома маркирани пълен синтетичен област нарушение РВП-82.

Има данни за преобладаващо откриване при пациенти с фулминантен хепатит В на мутантен щам на HBVe-minus.

При появата на злокачествена форма при остър вирусен хепатит, в допълнение към мутантните щамове на патогени, голямо значение се отделя на смесена инфекция. Например, ко-инфекция с вируси на хепатит В и D, както и хепатит D superinfekniya до хронична HBV носител или хроничен хепатит може да бъде висока честота води до образуването на скоротечните форми на хепатит.

Както показват проучвания, при съвместна инфекция с хепатит В и D леката форма на заболяването е била регистрирана при 14%, умерена - при 18, тежка - при 30 и злокачествена - при 52% от пациентите.

Суперинфекцията на хепатит D в хронични носители на вируса на HBV в фулминантна форма е установена в 42% от случаите.

Предполагаемо хепатолози, фулминантен хепатит се развива главно в хепатит В и D, но има спорадична поява на злокачествени форми на комуникация и хепатит С. Все пак, купа с фулминантен хепатит HCV геном открити едновременно с вируса на хепатит В

Ентералния хепатит А и Е може да се развие във фулминантна форма относително рядко.

С вируса на хепатит Е, висока честота на фулминантен хепатит се свързва при бременни жени в ендемични хепатит Е области, достигайки 20-40%.

Хепатит А по отношение на възможното развитие на злокачествена форма е най-опасен за възрастните хора.

Механизмът на остра или субакутен или submassive масивна чернодробна некроза е един от най-трудните и най-малко разбира в Hepatology. Повечето съвременни външен вид хепатолози масивна некроза на черния дроб, свързано с цитолитичен синдром, от който се разбира като съвкупност от всички промени в хепатоцитите, отразяващи хистологични, биохимични и хормонални нарушения в черния дроб, възникващи в отговор на увреждане на клетките на черния дроб агресивни фактори (preimushestvenno хепатотропен вируси).

В този чай се прави опит да се представи патогенезата на чернодробна некроза въз основа на изследването на липидната пероксидация, ролята на лизозомните протеинази, имунологичния статус и автоимунните процеси.

Пероксидно окисляване на липидите и цитолизен синдром

Известно е, че първичните и най-ранните признаци на различни клетъчни увреждания са промени в клетъчните мембрани и сред причините, причиняващи тези заболявания, едно от първите места е пероксидното окисление на липидите.

Окисляването на пероксидите се извършва във всяка клетка и в различни мембранни структури. Този процес има верижна, свободна радикална природа при патологични състояния. При физиологични условия това не се случва, тъй като има цяла система, която регулира пероксидацията. Постоянно ниско ниво на ендогенна процес обикновено управлява главно тъкан антиоксиданти (токоферол, глюкокортикоиди и др.), Наличие на glugation пероксидаза разлага липидни хидропероксиди без образуването на свободни радикали клетки стриктно подредена структура. Въпреки това, в рамките на различни патологични състояния, когато ограничителна ефект на антиоксиданти намалява или се променя структурната организация на клетките пероксидация може драстично да се ускори, придобиване на "ВВ" опасно.

За изследването на липидната пероксидация беше използван кинетичен метод за измерване на хемилуминесценцията на кръвния серум, т.е. Ултравиолетова луминесценция, инициирана от железни йони. По мнение на Ю. А. Владимиров и др. (1969), тази емисия се дължи на рекомбинацията на пероксидните радикали и следователно неговият интензитет характеризира скоростта на процеса на липидна пероксидация. Последното беше оценено и според количеството на крайния продукт, малонен диалдехид (MDA). Липидният спектър на кръвния серум се изследва чрез тънкослойна хроматография върху фиксиран гел в Yu.A. Boryshkova et al (1966); YE Veltisheva ssoavt. (1974). Тази техника позволява да се идентифицират фосфолипиди, свободен холестерол, моно-, ди- и триглицериди на холестероловите естери, както и NLC. С просто добавяне можете да изчислите нивото на общия холестерол и общите липиди, както и да извлечете коефициента на естерификация на холестерола.

Оказа се, че в острия период на вирусен хепатит в кръвния серум, броят на значително увеличаващите се липидни пероксидации се увеличава рязко и се повишава луминесценцията на кръвния серум. Степента на тежест на разкритите нарушения зависи пряко от тежестта на заболяването.

В периода на острата редукция на черния дроб се наблюдават и високи нива на липидна пероксидация по време на развитието на хепатодистрофия. С развитието на чернодробна кома, тези показатели при някои пациенти показват низходяща тенденция. В периода на чернодробна кома интензивност дълбоко хемилуминесценция рязко намалява (с 3 пъти в сравнение с тази в прекома) и съдържанието на MDA след известно намаляване се е увеличил отново, доближавайки стойности, отбелязани при тежки форми на първо некроза на черния дроб. Тези промени в крайната фаза на чернодробна некроза са очевидно свързани с пълното гниене и разрушаване на паренхима на този орган. Процесите на липидна пероксидация при вирусен хепатит се засилват на фона на значителни промени в липидния спектър на кръвния серум. В острата фаза на заболяването във всички форми увеличава триглицериди, фосфолипиди, NEFA, бета-липопротеин, свободен холестерол, докато понижаване на скоростта холестерол естерификация.

Степента на изразяване на тези заболявания, както и параметрите на пероксидацията, са пряко свързани с тежестта на заболяването. Ако леко под формата на триглицериди, фосфолипиди, моно- и diglitteridov, свободен холестерол и общите липиди се увеличава с 44-62%, след това с умерени и тежки форми - от 70-135% в сравнение с нормата. Още по-значително увеличава съдържанието на PEGC. При лека форма количеството им надхвърля нормалното с 2,8 пъти, а в случай на тежка форма - 4,3 пъти. Друга връзка характеризира динамиката на холестероловите естери; с лека форма, съдържанието им е в норма, с тежка - под нормата с 40.2%. Нивото на общия холестерол не корелира с тежестта на заболяването. Във всички форми той се увеличава с 16-21%, главно поради растежа на свободната фракция, чието съдържание в лека форма се увеличава 1,6 пъти, а в тежка форма - 2,2 пъти спрямо нормата. Коефициентът на естерификация на холестерола намалява, колкото по-тежка е формата на заболяването.

С развитието на масивна чернодробна некроза рязко намалено съдържание на бета-липопротеин холестерол естери и триглицериди, като умерено намаление на други липидни фракции, освен фосфолипидите и PEZHK чието съдържание с развитието на чернодробна кома увеличава още повече.

При сравняване на пероксидация на липиди от спектъра на серумен липид в хода на заболяването е посочено пряка корелация между интензитета на липидната пероксидация, от една страна, и съдържание NEFA на моно- и диглицериди, фосфолипиди, триглицериди, - от друга, след това изпълнение мрежа от тези липидни фракции толкова по-голям светлинен интензитет на кръвен серум и високо съдържание на MDA.

За факторите, които подобряват процесите на липидна пероксидация, много автори приписват явленията на хипоксия.

При хипоксия възниква частично нарушение на мембранната структура, намалява се желязото и се създават условия за увеличаване на липидната пероксидация.

Проучванията показват наличието на хипоксия при пациенти с вирусен хепатит. Естеството на хипоксията не е окончателно установено. Предполага се, че развитието на кръгова хипоксия с локални нарушения на кръвообращението в черния дроб и тъканна хипоксия е свързано с понижаване на активността на процесите на окисляване-редукция. MV Мелк установи пряка връзка между степента на интоксикация и тежестта на хипоксия.

Феномените на хипоксия, натрупването на желязо, ненаситените мастни киселини и изразените промени в липидния спектър създават необходимите условия за повишаване на липидната пероксидация при вирусен хепатит.

Не по-малко значим при подобряването на липидната пероксидация може да бъде нарушение на антиоксидантните системи - абсорберите на процеса. При физиологични условия антиоксидантите намаляват интензивността на липидната пероксидация. Някои изследователи свързват антиоксидантните свойства с някои вещества, например с токоферол, стероидни хормони. Други смятат, че антиоксидантните свойства са присъщи на сумата от липидните компоненти, чието взаимно влияние води до промяна в антиоксидантните свойства.

Доказано е, че вещества, богати на сулфхидрилни (SH) групи, могат да потискат увреждащия ефект на липидните пероксидационни продукти. Този механизъм на неутрализиране на токсични пероксиди обаче не може да възникне при вирусен хепатит, тъй като съдържанието на сулфхидрилни групи при това заболяване е рязко намалено. Особено ниско ниво на SH групи в кръвния серум се наблюдава при масивна некроза на черния дроб с летален изход. Следователно, повишаването на липидната пероксидация и натрупването на токсични пероксиди, които причиняват увреждане на клетъчните мембрани при вирусен хепатит, са свързани с намаляване на активността на антиоксидантните системи.

По този начин, нашите изследвания показаха значителни смущения в липидния метаболизъм в вирусен хепатит, същността на което е да се увеличи в серум съдържанието на NEFA, моно-, ди- и триглицериди и свободен холестерол, повишаване на липидната пероксидация. Тези нарушения са пропорционални на тежестта на патологичния процес в черния дроб. Смята се, че в резултат на проникване на вируса в епителните клетки на черния дроб и последващо взаимодействие със субстрати клетки възникват верига радикални реакции действат като инициатори на липидната пероксидация - основен компонент на клетъчните мембрани. Получените хидроксилни групи предизвикват появата на "дупки" в хидрофобната бариера на биологичната мембрана. На първо място, пропускливостта на мембраните за йони на водород, калий, натрий и калций се увеличава. Клетките губят биологично активни вещества, включително ензими. Биологичният потенциал на хепатоцита пада. Лизозомните протеинази се активират, което може да стане крайният стадий на смърт на чернодробния паренхим.

Лизозомни протеолитични ензими и синдром на автолиза

Лизозомите са повече от 60 от хидролитични ензими (включително катепсини А, В, D, C), способен да разгражда биологично активно съединение от основните класове и по този начин служи за да предизвика клетъчна смърт. Днес обаче идеята за лизозомите доминира като "чанта", съдържаща всичко необходимо за клетъчния живот.

Вътреклетъчната протеолиза играе важна роля в реакциите на имунитета, синтеза и разпадането на физиологично активни вещества. Показано е например участието на киселинни хидролази при формирането на изоформи на определени ензими, както и хормонални вещества с протеинова природа (тироксин, инсулин и др.). Реакциите, настъпващи при лизозомите при физиологични условия, могат да се характеризират като ограничена автолиза, която е неразделна част от непрекъснатия процес на обновяване на клетките. Бяха получени много данни за ролята на лизозомите и лизозомните ензими за ускоряване на процесите на раздробяване и лизиране на функционално неподходящи клетки. Енергията и пластмасовите материали, които се отделят едновременно, се използват при изграждането на нови клетъчни структури. По този начин лизозомите "изчистват пътя" за вътреклетъчно регенериране, освобождавайки клетката от продуктите на разпадане. Структурната изолация на киселинните хидролази вътре в лизозомите е от голямо биологично значение, тъй като осигурява физиологична защита на вътреклетъчните протеини от разрушителния ефект на техните собствени ензими. Допълнителна защита е наличието в клетката на инхибитори на протеолизата. Понастоящем са известни инхибитори на катепсини В, С, D и други протеолитични ензими.

Голяма роля може да се изиграе от рН на средата, концентрацията на калциеви и натриеви йони. Лизозомни хидролази особено лесно активирани чрез смяна на рН на киселина страна, тъй като в кисела среда, не само се активират хидролаза, но подпомага денатуриращи и протеинови субстрати, което се улеснява им разделяне ензими лизозоми. Особено важно за активирането на лизозомните хидролази е състоянието на лизозомните мембрани. С повишената пропускливост на последното или в случай на разкъсване, е особено лесно да се свържат ензимите със субстрати. В този случай киселинните хидролази могат да дифундират в цитоплазмата и да причинят хидролитично разпадане на клетките. Може да се приеме, че подобни състояния се създават при вирусен хепатит, особено в случаи, придружени от масивна некроза на черния дроб

Проучванията показват, някои много важни промени в системата и antiproteoliticheskoy протеолитична активност на кръвния серум в вирусен хепатит при деца. Същността на тези промени е, че острата фаза на заболяването маркиран редовен увеличение на киселина RNAse, левцин аминопептидаза, катепсин D, C, и в по-малка степен - катепсин В. В този случай активността на инхибитор на - а2-макроглобулин - изразена тенденция открива редукция.

Забелязаните смени са по-изразени при тежки форми на заболяването, отколкото в белите дробове. Чрез намаляване на клиничните прояви на заболяване на черния дроб и възстановяване на функционалната способност на активността на лизозомни ензими намалява активност като а2-макроглобулин увеличава, приближава нормалните стойности по време на възстановяването, но само при леки форми на заболяването.

Увеличаването на активността на лизозомните ензими показва рязко увеличаване на пропускливостта на лизозомните мембрани - "хранилищата" на протеолитичните ензими. Създават се условия за деструктивното действие на ензимите върху паренхима на черния дроб, засегнат от вируса. Въпреки това, в случаите, срещащи без масивна некроза, разрушителното действие на лизозомни хидролази ограничен запазва структурната организация на клетките и очевидно липсва оптимални условия на околната среда (рН, концентрацията на К +, Са2 +, Na2 +, и т.н.) и ограничителна ефект на инхибиране системи ,

Когато обемисти и submassive некрозата поради дълбоки дегенеративни процеси в чернодробния паренхим особено рязко намалява синтеза инхибитор на лизозомни протеинази - а2-макроглобулин и маркирани смяна на рН на киселина страна, има оптимални условия за активиране и освобождаване на лизозомни хидролази киселинни вакуоли. Крайната фаза на тяхното действие може да бъде автолиза на чернодробния паренхим.

В ранните етапи на период Некробиозис "жива клетка" - "мъртва клетка" autoliticheekih обработва интензификация възниква в резултат на увеличаване на "нападнати" протеинови ензими, както и в резултат на увеличаване на активността на протеолитични ензими. На по-дълбоко некробиоза (главно в периода "мъртви клетки" - "некротична клетъчна") протеолитичен ензим активност намалява поради тяхната собствена гниене освен драстично намалена възможност за излагане на протеази протеини, както се случва коагулацията протеини и може да доведе до стабилно , слабо разтворими съединения. Очевидно е, че в вирусен хепатит сред процеси Некробиозис, коагулация и протеолиза, има сложни взаимодействия. Некробиозата и протеолизата в клетките изглежда се развиват едновременно, укрепващи се взаимно. В този случай, протеолитични ензими могат да променят физическата и химическата състояние на клетъчните структури, които причиняват тяхното дегенерация, и това от своя страна подобрява протеолиза. Затворен крут е създаден - хепатоцитът става "жертва" на собствените си протеолитични системи.

Важни заключения следват от анализа на резултатите от определянето на активността на трипсин-подобни протеинази на кръвта,

При вирусен хепатит в остър период на заболяването активността на трипсиноподобни протеинази е по-ниска от нормалната и при тежки заболявания изобщо не се определя. Намалена активност на трипсин-подобни протеази могат да бъдат обяснени по-специално чрез рязко увеличение на съдържанието на серума на тяхната инхибитор - 1-антитрипсин, чиято дейност в леки форми надвишава нормата от 0.5-2 пъти, докато тежката - при 2-3.

Както stihanija клинични прояви на вирусен хепатит и чернодробна функционални тестове нормализиране активност на трипсин инхибитор протеин Az намалява, докато серумните proteolitichesygh увеличава ензимната активност, приближаващи нормално. Пълната нормализация на трипсиноподобните протеази се проявява до 15-20-ия ден на заболяването независимо от тежестта и техния инхибитор - на 25-30-ия ден от заболяването и само в леки форми.

При пациенти с фулминантен хепатит в прекоматорен и особено коматозен период, активността на трипсиноподобни протеинази започва да нараства драстично, докато инхибиторната активност намалява бързо.

Повишена активност на a1-антитрипсин с благоприятен курс на вирусен хепатит, ние сме склонни да разглеждаме като защитна реакция, насочена към потискане на активността на трипсин-подобни протеази -. Трипсин, каликреин, плазмин, и т.н. Тази позиция се потвърждава и от ниските нива на серумните протеази в леки, умерени и тежки форми, които не са придружени от некроза на черния дроб.

А по-различна картина се наблюдава при пациенти с масивна некроза на черния дроб, развитието на чернодробна кома и последваща смърт. В тези случаи, рязък спад в активността на инхибитора е придружено от поне рязко увеличение на трипсин-подобна протеаза активност на кръв създава оптимални условия за тяхното патологична действие. Известно е, че повишаването на активността на трипсин-подобни протеази води до повишено образуване на прекурсор - биоактивни вещества кинини (брадикинин, kalidina), които значително увеличават съдова пропускливост, ниско кръвно налягане, и отделяне на урина, защото синдром на болка, задушаване и сърцебиене. Има всички основания да вярваме, че в патогенезата на чернодробна кома, особено в генезиса на хеморагичен синдром при вирусен хепатит кинини, активиран от протеолитични ензими от кръв, да играе важна роля. По този начин, чрез повишаване на пропускливостта лизозомния мембрана в остър вирусен хепатит серум драстично повишава активността на киселинни протеази тъкан - RNAse. Левцин аминопептидаза (LAP), катепсини В и С. В благоприятно протичане на вирусен хепатит разрушителното действие на протеинази ограничен запазва структурната организация на хепатоцити достатъчно продукт и 1-антитрипсин и а2-макроглобулин, а вероятно и липса на оптимални условия на околната среда (рН, концентрация йон, и и др.).

Когато злокачествен начин поради дълбоките разрушителни процеси в паренхима на черния дроб, нарушения на организация субклетъчни структури, рязко намаляване на инхибитори протеолиза са оптимални условия за освобождаване на лизозомни хидролази киселинни вакуоли и техните вредни ефекти върху протеинови субстрати в хепатоцити. Това е до известна степен допринася за смяна на рН на киселина страна, натрупването на натриеви и калциеви йони в хепатоцити. Лизозомни хидролази крайната фаза на действие при пациенти с фулминантен хепатит става автолиза чернодробно паренхим с разпадането на неговите собствени протеини в прости вещества - аминокиселини и пептиди. Клинично, тя се проявява намаляване на размера на черния дроб и маса на чернодробна паренхим, бързото нарастване на интоксикация, развитието на чернодробна кома. Намаляването на активността на лизозомни ензими до нула след рязко намаляване на размер на черния дроб в период на дълбока чернодробна кома отнася до пълното унищожаване на хепатоцитите лизозомния апарат последвано от прекратяване на неговата функционална активност.

Това е основното патогенетично значение на лизозомните хидролази при вирусен хепатит, придружено от масивна или покорна чернодробна некроза.

Ролята на клетъчния имунитет в патогенезата на масивна чернодробна некроза

Известно е, че клетъчните имунни отговори са от съществено значение за определяне на естеството на курса на вирусния хепатит. Предполага се, че полученият вирус унищожаване на чернодробните клетки и настройка на последния върху синтеза на вирусни протеини, имащи автоимунна реакция срещу чернодробни клетки, патологичния процес се развива като забавен тип свръхчувствителност с преобладаване на клетъчните автоимунни реакции. Същността на последното се крие във факта, че поради взаимодействието на вируса и хепатоцитите, вирус-индуцираните антигени се появяват на повърхността на последния; Т клетките, които разпознават тези нови детерминанти, унищожават заразените хепатоцити. Вирусът се освобождава от клетките и от своя страна заразява други хепатоцити. Следователно, чернодробните клетки се освобождават от вируса с цената на собствената им смърт. Освен това, в резултат на стимулиране на Т клетки, увредени хепатоцити са активирани В-клетки реагиращи на антигени хепатоцитен повърхностни включително специфични за черния дроб липопротеин. Съществува синтез на антитела към този макролипротеин, който се счита за нормален компонент на мембраните на интактните хепатоцити. Тези антитела, достигащи до черния дроб, се свързват с повърхността на хепатоцитите. Тъй като най-вероятният механизъм, водещ до некроза, е фиксирането на комплемента, се предполага също активиране на К клетки. Според тази концепция, патологичния процес при тежки форми на вирусен хепатит е причинена не толкова репликация и цитотоксичен ефект на вируса, а реакция на имунните клетки на антигенни детерминанти.

HM Wexler et al. Беше изследвана цитотоксичната функция на лимфоцитите върху модела на регенериращи хепатоцити на култивиран експланти от чернодробна тъкан на биопсия при пациенти с хепатит В (1973). Изследванията позволиха да се открие отделен цитотоксичен ефект на лимфоцитите върху чернодробните клетки при 55% от пациентите с остър вирусен хепатит и при 67% от пациентите с цироза. Наред с това кръвният серум, богат на HBsAg, и пречистената подготовка на HBsAg стимулира пролиферацията на клетки от биопсични тъканни култури на черния дроб и жлъчните пътища.

Въз основа на резултатите от тези проучвания, хепатолози започнаха да вярват, че най-важното, ако не и решаващ фактор в развитието на масивна некроза на дейността на черния дроб и mmunokompetentnyh клетки да имуногенни епитопи на вируса. Следователно, вирусният хепатит, включително тежките му форми, може да се разглежда като имунологично заболяване, причинено от реакцията на имунокомпетентните клетки. Трябва да се приеме, че при пациенти с масивна некроза на черния дроб в хепатоцитите, преобладават особено активните пълноценни вирусни частици. Според тази гледна точка основният механизъм за развитие на чернодробна некроза е имунната цитолиза, която причинява смъртта на мастната тъкан на паренхима. Тъй като знаците на специфичната чувствителност на черния дроб липопротеин намерени в по-голямата част от пациентите с хепатит, механизъм за чувствителност към антиген мембрани на чернодробните клетки се разглежда като основен автоимунен процес, който е общ за всички разновидности на заболявания, и най-вече, става причина за продължително увреждане на черния дроб.

Независимо от тези данни, много хепатолози показват ограничения при интерпретирането на получените резултати по отношение на цитотоксичността. Фактът, че явлението на цитотоксичност на лимфоцитите - повсеместно широко процеса и не трябва да се счита като водещ елемент в патогенезата на заболяването. Ние трябва да се вземе под внимание фактът, че починалите пациенти с чернодробна фулминантен масивна некроза по време на аутопсията и морфологични изследване не открива масивна лимфоцитна инфилтрация; В същото време се откриват твърди полета на некротизирания чернодробен епител без явления на резорбция и лимфомоноцитна агресия.

Резултатите показват, че в острата фаза на хепатит В се открива като кръвно-HBs повърхностен антиген и е антиген, свързан с вътрешната обвивка на вируса. Циркулацията на Е-антигена е краткотрайна (през първите 2 седмици от заболяването), а по-късно антитела - анти-HBE. По принцип компонентите на е-системата, т.е. HBeAg и анти-HBe, са открити при 33,3% от изследваните. Циркулацията на HBsAg в кръвта е по-дълга (средно 31 дни); докато титрите HBsAg при пациенти с умерена до тежка форма са били по-високи, отколкото при пациенти с лека форма. Не са открити антитела срещу HBsAg. В злокачествен вариант на хепатит В в повечето изследвани чрез електронна система в началото на заболяването отбелязва появата в кръвта заедно с NVeAg и HBsAg, но като антигени прекома и кома вируса в кръвта вече не се откриват. На фона на циркулацията на вирусните компоненти в динамиката на хепатит В се наблюдават промени в количествените съотношения на субпопулациите на лимфоцитите. Така че, през първото и второто десетилетие на заболяването, т.е. При височината на заболяването нивото на E-ROC при всички форми на заболяването е значително намалено както в проценти, така и в абсолютна стойност. През четвъртото десетилетие с лека до умерена форма на броя на E-ROCK се увеличава до неговата нормална стойност, по-тежка болест съдържание ROCK-E в този период все още не е нормално, което представлява 47.5 ± 6.2% (1354,9 ± 175.3 Cl / мм ³ ). Съдържанието на В-клетките значително се увеличава в средата на хепатита само в леки форми и варира в рамките на нормалните граници за умерени до тежки форми. До началото на период възстановяването на пациенти с тежки увеличава съдържанието на В-клетките да 525.4 ± 98.9 клетки / мм ³ спрямо 383.9 + 33.2 клетки / мм ³ на височината на заболяване (р <0.05 в като цяло, динамиката на съдържанието на в клетки, характеризиращи се с цикличния хода на заболяването в малки вариации в сравнение с динамиката в здрави деца. Съдържанието на лимфоцити без Т рецептор и в клетки (нулеви клетки), височината на хепатит надвишава нормата с повече от 2 В периода на ранно възстановяване, нивото на нулевите клетки остава значително по-високо с леки и тежки форми на болестта.

Съдържанието на Т-лимфоцитите, които имат регулираща роля в отношението на Т-Т клетките, Т- и В-клетките (ТМ и TG клетки), зависи малко от тежестта на заболяването. Типично е намаляването на броя на ТМ клетки в леки и средно тежки форми, което е средно 1,5 пъти по-голямо от нормата, което е 22,7 ± 3,1% (норма 36,8 ± 1,2%). Фракцията на TG-клетките остава непроменена по време на заболяването: нивото на височината на заболяването е 10,8 ± 1,8% (норма 10,7 ± 0,8%).

Отговорът на лимфоцитите към универсалния митогенен стимулатор на PHA при пациенти с остър цикличен курс на хепатит B остава близо до нормалното; броят на зрелите Т-лимфоцити е 57,2 ± 3,6% при пика на заболяването при норма от 62,0 ± 2%.

Специфичната реактивност на Т клетки към стимулиране с HBsAg се увеличава с възстановяване: честотата на положителните RTML резултати се увеличава от 42% през първите две седмици на заболяването до 60% през 4-та седмица. Средната стойност на миграционния индекс е 0.75 ± 0.05 (норма 0.99 + 0.03). В резултат на това се открива специфична сенсибилизация на повърхностния антиген на хепатит В при 86% от пациентите. При последващо изследване на 3-ия и 9-ия месец след острия хепатит В, инхибирането на миграцията на левкоцитите по време на in vitro стимулиране на HBsAg продължава в половината от ревалесцентите.

В сравнение с доброкачествени форми на болестта на злокачествени форми на клетъчно-медииран и хуморален имунитет при пациенти имат редица отличителни черти. По този начин, съдържанието на E-POK., Е доста ниско в precom. Характеризира с постоянен спад в периода на кома е почти 2 пъти по-ниска от нормата, докато броят на В-клетките в 2 пъти по-висока от нормалното. Количественото съдържание на субпопулации на активното E-ROCK и РОК стабилен E варира малко в динамиката на заболяването и в сравнение със сумата при здрави пациенти. Успоредно намаляване на Т-клетъчен брой нулеви клетки се увеличава 3 пъти срещу стандарта. В злокачествен хепатит в период от масивна чернодробна некроза и особено чернодробна кома показва пълно неспособност лимфоцитна трансформация взрив под влиянието на фитохемаглутинин, Staphylococcus ендотоксин и HBsAg функционално увреждане, може да се заключи, че вирусен хепатит, особено в злокачествена форма, има необработени щети лимфоцити.

Представените данни свидетелстват за значителни нарушения в клетъчната връзка на имунитета при пациенти с вирусен хепатит, придружени от масивна некроза на черния дроб. Естеството на разкритите нарушения остава неясно. Те може да показва дефицит на клетъчния имунитет при пациенти с злокачествени форми на вирусен хепатит, но по-вероятно, че тези промени в резултат на разрушаването на имунните клетки на периферна кръв са токсични метаболити. Във връзка с това възниква въпросът как дегенеративни модифицирани лимфоцити с анормални мембрани не са в състояние да доменните трансформация и миграция, с толкова рязко намаляване на количеството им да има разрушителен ефект върху чернодробния паренхим, до пълното му некроза и лизис. Ето защо хипотезата за автоимунна агресия, включваща имунокомпетентни клетки, изисква допълнително задълбочено проучване.

Ролята на автоантитела при патогенезата на чернодробна некроза при вирусен хепатит

Съвременните идеи за автоимунната природа на увреждането на черния дроб се основават на много често откриване на антитела срещу антитела при вирусен хепатит. Много автори вярват, че автоантитела се срещат по-често в тежки форми на болестта.

Обаче, простото откриване на анти-органни антитела, циркулиращи в кръвта, все още не определя тяхната реална роля в патогенезата на заболяването. По-обещаващи в това отношение са методите за изследване на имуноморфологичните промени директно в чернодробната тъкан. В едно от първите разработки за имуно-патохимично изследване на чернодробната тъкан при хепатит са използвани флуоресцентни багрилни антитела срещу човешки y-глобулин. Беше показано, че при остър вирусен хепатит в чернодробната тъкан постоянно се откриват клетки, съдържащи г-глобулин, разположени главно в порталните трактове и синусоидите в лобулите. Според F, Paronetto (1970), клетките, които синтезират y-глобулини, не са свързани с вируса; техният брой е взаимосвързан със степента на разрушаване на чернодробната тъкан. Резултатите от тези проучвания до голяма степен се потвърждават от скорошни изследвания, използващи белязани моновалентни серуми, съдържащи антитела срещу IgA, IgG, IgM.

За да се установи ролята autoaggression развитие масивна чернодробна некроза при деца, проведено хистохимическите и имунофлуоресцентни изследвания плат смъртни 12 деца на черния дроб със симптоми на чернодробна кома (от тях, 8 имаше масивна некроза на черния дроб, в 2 - submassive некроза, в 2 - подостър активен гигант холестатичен хепатит ). В допълнение към конвенционалните методи на морфологичен и хистохимично изследване използва директно вариант на Кунс.

Факторите на хуморалния имунитет (имуноглобулини и автоантитела) са изследвани при 153 пациенти с вирусен хепатит. Тежката форма на заболяването е била 12, умерена - при 48, лека - в 80; 13 деца са били засегнати от вирусен хепатит с изтрита форма или без анемия.

Определянето на циркулиращи антиорганични антитела се извършва многократно в хода на заболяването. В същите серуми се изследват нивата на IgA и IgM.

Органовите антитела към черния дроб и гладките чревни мускули се определят при PGA реакцията, според Boyden, съдържанието на имуноглобулини - чрез метода на простата радиална дифузия в агара. Статистическата обработка на резултатите е извършена чрез използване на многоканална система за единични и множествени серологични реакции, като се вземат предвид отрицателните резултати.

Използваният от нас метод за статистическо лечение се основава на логаритмично нормалното разпределение на титрите на антителата; Серийните номера на разрежданията в реда на тръбите се разпределят съгласно нормалните закони. Определянето на средноаритметичната стойност за серията е извършено след установяване на положението на тръбата с оценка на реакцията от 2+ във всеки ред и отчитане на отрицателните резултати, благодарение на които всички материали са участвали в лечението.

Достоверността на разликата между височината на титрите на антителата в различните групи пациенти се изчислява чрез теста на Студентите. Корелацията между титрите на антитуморните антитела и съдържанието на имуноглобулини в суроватката се определя на компютър чрез стандартната програма.

Резултатите от проучванията показват, че при здрави хора рядко се откриват анти-органни антитела с титър 1:16 и по-високи; При 2 от 20 изследвани са открити антитела срещу чернодробна тъкан, в 2 - до бъбречна тъкан и в 1 - до гладка мускулатура на червата. От пациентите с вирусен хепатит антитела на чернодробната тъкан в диагностичен титър (01:16) и по-високи са открити в 101 (66%) от 153 изпитваните до бъбречна тъкан - в 13 (21.7%) от 60, и черва гладък мускул - в 39 (26,4%) от 144 изследвани. Антителата на чернодробната тъкан при пациенти с умерено и леки форми на заболяването са изпълнени с около една и съща честота (36 от 48 и 52, 80, съответно) при пациенти с тежко - значително по-често (в 4 от 12).

При цикличен поток от вирусен хепатит кривата на титрите на про-чернодробните антитела при леки и умерени форми на заболяването има значително увеличение в периода на клиничните и биохимичните прояви на болестта. Кривата на титрите на гладкомускулни антитела повтаряше предишната крива, но на по-ниско ниво. Фигурата показва, че с нарастващата тежест на заболяването, титрите на органовите антитела значително намаляват, като най-ниските титри на антителата са в тежка форма на вирусен хепатит. При пациенти с злокачествена форма титрите на антитела срещу чернодробната тъкан са особено ниски и не са открити автоантитела в периода на дълбока чернодробна кома.

Когато нивото на имуноглобулините в кръвния серум се изследва едновременно, се получават следните резултати.

При тежки форми на заболяването на височина клинични прояви наблюдава умерено повишаване (1.5-1.8 пъти в сравнение с норма) концентрацията на имуноглобулини от всички класове, съдържанието на IgM равно на 1.72 ± 0.15 грама / л "- 13, 87 ± 0.77 g / 1, IgA - 1.35 ± 0.12 g / 1. В периода на ранно възстановяване, намаляването на нивото на IgM е статистически значимо. Наблюдава се повишена концентрация на IgA и IgG.

При пациенти с злокачествена форма в периода на дълбока чернодробна кома съдържанието на имуноглобулин е склонно да намалява и е средно 1,58 спрямо 2,25 g / l в периода на прекоматоза.

Резултатите от корелационния анализ на титрите на антитела срещу хепатит и имуноглобулини позволяват да се установи висока корелация между чернодробните антитела и IgM (корелационни коефициенти 0,9 и 0,8).

Тъй като вирусен хепатит открива автоантитела (protivotkanevye, антитела към клетъчни компоненти, ревматоидни фактори, и др.), Общата басейна на имуноглобулин може да бъде антитяло към хост тъкани и клетки. Известно е също така, че по време на остър вирусен хепатит генерира антитела гладкомускулни са IgM антитела, обаче е възможно по-ниско ниво на IgM при пациенти с хепатит В поради малкия съдържанието на серумни антитела protivoorgannyh. При пациенти с злокачествена форма, при които не са открити автоантитела или са открити при ниски титри, съдържанието намалява с развитието на дълбока чернодробна кома.

По този начин данните от проучванията потвърждават възможността за автоимунни реакции при вирусен хепатит при деца. Участието на автоантитела в патогенезата на чернодробна некроза се потвърждава непряко от намаляването на титъра на циркулиращите автоантитела в по-тежките форми на заболяването, особено при пациенти с злокачествена форма. Очевидно дълбочината на увреждане на черния дроб при вирусен хепатит корелира със степента на фиксиране на антителата върху органа. По-високите тигри на антителата на чернодробните и гладките мускули при леки форми на вирусен хепатит може да отразяват ниска степен на фиксиране.

Изследванията, проведени с помощта на метода на флуоресцентни антитела, също показват включването на черния дроб във вирусен хепатит в имунопатологичния процес. При всички пациенти, които са починали от масивна и подмаксимална чернодробна некроза, съдържанието на имуноглобулинови клетки е открито в черния дроб, далака и лимфните възли. Тези клетки са разположени както поединично или в групи по оцелелите хепатоцитите и на чернодробните клетки разрушени от централните и ин germediarnoy зони dolyut характерни че клетки, съдържащи IgA, IgG и IgM са приблизително равни. Бяха идентифицирани и групи от светлинни хепатоцити с имуноглобулини, фиксирани на тяхната повърхност.

Въз основа на литературни данни, показващи, че черният дроб в постнаталния период при нормални условия не участва в immunogenesis и не съдържа плазмени клетки и не са произведени имуноглобулини може да се счита, че когато злокачествен форма на черния дроб, включени в имунопатологични процеса и че специфични луминисцентни групи хепатоцити, очевидно, поради образуването на комплекси антиген-антитела. Известно е, че комплемента или някои от неговите компоненти при фиксиране на антиген-антитяло комплекс причина редица патологични процеси, които допринасят за некроза (интраваскуларна коагулация на кръвта, агрегация на левкоцити в нарушение на целостта на мембраните и последващото освобождаване на хидролитични ензими лизозоми, освобождаването на хистамин и др.) Не Възможността за директно увреждане на фиксираните антитела върху хепатоцитите също е изключена.

Така цялостно проучване на имунологични процеси, при пациенти с вирусен хепатит предполага, че в отговор на множество антигени, получени от автолитичното разлагане, protivoorgannye антитела се натрупват в кръвния серум на пациенти, които биха могли да IgM. Тъй като антитяло титър protivoorgannyh намалява с нарастване на тежестта на заболяването, и чернодробни срезове третира моновалентен анти-IgM, Ig-IgA- и флуоресцентна серуми открива антиген-антитяло комплекси, може да се предположи, че вирусен хепатит на фиксиране автоантителата в чернодробната тъкан. Този процес е особено интензивен при тежки форми на заболяването. Фиксираните автоангигели са в състояние да задълбочат патологичния процес в черния дроб. Това вероятно е ролята на органните антитела при патогенезата на чернодробна некроза при вирусен хепатит.

Хипотеза на патогенезата на масивна чернодробна некроза при вирусен хепатит

Резултатите от задълбочено проучване на липидната пероксидация, маркер, лизозомни хидролази във връзка с техните инхибитори, имунни и автоимунни смени положение позволяват представящи патогенеза на чернодробна некроза следва.

Хепатитни вируси поради тропизъм към епителните клетки на черния дроб проникне хепатоцити, където взаимодействието с биологични макромолекули (евентуално с мембранни компоненти на ендоплазмения ретикулум, могат да участват в детоксикация процеси, по аналогия с други увреждащи агенти, както е показано, по отношение на тетрахлорид въглерод, свободните радикали са оформени, че действат като инициатори пероксидация на клетъчно мембранните липиди. Рязко увеличение на окислението резе дали липиди води до промени в структурната организация на липидните компоненти на мембраните поради групи образуването gidroperekicnyh, което причинява появата на "дупки" в хидрофобна преграда на биологични мембрани и по този начин увеличава тяхната пропускливост. Това става възможно движение на биологично активни вещества от градиента на концентрация. Тъй като концентрацията на ензима в клетките десетки или дори завой хиляди пъти по-голяма, отколкото в извънклетъчното пространство, повишаване на серумните нива на ензимната активност на цитоплазмена, MIT hondrialnoy и други лизозомна локализация, който косвено показва намаляването на тяхната концентрация в вътреклетъчни структури, а оттам и до намаляване на биоенергетично лечение химически трансформации. Заместване на вътреклетъчни калиев натриеви и калциеви йони подобрява повреда в окислителното фосфорилиране и насърчава вътреклетъчната ацидоза (натрупване на H-йони).

Променената реакционната среда в хепатоцити и нарушаване на структурната организация субклетъчни мембрани води до активиране и изход лизозомни вакуоли киселина хидролази (РНК-ASE, ДНК-ASE и катепсини AL.). Това до известна степен е улеснено от намаляването на активността на протеиназа-а2-макроглобулин и а1-антитрипсин инхибитори. Действието на протеолитичните ензими в крайна сметка води до разпадане на чернодробните клетки с освобождаването на протеинови компоненти. Те могат да действат като автоантигени и, заедно с хепатотропен вирус, стимулират образуването на специфични анти-чернодробни антитела, способни да атакуват паренхимията на черния дроб. Това може да бъде последният етап от възникването на необратими промени в чернодробния паренхим. Въпросът за сенсибилизирането на Т и В лимфоцитите и тяхното участие в патогенезата на масивна чернодробна некроза изисква допълнително проучване.

Продуктите на липидната пероксидация, които контролират, както вече се доказва, пропускливостта на клетъчните мембрани, задействат патологичния процес. Резултатите от проучванията показват рязко увеличаване на процесите на пероксидация от първите дни на заболяването до вирусния хепатит.

Хипотезата за ролята на липидната пероксидация и клетъчната смърт бе представена и обоснована от Ю. А. Владимиров и А.И. Арчаков (1972 г.). Съгласно тази хипотеза, в условията на достатъчно количество кислород всеки вид увреждане на тъканите в някакъв етап включва радикал верига окисление на липидите, и то вреди на клетката поради тежко нарушаване на пропускливостта на клетъчните мембрани и инактивиране на основни ензими и процеси. Сред последиците от прекомерно образуване на липидни пероксиди, според авторите, същността може да бъде натрупване на Са2 + в клетката, в началото откачването на окислителното фосфорилиране и активиране на лизозомни хидролази.

Проучванията показват, че при вирусен хепатит се наблюдава рязко повишаване на активността на киселинните хидролази и редовно се отбелязва движението на електролитите по време на градиента на концентрация.

В предложената хипотеза за патогенезата на чернодробна некроза, несвързаните реакции на окислително фосфорилиране служат като пряка причина за смъртта на хепатоцитите в ранните стадии на заболяването. Този процес включва участието на лизозомни хидролази и е вероятно да бъде ограничен в началния етап с автолитичното разпадане на отделните хепатоцити и освобождаването на антигенни комплекси. Въпреки това, в бъдеще процесът става лавина. Има няколко причини за този механизъм на развитие на процеса.

Първо, пероксидното окисление на липидите по своя характер има верижен лавинен характер, така че на височината на заболяването се натрупва достатъчно количество токсични пероксидни продукти. Те причиняват полимеризацията на протеините, разрушават сулфхидрилните групи на ензимите, нарушават структурната организация на клетъчните мембрани, което в крайна сметка води до пълна дисоциация на окислителното фосфорилиране. На второ място, на височината на заболяването активността на лизозомните хидролази е особено висока: патологичният им ефект се улеснява от пълната структурна дезорганизация на клетката и от резкия спад на активността на протеолизните инхибитори. И накрая, в кръвта към този период, се натрупват достатъчно високи титри на антиевропатичните антитела, които увреждат паренхима на черния дроб.

Появата на масивна некроза на черния дроб предхожда интензивно производство на вируса, както е видно от наличието на HBsAg и HBeAg в кръвта най-ранните етапи на развитие на злокачествени форми на хепатит. Едновременно с постоянно намаляване на броя на Т-лимфоцити в очевидно увеличаване на съдържанието на В клетки и се наблюдава в притока на кръв изтласкване на високи концентрации на имуноглобулини, основно IgM. Тези данни корелират добре с данни, че много пациенти със злокачествен курс на хепатит В е в излишък на анти-HBG-IgM, а с благоприятен курс на болестта анти-НВе в малък период се срещат много рядко.

Недостатъчни и преходни HBV откриване антигени в кръвта в фулминантен хепатит е трудно да се обясни внезапното прекратяване на техните продукти; най-вероятно, те се произвеждат в изобилие, но са в кръвта и черния дроб блокиран от излишък на антитела, както е показано чрез откриване на комплексите на HBsAg-анти-HBs в капка кръв хуморални титри на автоантитела и имуноглобулин фиксиране на хепатоцити са починали от масивна некроза на черния дроб. Може да се предположи, че в резултат на масивен заразяване infekta (обикновено пациенти, получаващи трансфузия на кръв и кръвни съставки) в тялото има висока якост имунен отговор от тип IgM отговор, който е малко засегнати от влиянието на Т клетки и води до блокиране на вирус в situ и следователно до смъртта на заразената клетка. Тъй като не е масивна инвазия на вируса се случва и масивно разрушаване на епителната тъкан поради показано на Схема механизми.

Падащите брой на Т-клетки, особено при пациенти в кома и пареза функционалната способност на лимфоцити (розетки да тост RBTL и RTML, не преразпределение subpotgulyatsiyah Т-лимфоцити и повишена пропускливост на лимфоцитни мембрани стават вторични явления, дължащи се на токсични ефекти върху имунокомпетентни метаболити клетки и радикалите на непълния обмен.

В заключение трябва да се подчертае, че по-горе хипотеза за патогенезата на тежки форми на заболяването може да бъде удължен до случаи на вирусен хепатит с благоприятен разбира се, остана само ще покаже всички връзки в патогенезата по този начин реализират качествено различно ниво. За разлика от злокачествена форма, с благоприятен курс на вирусен хепатит липидната пероксидация амплифицираната не е толкова съществено: активиране на киселини хидролазите води само до ограничена автолиза с несъответен антигенен комплекс освобождаване следователно без масивна autoaggression. Това означава, че всички връзки в патогенезата на благоприятен изход се извършват в рамките на провежданата структурна организация на чернодробния паренхим и на адекватността на системите за защита, и този процес не разполага с такава разрушителна сила, както и в фулминантен хепатит.

Симптомите на злокачествения хепатит

Клиничните симптоми на злокачествена форма на хепатит зависят от разпространението на масивна чернодробна некроза, степента на тяхното развитие, етапа на патологичния процес. За да се различава началния период на заболяване, или прекурсори период, по време на масивна некроза на черния дроб (което обикновено съответства на състояние прекома) и периода на бързо прогресираща чернодробна декомпенсация функции клинично проявена кома и кома I II.

Болестта често започва рязко - температурата на тялото се повишава до 38-39 ° C, има летаргия, адинаминация, понякога сънливост, последвана от тревоги или моторни вълнения. Изразяват се диспептични нарушения: гадене, повръщане (често повторение), понякога диария. Въпреки това, не всички тези симптоми се появяват в първия ден на заболяването. Сред пациентите, наблюдавани, акуратното начало е почти 70%, повторяемо повръщане е отбелязано наполовина, тревожност при сънливост - при 40%, диария - при 15% от пациентите. В някои случаи отначало липсват симптоми на интоксикация и началото на жълтеницата се счита за начало на заболяването. Продължителността на периода преди жълтеницата с злокачествена форма е малка: до 3 дни - при 50%, до 5 дни - при 75% от пациентите.

При появата на жълтеница състоянието на пациентите бързо се влошава: симптомите на увеличаване на интоксикацията, повръщането става често и с добавяне на кръв. Жълтеницата е придружена от бързо прогресиращ хеморагичен синдром, размер на черния дроб намалява и се появяват симптоми на сърдечно-съдова недостатъчност.

Невропсихиатрични нарушения. Основният и най-ранният клиничен признак за развиване на злокачествена форма при малките деца е психомоторната ажитация, в която има остра тревога, необуздан плач, крещене. Атаките траят с часове, обикновено се случват през нощта. Детето се втурва, пита за ръцете си, търси майчината гърда, опитва се да смуче от алчността, но веднага с вик отказва гърдите си, удари, завърта глава. Причината за тази възбуда е най-вероятно поражение на подкорматичните центрове, проявяващи се в ранните стадии на заболяването чрез дезинфекцията на подкорматичните и базалните ганглии. Тъй като развитието и задълбочаването на чернодробната недостатъчност и развитието на чернодробната кома се развива спирачен процес, разпространяващ се в подкорматичните възли, мозъчния ствол и мозъчната кора.

Честотата на клиничните симптоми при различни периоди на злокачествена форма на вирусен хепатит (%)

Клиничен симптом	Период
	Началото на болестта	Прекома	Кома
Отпуснатост	100	100	100
Нарушение на апетита, Anshexia	42.2	100	100
Повтарящо се или повторно повръщане	44.4	66.6	97.7
Повръщане с примес на кръв	17.7	66.6	86.6
Тревожа	64.4	86.6	95.5
Инверсия на съня	26.6	42.2	64.4
Скимтене	26.6	44.4	66.6
Конвулсивен синдром	22.22	53.3	84.6
Повишена телесна температура	48.8	31.3	46.6
Тахикардия	45.4	81.5	85.2
Токсично дишане	13 3	55.5	86.6
Хеморагични изригвания	40	62.2	66.6
Пулверизиране на тъканите	17.7	33.3	41.5
Подуване на корема	26.6	64.4	91.5
Асцит	-	4.4	8.8
Черна миризма	-	28.8	40.0
Симптом на празен хипохондриум	-	6.8	60.4
Анурия	-	_	31.1
Приземен	-	-	15.5
Белодробен оток	-	-	13.5

При по-големи деца и възрастни сред симптомите, които са показателни за включването на ЦНС, трябва да се отбележи нестабилността на психиката, раздразнителност, дезориентация във времето и пространството. По-големите деца могат да се оплакват от пристъпи на копнеж, спадове в паметта, разстройство на почерка. По-нататъшното прогресиране на тези симптоми може да бъде придружено от остра психоза и делирусно състояние с моторно възбуда, делириум, халюцинации. В последния стадий на заболяването се наблюдава състояние на възбуда и конвулсии.

Според изследвания, деца от първите месеци от живота, промени в централната нервна система се характеризира с появата на симптоми като безпокойство, силни реакции, сънливост, треперене на брадичката, тонично-клонични пристъпи, така и в напреднали случаи otmechatis намаляване на сухожилни рефлекси, нарушено съзнание и често - появата на различни патологични рефлекси (хобот, Babinski подпише, спазми стоп).

Характерно за злокачествената форма при възрастни на "треперещия тремор", който много от авторите придават на решаващите за диагностицирането на предстоящата чернодробна кома, при малките деца не се наблюдава. Те обикновено имат неволно хаотично потрепване на пръстите, по-рядко четките. Много от тези симптоми, показващи поражението на централната нервна система, се появяват още преди появата на прекоматозно състояние, но най-често и най-пълно се появяват в периода на коматоза.

Повръщането е характерен признак на злокачествена форма на хепатит. Ако в вирусните форми на вирусен хепатит повръщат повръщането в периода преди желиране, то при пациенти с злокачествена форма се повтаря по време на заболяването. При малките деца, в допълнение към това, често се появяват повтарящи се обриви. В началото на заболяването, повръщането обикновено се случва след поглъщане на храна, вода или лекарства, след което се появява спонтанно, често става на цвят на кафето. Примесването на кръв в масите на повръщания се наблюдава само при пациенти с злокачествена форма. Този симптом показва появата на тежки нарушения в системата за коагулация на кръвта. Смес от кръв може първоначално да е незначителен, тъмнокафяв цвят се забелязва само в отделни части от повръщането, така че този важен симптом понякога не се записва. При богатия стомашен и чревен кръвоизлив, обикновено възникващ при високи клинични прояви на злокачествена форма, петна повръщат стават по-интензивни и придобиват тъмно-кафяв цвят. Също се появяват тъмни катрани, подобни на катрани. Сред децата, които наблюдавахме, се отбелязваше повторяемо повръщане, като повръщане с добавка на кръв - при 77% - таргетно изпражнение (мелена) - при 15%.

Освен това имаше назално кървене, леки кръвоизливи и дори екхимоза на кожата на шията, багажника, по-рядко по крайниците.

Възможно е да има кръвоизливи в лигавицата на орофарингеалната кухина и кървене от матката. В сърцето на хеморагичния синдром се крие рязко нарушение на синтеза в черния дроб на коагулационните фактори и токсичните увреждания на кръвоносните съдове. Голямо значение се отделя на коагулопатията на консумацията (интраваскуларна коагулация), протичаща на фона на повишената активност на факторите на прокоагулацията. Смята се, че процесът на коагулопатия се осъществява основно от тромбопластин, освободен от некротични хепатоцити и евентуално от действието на вируса върху ендотелните клетки и тромбоцитите.

Хеморагичен синдром може да се разглежда като типичен признак на злокачествена форма на хепатит В. Съгласно изследването, хеморагичен обрив по кожата и видими лигавиците присъстват в 66.6% от пациентите и са открити във всички случаи с правна изхода на морфологично изследване на хеморагия във вътрешните органи: често - под плеврата, в епикарда, същността на мозъка, белите дробове, черния дроб, стомаха и червата, най-малко - в бъбреците, далака, тимуса и понякога в надбъбречните жлези, панкреаса, сърдечния мускул и мезентериума на.

Чернодробна миризма (фьодор Праскова) също може да се счита за патогмоничен признак на злокачествена форма на заболяването. Обикновено тя прилича на миризмата на пресен суров черен дроб. Най-добре е да се улови, когато пациентът диша, но за същата миризма като урината, повръща, замърсено пране. Предполага се, че този знак се дължи на нарушение на метиониновия метаболизъм, в резултат на което метилмеркаптана, който се натрупва в кръвта, дава характерна миризма. Появата на миризма почти винаги показва тежко увреждане на черния дроб, но това не се случва във всички случаи на злокачествени форми на хепатит. Този симптом се наблюдава само при една трета от пациентите.

Треска обикновено е в терминал период на злокачествени форми, но понякога се появява по време на остро намаляване на размера на черния дроб, което ни кара да мислим за връзката треската с разпадането на чернодробна паренхим. При нашите пациенти с злокачествено заболяване, в 46,6% от случаите е наблюдавана повишена температура. Телесната температура достигна 40 ° C и по-висока. В терминалния период, температурата е устойчива и не реагира на антипиретични средства. Можем да приемем, че хипертермията при тези пациенти е резултат от тежки увреждания на динефалния регион с нарушение на функцията на терморегулиращия център.

При някои пациенти болестта може да възникне при нормална телесна температура. Понякога появата на треска е свързана със стратификацията на интеркурентна болест - остра респираторна болест, пневмония и др.

По своята същност треска в злокачествена форма няма специфични особености. Най-често температурата на тялото се покачва постепенно или постепенно. Има случаи, при които бързо се издига до високи стойности.

Болният синдром може да се дължи на ранните признаци за развитие на злокачествено заболяване. Възрастните обикновено се оплакват от скучна, болезнена болка в правилния хипохондриум. Понякога има остри болки, които в някои случаи могат да наподобяват атака на холелитиаза или остър апендицит. Появата на болка при малки деца е преди всичко доказателство за остра тревога и периодично крещи, когато се опитвате да усетите черния дроб, има моторна тревожност и вик се увеличава.

Причините за болката най-вероятно са некроза и автолитично разпадане на чернодробния паренхим. По-малко важно, очевидно е поражението на жлъчния тракт, капсулата и панкреаса.

Острата редукция на черния дроб е един от най-характерните признаци на развиваща се злокачествена форма. При починалия се установява, че намаляването на теглото на органа е 1,5-2 или дори 3 пъти. Важно е да се обърне внимание на степента на намаляване на черния дроб и неговата последователност. В най-ранните стадии на развитие на заболяването, черният дроб е все още обикновено увеличен, но става по-малко гъст, дори и в тестото, в последователност. След това започва бързо намаляване на черния дроб, както и неговите процент отразява развитието на масивна некроза на чернодробния паренхим, неговото разпадане и автолиза. В случаите ostroprotekayuschih злокачествена форма с размер на черния дроб обикновено се намалява доста бързо, буквално в рамките на 12-24 часа, с кухо гръм по време на заболяването - постепенно, резки, всяка последваща редукция в тялото се придружава от повишени симптоми на интоксикация. Понякога при остра болест намаляването на черния дроб не е толкова бързо - в рамките на 2-3 дни; в някои случаи, за да се открие този процес не успее с фулминантен, както при внос, размери на черния дроб са малки (на ръба на нея напипва в крайморската арката и има testovatoy последователност). Намаляването на черния дроб обикновено се отбелязва при случаи на чернодробна кома при хроничен хепатит. Това обстоятелство трябва да се вземе предвид при диагностицирането на злокачествени форми.

Жълтеницата при появата на злокачествена форма на заболяването бързо се увеличава и достига максимум в периода на коматоза. Въпреки това, злокачествените форми се появяват и при сравнително слабо изразен иктеризъм. Обикновено това се случва, когато фулминантен болест, когато се появи масивна некроза на първичния, preicteric периода на заболяването, но понякога леко жълтеница случва и подостри форми на рак. Въпреки това, при тези пациенти в самото начало на заболяването жълтеницата е ясно изразена, след това, преди началото на кома, започва да намалява и в периода на коматозата може да е вече слаба. В редки случаи, при злокачествени форми, може да се отбележи и повтарящият се характер на жълтеницата.

Оценявайки жълтеницата като показател за сериозността, трябва да се подчертае, че при децата от първата година от живота средното съдържание на билирубин в кръвта в злокачествени форми е значително по-малко, отколкото при по-големи деца с подобни форми на заболяването. Така че, според нашите данни, при малки деца, тази цифра в разгара на злокачествени форми е в рамките на 137-222 ммол / л, а по-големите деца в същите коефициентите на ход тя е била над 250 мкмола / L.

Промени в сърдечно-съдовата система се наблюдават при всички пациенти с злокачествено заболяване. Обикновено те се характеризират с появата на тахикардия и намаляване на артериалното налягане - по-рядко систолично, по-често диастолично. При кома може да има спад на сърдечно-съдовата активност по типа колапс. На височината на клиничните прояви понякога има нарушение на ритъма на пулса под формата на екстрасистол в комбинация с тахикардия. Смята се, че преждевременният вид на II тонус, дължащ се на ускорено изпразване на сърцето ("кълващ се кълвач") е типичен за злокачествени форми. Това явление се проявява в резултат на груби нарушения на контрактилния процес в сърдечния мускул.

С развитието на злокачествена форма в своята крайна фаза на промени в сърдечно-съдовата система често са свързани явление сърдечно недостатъчност, както се вижда от увеличаване бледност, цианоза, белодробен оток.

Промените в сърдечно-съдовата система при пациенти с злокачествени форми, от една страна, могат да се обяснят с екстра кардиален ефект във връзка с. Поражение на централната нервна система (среден и продълговати мозъци), както и на автономната нервна система; и от друга - с развитието на чернодробна недостатъчност gepatokardialnogo така наречения синдром поради метаболитни разстройства в миокарда (енергийния динамична сърдечна недостатъчност, причинени от нарушение на метаболизма АТР).

Въпреки това, независимо от механизма на сърдечно-съдовите увреждания на практика, е важно да се знае, че появата на тахикардия при вирусен хепатит е прогностично неблагоприятен знак.

Електрокардиографските промени в злокачествена форма се изразяват в сплескване и понижаване на T вълната, удължаване на интегрирания QT и често в пропускането на ST интервала.

Патологичните промени в сърцето се характеризират с дилатация на неговите кухини и груби дистрофични процеси в миокарда.

Промените в страната на дихателните органи при пациенти с злокачествена форма се състоят от появата на диспнея (токсично шумно дишане); Котата се задълбочава, дишането става периодично, като Kussmaul или Cheyne-Stokes. В крайната фаза, дишането може да бъде рязко намалено. Появява се и бързо протича белодробния оток. При такива пациенти, голям брой различни по големина резба влажни хрипове, устата и носа разпределени пенест течен, понякога смесени с кръв (хеморагичен белодробен оток).

За диагностиката е особено важно промените от страна на дихателните органи при пациенти с злокачествена форма под формата на токсична диспнея често да се появяват на най-ранните стадии на развитие на чернодробна некроза.

Промени в бъбреците се наблюдават при всички пациенти с злокачествена форма. Ежедневното количество екскретирана урина се намалява значително още в ранните стадии на заболяването, което е от диагностично значение. Понякога с прогресирането на процеса може да възникне анурия. В тези случаи заболяването като правило има лоша прогноза. И обратно, увеличаването на диурезата, особено полиурията, може да се разглежда като благоприятен прогностичен признак, особена криза, след която започва постепенното възстановяване.

Наред с намаляването на диурезата, злокачествената форма може да бъде придружена от умерено повишаване на съдържанието на остатъчен азот при едновременно намаляване на инулина и креатинина, прогресирането на хипонатремия и хипокалиемия. Намален бъбречен плазмоток и особено гломерулна филтрация. Тези промени могат да бъдат интерпретирани като хепатореналичен синдром. Голямо значение при нарушаването на функционалното състояние на бъбреците е хормоналната регулация, по-специално системата ренин-ангиотензин-алдостерон. Според изследването при пациенти с злокачествена форма синтезата, разцепването и инактивирането на някои хормони са тежко нарушени.

От страна на надбъбречната кора се забелязва ясно изразена проминералкортикоидна ориентация със признаци на хипералдостеронизъм. Натрупването на алдостерон в кръвта води до забавяне на приема на натрий и калий, което води до увеличаване на повторната абсорбция на водата в бъбреците, което води до задържането му в организма. Клинично това се проявява с пасторността на тъканите и дори с асцитите. Въпреки това, едем-асцитичен синдром, наблюдавахме само в подокия курс на злокачествената форма. В случаи с остър ход на заболяването, бъбречната дисфункция е също така изразена, но не е имало едем-асцитен синдром.

Трябва да се приеме, че нарушенията на бъбречната функция при пациенти с злокачествени форми се дължат на много фактори. Сред тях важно място принадлежи на морфологичните промени в nochek на паренхим, които очевидно причинени едновременно с имунологични реакции, инициирани от вирус, както и токсични ефекти на много продукти от нарушена обмяна на веществата. Важни и функционални (предимно извънреални) нарушения, свързани с натрупването в кръвта на алдостерон и антидиуретичен хормон на хипофизната жлеза. Важна роля играят метаболитната ацидоза и нарушенията на водно-електролитното равновесие, както и бързо прогресиращата хипопротеинемия.

По този начин, пациенти със злокачествен форма на клиничните симптоми най постоянна - разбъркване повтарящи повръщане смесен с кръв, тахикардия, токсичен въздух, подуване на корема, маркиран хеморагичен синдром, треска и намаляване на диуреза важно да се подчертае, че симптоми като повръщане вид смляно кафе, сън инверсия, конвулсивен синдром, хипертермия, тахикардия, токсична дъх миризма черния дроб, за намаляване на чернодробна размер се наблюдават само в злокачествени форми на заболяването. След тези симптоми или едновременно с затъмнение настъпва с типична клинична картина на чернодробна кома.

Диагностика на злокачествен хепатит

За ранна диагностика на злокачествена форма, степента на натрупване на жълтеница и серумното ниво на билирубина са важни. При злокачествена форма съдържанието на билирубин в кръвта се увеличава много бързо и достига максималните си стойности още на 3-5-ия ден от появата на жълтеница. От особено значение е бързото повишаване на серумните нива на неконюгирания билирубин. В резултат на това съотношението на свободен билирубин до съдържанието на конюгиран фракция подходи единство, а понякога и повече от една, докато при пациенти с тежка без развитието на масивна некроза на черния дроб, тази цифра е винаги по-малко от единица. Въпреки това, неговата величина е с прогностична стойност само в случаите на високо съдържание на общия билирубин в кръвния серум; и тежестта на клиничната картина трябва да бъде взета под внимание.

За злокачествени форми, характерни за билирубин-ензимна дисоциация - с високи нива на серумен билирубин има намаление на цитоплазмен активност, митохондриална, лизозомна и други ензими. Този процес е свързан с разпадането на чернодробна паренхим, и следователно, чрез определяне на активността на ензимите с различна subkletochnoylokalizatsiey, може да се настрои не само местоположението на първичната структура на нараняване хепатоцитен, но също така и етап, при която клетките функционират разстройства станат необратими.

Според изследванията, активността на всички цитоплазмени, митохондриални и лизозомни ензими, е най-висок в началото на злокачествени форми на заболяването в бъдеще, с растежа на токсични симптоми и намаляване на размера на черния дроб, тяхната активност бързо намалява. Активността на динамика падне значително се различава в групите на ензимите, които отразяват състоянието на различните субклетъчните структури. Същността на тази разлика е, че активността на лизозомни ензими като намаляване на размера на черния дроб особено бързо попада в период на дълбока чернодробна кома обикновено не се засича, докато активността на митохондриални и цитоплазмени ензими намалява бавно, и дори непосредствено преди определя серума на смърт повишена активност на тези ензими. Нашите данни показват, че смъртта на хепатоцити в злокачествени форми, се дължи на изчерпване на лизозомна ензимни системи, и по-късно напълно дезорганизиран митохондриален ензим система, най-дългата запазена функционалния капацитет на цитоплазмената матрицата.

Високо информиращи и липидограмни индекси. При пациенти с злокачествена форма съдържанието на бета-липопротеини, триглицериди, свободен и свързан с естер холестерол е рязко намалено. Съотношението на естерификация на холестерола намалява. Особено значим бета lipoptroteidy чието съдържание вече започва да намалява в най-ранните етапи на масивна некроза на черния дроб, когато клиничните прояви и нормални биохимичните параметри все още не са показват специално тежестта на чернодробното заболяване.

Допълнителна стойност за диагностициране на злокачествена форма на хепатит може да има промени в периферната кръв. При злокачествени форми в ранните стадии често има умерена анемия с микроциптичен характер, проследява се точната тенденция за намаляване на количеството хемоглобин и тромбоцитите. От страна на бялата кръв по-често се забелязва левкоцитоза, по-изразена в периода на прекоматоза; характеризираща се с неутрофилия със смущение (понякога до млади форми и миелоцити), лимфопения и еозинопения; ESR като правило се намалява.

За ранна диагностика на злокачествени форми е важно също да се открият свободни антитела срещу повърхностния антиген, анти-HBs. Според изследването, анти-HBs често се откриват още в ранните стадии на злокачествени форми, докато при доброкачествени заболявания те се откриват не по-рано от 2-3 месеца след началото на хепатита.

[12], [13], [14], [15], [16],

Лечение на злокачествени форми на вирусен хепатит и чернодробна кома

Пациенти с фулминантен хепатит и чернодробна кома трябва да бъдат лекувани в Интензивното отделение на Клиника за инфекциозни болести или в специализиран център по хепатология.

При храненето на пациентите съдържанието на протеини е значително ограничено - до 0,5 g / kg дневно, последвано от увеличение, тъй като състоянието се подобрява до 1,5 g / kg. С развитието на чернодробната кома, протеините и мазнините са напълно изключени от диетата. След като пациентът напусне коматозното състояние, съдържанието на протеини в диетата постепенно се увеличава до 20 g и допълнително до 40-50 g, главно поради млечните продукти. Енергийната стойност на ежедневната диета е 900-1200 kcal. Използват се плодови и зеленчукови сокове, бульон от дива роза, желе, желе, мед, лигавични супи, изтрито извара, кремообразно несолено масло. Захранвайте пациента на всеки 2 часа; храната се дава в настърган вид.

Ден, който осигурява енергийните нужди на тялото за кома, е парентерално приложение на 10% глюкозен разтвор. При поддържане на действието на преглъщане, на пациента се предписва 20-40% разтвор на глюкоза, плодови и зеленчукови сокове за пиене.

За ентерално хранене се използват формулировки, съдържащи аргинин, пуринови нуклеотиди, омега-3 мастни киселини. Ентералното хранене допринася за запазването на защитната бариера на чревната лигавица, която пречи на преместването на патогенни микроби в съдовото легло.

Извършва се обеззаразяване на червата. За тази цел, пациентите правят високи почистващи клизми, стомашна промивка и многократно прилагани ентерално антибактериални :. Полусинтетични пеницилини, аминогликозиди, метронидазол др червата обеззаразяване на пациентите фулминантен хепатит намалява честотата на усложнения infekggionnyh до 20%.

Няма етиотропна терапия за фулминантен вирусен хепатит. Използването на рекомбинантни препарати на интерферон-алфа в shibu имунопатогенезата на остра покорна и масова чернодробна некроза е неефективно.

Детоксикация е от първостепенно значение при лечението на пациенти с чернодробна енцефалопатия и кома. В този комбинират, парентерално приложение на ниска концентрация разтвори на глюкоза и polyionic кристалоидни разтвори. Ефективни комбинации от хемодезия, глюкозен разтвор и полионогенни кристалоидни разтвори. Предвид възникването на остра масивна некроза на заболявания на черния дроб микроциркулацията, създаване на условия за развитие на "утайка" еритроцити последващо тромбоза и разпространени повишаване на автолиза при лечение на пациенти с чернодробна кома се добавят чрез въвеждане на разтвор с ниска молекулна dskstrana - reopodiglyukina. Според А.А. Михайленко и В.I. Покровски (1997), включен в програмата за лечение на пациенти с чернодробна кома допринесе reopodiglyukina извежда от кома 4 от 5 пациенти се третират, в сравнение с 3 от 14, не получава лекарството.

Борбата с мозъчен оток се осъществява чрез интравенозно инжектиране на 20% разтвор на манитол - назначаването му при пациенти с чернодробна кома повишава съотношението на оцелелите пациенти от 5,9 до 47,1%.

Като се имат предвид водно-електролитни нарушения при фулминантна недостатъчност, е необходимо да се контролира нивото на калий и да се коригира хипокалиемия.

Трябва да се помни, че терапията за инфузия при пациенти със злокачествен форма на хепатит трябва да се извършва под строг контрол на диуреза, тъй като прекомерно въвеждане на течност става една от причините за мозъчен оток, което се случва, когато komatogennoy чернодробна недостатъчност.

Във връзка с падането на детоксикационната функция на черния дроб, той трябва да бъде компенсиран с лекарства. Единият от тях е вътрешния наркотик. Това IV лекарство за инфузия е балансиран изотоничен детоксикиращ инфузионен разтвор на основата на янтарна киселина. Той има антихипоксични и антиоксидантни ефекти. Reamberin активира антиоксидантната система на ензимите и инхибира процесите на липидна пероксидация в исхемичните органи, осигурявайки мембранно-стабилизиращ ефект върху клетките на мозъка, черния дроб и бъбреците; в допълнение, той има умерен диуретичен ефект.

Един от спорните моменти на интензивна терапия за състоянието на коматозата е използването на глюкокортикоиди. След публикуването на произведенията на Х Дуци и к. Catz през 1952 г., назначаването на глюкокортикоиди при коматогенна чернодробна недостатъчност става задължително. Много изследователи отбелязват висок риск от странични ефекти на глюкокортикоидите - стимулиращ протеин катаболизъм с увеличение на азотемия, развитие на септични усложнения и стомашно-чревни язви.

К. Майер (2000) смята, че глюкокортикоидите при фулминантен хепатит са противопоказани.

Според клиничните наблюдения при педиатрични пациенти с глюкокортикоиди злокачествена форма на вирусен хепатит, особено преди развитието на кома, дава положителен резултат и допринася за оцеляването на пациентите. Препоръчително е да се извърши за кратко (7-10 дни) курс на хормонална терапия, с максимална доза глюкокортикоиди предназначени 1- втори ден, последвано от значително намаляване на дозата за 4-7 дни.

С оглед на патогенетична роля на протеолитични ензими в развитието на фулминантен хепатит автолиза време на лечението в злокачествени форми на вирусен хепатит включва протеолиза инхибитори: апротинин (trasilol, gordoks, contrycal) в режим на дозиране, възрастта.

Един от методите за лечение на чернодробна кома е анестезията на централната нервна система, основаваща се на употребата на натриев оксибутират. Това лекарство не само премахва психомоторната ажитация, но също така забавя скоростта на прогресия на кома. В сърцето на анестетичната защита на централната нервна система е вероятно анестетикът да наруши порочния кръг от патологични импулси от центъра към периферията, който се развива с коатогенна чернодробна недостатъчност.

При коматозни състояния хемостазата се коригира с хепарин, фибриноген, аминокапронова киселина, както и трансфузия на прясно замразена плазма. Механизмът на терапевтичното действие на плазмата е свързан с детоксикационен ефект, корекция на дефицита на плазмените протеини, което допринася за осигуряване на транспорт, онкотична функция на кръвта и нормализиране на метаболитните процеси. Можете също да използвате концентрирани разтвори на албумин и протеин (комплекс от всички протеинови фракции на плазмата). Поради своя хемодинамичен ефект, те надхвърлят естествената плазма, което прави тяхната употреба за предпочитане при коригирането на хемодинамичните нарушения, церебралния оток, белодробния оток.

Екстракорпорални методи за детоксикация, като диализа и сорбентна хемоперфузия (хемосорбция), са използвани за лечение на пациенти с фулминантна чернодробна недостатъчност. Тези методи значително намаляват проявата на енцефалопатия при хронични чернодробни заболявания, но те са неефективни при пациенти с фулминантен хепатит.

Прилагане на голям обем плазмафереза с подмяна на една литра / час плазма за 3 дни подобрява хемодинамичните параметри и мозъчен кръвоток, намалява симптомите на енцефалопатия, серумните нива на билирубин и нормализиране на протромбиновото време при пациенти с остра чернодробна недостатъчност. Въпреки това няма намаляване на смъртността.

Изкуствен черен дроб с злокачествен хепатит

Като изкуствен черен дроб се използват човешки хепатобластомни клетки и хепатоцити на прасета. Плазмата или кръвта на пациент с фулминантна чернодробна недостатъчност преминава през мрежа от тънки пропускливи капилярни епруветки, поставени в камера, съдържаща култура от хепатоцити. Целта на изкуствения черен дроб е да се създадат условия за възстановяване на функциите на черния дроб на пациента или за заместването му при подготовката на трансплантат на донорен орган.

Използването на изкуствен черен дроб е започнало наскоро и са необходими много технически аспекти и параметри. Съобщава се, че при използване на система с хепатоцити на прасета при пациенти с фулминантна чернодробна недостатъчност се наблюдава намаляване на вътречерепното налягане и стадия на енцефалопатия.

Трябва да се определи дали изкуствен черен дроб може да се използва за възстановяване на чернодробната функция на пациента или ще бъде само палиативен метод, който ще даде време за подготовка и провеждане на чернодробна трансплантация.

[17], [18], [19], [20], [21], [22],

Чернодробна трансплантация с фулминантен хепатит

Чернодробната трансплантация се извършва при пациенти с фулминантен хепатит с развиваща се кома, която не реагира на терапевтично лечение. Целта на трансплантацията е временно заместване на чернодробните функции на пациента за периода на регенерация и регенерация на органите.

Първата операция на чернодробна трансплантация е извършена от T. Starzl през 1963 г. В момента чернодробната трансплантация се извършва редовно в много медицински специализирани центрове в чужбина и у нас.

Практически във всички случаи става дума за ортотопична трансплантация, т.е. Донорна чернодробна трансплантация до мястото на далечния черен дроб на получателя.

Хетеротопна трансплантация на черния дроб, в която черния дроб на донора се поставя в лявото илиячните ямка като допълнителен орган понастоящем се използва само в някои центрове за лечение на остра чернодробна недостатъчност.

Разработени показания за чернодробна трансплантация, противопоказания, критерии за спешност на операцията, критерии за избор на донори за улавяне на чернодробна функция. След като завършва чернодробната трансплантация, пациентът навлиза в отделението за хирургическа трансплантация, където средният престой в неусложнения следоперативен период е 3 седмици. След освобождаване от хирургичния отдел пациентът преминава към извънболнично наблюдение на терапевта по хепатология.

Основата на терапията в периода след трансплантацията е адекватна имуносупресия, която предотвратява отхвърлянето на трансплантирания черен дроб.

Според S.V. Gaultier et al. (2007 г.) повече от 200 такива операции са извършени след първата чернодробна трансплантация в Русия (14 февруари 1990 г.), включително 123 деца на възраст от 6 месеца до 17 години. Няколко операции на чернодробна трансплантация бяха извършени спешно при пациенти с фулминантен вирусен хепатит. Авторите отбелязват висока степен на преживяемост при пациенти след чернодробна трансплантация, достигайки 96,8%.

Трябва да се подчертае, че трансплантацията на черен дроб е технически сложен голяма операция, която е единствената реалистична възможността за спасяване на живота на пациента с остра чернодробна недостатъчност пациент при липса на отговор на организма към терапевтични интервенции.

Използването на хепатопротективни препарати, съдържащи фосфолипиди, изглежда обещаващо при комплексното лечение на пациенти с злокачествен вирусен хепатит. Необходимо е тези лекарства да имат висока бионаличност, т.е. Да са получени въз основа на нанотехнологиите. Пример за такова лекарство е нанофосфолипът, създаден в лабораторията на нано-лекарствата на Изследователския институт по биомедицинска химия. VN Orekhovich. В nanofosfolipe фосфолипидни молекули са в най-малките гранули от 20 пМ, докато всички съществуващи лекарствени аналози (например, Ессенциале) Macrodimension се състоят от частици, които са няколко порядъка по-голяма. Тя може да се счита за патогенетично обосновано nanofosfolipa назначение като "мембрана лепило" за укрепване на клетъчните мембрани и да се предотврати еендотоксемия на клетъчно ниво, когато fulminantnom хепатит.