Патофизиологично единство на развитието на остеопороза и артериосклероза на кръвоносните съдове

В структурата на смъртността в развитите страни водещата роля принадлежи на заболявания на кръвоносната система. Сърдечно-съдовите заболявания (артериална хипертония, исхемична болест на сърцето, миокарден инфаркт), основани на атеросклероза, са правилно наречени епидемия от XXI век.

. Според СЗО, броят на смъртните случаи ще се увеличи до 20 милиона същото време, една от водещите причини за функционални нарушения и увреждания в възрастното население е с остеопороза (ОП) в света за годината от сърдечно-съдови заболявания убива повече от 17 милиона души и до 2015 г. - най-известната и често срещана в света болест на костната система, свързана с възрастта. Остеопорозата е многофакторно полигенно заболяване на скелета, което е най-честата форма на метаболитна остеопатия. Заболяването се характеризира със загуба на костна маса, в нарушение на техните microarchitectonics (унищожаване на трабекуларния), намалена якост и висок риск от фрактури.

Тя фрактури, от които най-много тежки - фрактури на шийката на бедрената кост и радиуса в долната трета на предмишницата, - определят медицински и медико-социалната значимост на заболяването, включително и увеличаване на смъртността и свързаната значителна икономическа загуба. Особеността на остеопорозата се дължи на факта, че тази болест засяга предимно възрастни и стари хора. Значително увеличение на честотата на остеопороза, наблюдавано от втората половина на ХХ век., Естествено отразява на демографските промени, които се провеждат в населението и застаряването на населението се появяват във всички индустриални страни. Многобройни епидемиологични проучвания, проведени неотдавна в света и в Европа, показват положителна връзка между сърдечносъдовите заболявания и патологиите на костната система. В същото време много автори свързват остеопорозата с прогресията на атеросклерозата, включително калцифицирането на стените на съдовете. При жени с остеопороза фрактури наблюдава растеж на калциране на аортата и на коронарните артерии, експресията на който корелира с намалена костна минерална плътност (BMD).

Проучвания S. O. Song et al. Беше установена връзка между понижаването на КМП на гръбначния стълб и проксималната бедрена кост и увеличаването на съдържанието на калций в коронарните артерии според изчислената томография с електронен лъч. M. Naves et al. Те откриват, че при жени с намаляване постменопаузална остеопороза в BMD на стандартно отклонение на пик на костната маса е свързано с повишен риск от общата смъртност от 43% и преждевременна смърт от сърдечно-съдови заболявания. Други проучвания са установили, че пациенти с намалено BMD е по-често се наблюдава увеличение на концентрацията на липид в кръвта се развива по-тежка коронарна атеросклероза, риска от инсулт и инфаркт увеличава значително. Тези данни показват, че увеличаването на честотата на остеопорозата, ектопичната калцификация и атеросклерозата при същите пациенти има обща патогенетична база. Концепцията, че сърдечносъдовите заболявания и остеопорозата са свързани чрез маркери, които едновременно засягат васкуларни и костни клетки, е потвърдена в обширни експериментални проучвания.

Кандидат за ролята на маркера е наскоро идентифициран протеин остеопротегерин (OPG), принадлежащ към семейството на рецептора на тумор некрозисфактор и принадлежи към система RANKL-RANK-OPG-цитокин.

[1], [2]

Ремоделиране на костта и ролята на rankl-rank-opg-системата

Остеопороза - заболяване, което се основава на процеси на заболявания на костно ремоделиране с увеличаване на костната резорбция и намаляване на костната синтез. Както процес образуване на кости са тясно свързани и са резултат от клетъчни взаимодействия остеобласти (ОВ) и остеокластите (OC) с произход от прекурсори на различни клетъчни линии остеобласти - на мезенхимни стволови клетки, остеокласти - от моноцити-макрофаги клетки от костен мозък. Остеобластите - мононуклеарни клетки, участващи в образуването на кост и минерализация на костната матрица клетки. Остеобластите играят основна роля в модулирането на костно ремоделиране и регулиране на метаболитната активност на други костни клетки. Те секретират различни биологично активни вещества, чрез които влияят на процеса на клетъчно съзряване - предшественик на остеокластите, превръщайки го в големи многоядрени клетки, които могат да бъдат включени в костната резорбция, т.е. Резорбция на костите, в качеството само на минерализирана кост без промяна на действителната матрица на костта .. ,

Съзряване и диференциране на остеобласти се извършва под въздействието на различни специфични фактори, които влияят на процеса на про-транскрипционен най-важният от които е Cbfal протеин (ядро-свързващ фактор масло; известен също като свързани изтърсак транскрипционен фактор 2; RUNX2). Мишки с Cbfal / RUNX2 недостатъчност има значително забавяне на процеса на образуване на кости, не могат да бъдат проследени съзряване върху клетките. За разлика от приложението на рекомбинантен животински Cbfal предизвиква експресия на гени в клетки neosteogennyh присъщи остеобласти. Значителна роля извършва Cbfal / RUNX2 в диференциацията и съзряване на остеобласти е видно в способността на протеина да регулират функцията на много гени, участващи в синтеза на костни протеини: колаген тип 1, остеопонтин (OPN), остеокалцин и сиалопротеин. Растежът и функционалната способност ЗА влияние като паракринен и / или автокринни фактори, регулиращи активността на Вътрешноядрен процесите на транскрипция, синтезът на OPN и остеокалцин. Те включват редица клетъчни растежни фактори, модулатори на цитокини, хормонални активни съединения. Предположението, че активирането и регулирането на костно ремоделиране е следствие от взаимодействието на остеобластите и остеокластите, е потвърдено в многобройни научни статии. Значителен напредък в разбирането на процесите на костно ремоделиране е постигнато с отварянето на цитокини RANKL-RANK-ОПГ-система, която играе ключова роля в образуването, диференциацията и активността на остеокластите. Откриването на тази система е в основата за разбиране на патогенезата на остеопорозата, регулиране остеокластогенезата и костната резорбция, както и други процеси, участващи в местната коста. Регулирането на остеокластогенезисен извършва основно чрез два цитокина: лиганден рецептор - активатор на ядрения фактор-капа В (RANKL), и OPG на стимулиращ фактор на фон толерантен действие макрофаг колония (M-CSF).

RANKL - гликопротеин, продуциран от клетките остеобластна серия, активирани Т-лимфоцити, който принадлежи към суперфамилията лиганди на тумор некрозис фактор (TNF) е основният стимул остеокласти узряването. Молекулно основа на междуклетъчните взаимодействия, включващи RANKL-RANK-OPG-система може да бъде представена както следва: RANKL, експресиран на повърхността на остеобласти, тя е свързана с RANK-рецептор разположен на клетъчните мембрани - прекурсори OK, и индуцира процеса на диференциално tsirovki и активиране на остеокласти. Едновременно с това, костно-мозъчни стволови клетки и освобождаване на ON M-CSF. Този растеж полипептид фактор взаимодействат с трансмембранен рецептор с висок афинитет (С-FMS), активира вътреклетъчен тирозин киназа чрез стимулиране на пролиферация и диференциране на клетките - прекурсор на остеокласти. Пролиферативна активност на M-CSF увеличава значително, когато са изложени на ON паратироиден хормон, витамин D3, интерлевкин 1 (IL-1), TNF и обратно, намалява под влиянието на естроген и OPG. Естрогените взаимодействат с вътреклетъчни рецептори, увеличаване на разпространението и функционалната активност на клетката, в същото време намаляване на функцията на остеокластите, стимулиране на производството на остеобластна OPG. OPG - разтворим рецептор за RANKL, синтезира и освобождава от остеобластни клетки и стромални клетки, съдови ендотелни клетки и В-лимфоцити. OPG действа като ендогенен рецептор-капан за RANKL, блокира взаимодействието му със своя рецептор (RANK), и по този начин инхибира образуването на зрели многоядрени остеокластни клетки, нарушаване на процеса на остеокластогенезисен и намаляване на активността на костната резорбция. Синтезиран и освободен на клетки RANKL е специфичен фактор, необходими за развитие и функциониране на OK. RANKL взаимодейства с тропен него място рецептор върху клетъчната мембрана - предшественик OK (общ предшественик на остеокласти и моноцити / макрофаги), в резултат на вътреклетъчен каскадни геномни транс-формации. RANK действа върху ядрения фактор каппа В (NF-kB) от TRAF6 свързан рецептор протеин, който активира и translokiruet NF-кВ от цитоплазмата към ядрото.

Натрупване на активиран NF-кВ NFATcl увеличава експресията на протеина, който е специфичен спусъка че инициира процеса на транскрипция на процеса на формиране на вътреклетъчни гени остеокластогенезисен. Диференцирано остеокласти се определена позиция върху повърхността на костта и развива специализиран цитоскелет, което му позволява да се създаде изолиран кухина резорбция микросреда между остеокласти и костите. OK мембрана обърната в клетъчната кухина е оформена образува множество плисета, той придобива вълнообразна форма, която значително увеличава резорбираната повърхността. Микросредата на създадената кухина на резорбцията се подкислява чрез електрогенно изпомпване на протони в нея. Вътреклетъчното рН OK поддържа включващи карбоанхидраза II чрез обмен на йони HCO3 / антирезорбтивен С1 през клетъчната мембрана. Йонизирани хлорни канали за анионен гофриран резорбтивно мембрана прониква в микрокухини резорбция, в резултат на рН в кухината достигне стойности от 4.2-4.5. Киселата среда осигурява условия за мобилизиране на костната минерална фаза, и генерира оптимални условия за разграждането на органичната матрица на костта с катепсин К ензимни синтезира и освобождава в устната резорбция "киселинни мехурчета" ОК. Увеличаването на експресията на RANKL води директно до активиране на костната резорбция и намаляване на BMD на скелета. Въведение D-kombinantnogo RANKL до края на първия ден е довело до развитието на хиперкалцемия и до края на третата - значителна загуба на костна маса и намаляване на КМП. Балансът между RANKL и OPG всъщност определя количеството на резорбираната кост и степента на промяна в КМП. В животински експерименти показват, че свръхекспресията на OPG в мишки води до увеличаване на костна маса и остеопороза, характеризираща се с намаляване на количеството и активността на остеокластите. Напротив, когато изключи ген OPG наблюдава намаление на BMD, значително увеличение на броя на зрели, многоядрени остеокласти, загуба на костно вещество и появата на спонтанни фрактури.

Подкожно администриране на мишки на рекомбинантен OPG в доза от 4 mg / kg / ден през седмицата възстанови MIC. В модела на адювантен артрит при плъхове прилагане OPG (2,5 и 10 мг / кг / ден) в продължение на 9 дни в началния етап на патологичен процес RANKL функцията блокиран и предотвратява загубата на костна маса и хрущял. Проведените експерименти показват, че функцията на OPG основно се състои в намаляване или значително "изключване" на ефектите, причинени от RANKL. Сега е очевидно, че поддържането на връзката между RANKL и OPG е важно условие за поддържане на баланс между резорбция и костно образуване. Конюгирането на тези два процеса, относителните концентрации на RANKL и OPG в костната тъкан определят основните детерминанти на костната маса и сила. От откриването на системата RANKL-RAMK-OPG като най-добрият начин за формиране и диференциация на остеокласти от много изследователи потвърждава водещата роля на клетъчни и молекулни механизми на патогенезата на остеопороза.

Ролята на системата rankl-rank-opg-cytokine в процеса на вазодилатация на съдовете

Предположението, че общо остеопороза и атеросклероза, патогенетичната основа, определена прилика между механизмите на остеопороза и съдова калцификация се потвърждава от много експериментални и клинични наблюдения. Доказано е, че костните и съдовите тъкани имат много идентични свойства както на клетъчното, така и на молекулното ниво. Костите и костния мозък съдържа ендотелни клетки и остеокласти preosteoblasts - получени моноцити, всички от които са компоненти на нормалните клетъчни популации на съдовата стена. Както костна тъкан и съдовата стена артериалната в атеросклеротични условията на процеса включва OPN, остеокалцин, костен морфогенетичен протеин, матрица Gla-протеин, колаген тип I, както и матриксни везикули. В патогенезата на атеросклероза и ОП са включени в диференциацията на моноцити до макрофаги с пенесто цитоплазмата в съдовата стена и в остеокласти в костите. Съдовата стена са клетъчни елементи диференциращи в остеобласти в съответствие с етапи на образуване на кости за получаване на минерален компонент на костите.

От основно значение е фактът, че RANKL-RANK-OPG-цитокин система, иницииране osteoblasto- остеокластогенезисен и костите, включително индуцира диференциация на остеобласти и ОК, и процеса на минерализация на стената на съда. Сред компонентите на тази система, които директно сочат съществуването на връзката между остеопорозата и атеросклерозата, ОПГ привлича вниманието на изследователите. Известно е, че ОПГ се изразява не само клетките на костната тъкан, но клетките на сърдечно-съдовата система: миокардиоцити, гладкомускулни клетки на артериите и вените, съдови ендотелни клетки. OPG е модулатор на съдова kaltsfikatsii че е потвърдено в експериментална работа Mogopu S. И др., Се провежда на интактни мишки и животни с увредена / отсъствие на генната експресия осигурява ОПГ. Установено е, че при мишки с увредена способност за синтезиране на OPG (OPG - / -), за разлика от контролната група животни се наблюдава процес на активиране артерия калцификация във връзка с развитието на остеопороза и множествени фрактури. Напротив, въвеждането на животни с по-експресия на ОПГ ген синтез това допринесе за потискане на костна резорбция, както и калциране на кръвоносните съдове.

Възпаление играе ключова роля във всички етапи на атеросклероза, придружено от значително увеличение на плазмените концентрации на маркери на възпаление - цитокини (интерлевкин-1, а-TNF), което от своя страна индуцира костната резорбция. Според възпалителен характер на атеросклероза изразяване и освобождаване в кръвния поток и околните тъкани OPG ендотелни клетки и гладкомускулни клетки на стените на кръвоносните съдове се извършва под въздействието на тези про-възпалителни фактори. В контраст, стромални клетки, ендотелни клетки и съдовата гладка мускулна тъкан не реагира повишен синтез и освобождаване на OPG да променя съдържанието на витамин D3 или паратироиден хормон (РТН) в кръвната плазма. OPG предотвратява витамин D3 поради ектопична калцификация в кръвоносните съдове, като увеличаване на OPN съдържание основния неколагенен костния матрикс протеин, който действа като инхибитор на съдова минерализация, и като спусък синтеза и освобождаването на ендотелен и гладкомускулни клетки ОПГ. OPN, инхибиране на образуването на хидроксиапатит матрица (ин витро) и съдова калцификация (ин виво), в достатъчно високи концентрации се синтезира и освобождава от гладкомускулни клетки, съдова стена и медии интимата макрофаги. Синтез OPN е в областта с предпочитан минерализация съдовата стена и се регулира от провъзпалителен мл и остеогенни фактори. Заедно с auZ интегрин синтезирано по ендотелни клетки в областта на атерогенеза, OPN определя NF-кВ-зависим ефект на OPG да се запази целостта на ендотелни клетки. По този начин, увеличаване на концентрацията в кръвната плазма и съдови тъкани OPG, наблюдавано при сърдечносъдови заболявания може да бъде резултат от активността на ендотелни клетки под влиянието на възпалителни маркери, и от въздействието на механизъм OPN / avb3-HHTerpnHOBoro.

Активирането на NF-кВ в макрофагите на артериалната стена и OC е един от най-важните механизми, свързващи остеопороза и атеросклероза. Повишена NF-кВ активност е резултат от излагане на цитокин освобождава от активирани Т клетки в интимата на съдовете, което води до повишаване киназна активност на серин / треонин (Akt, протеин киназа В), важен фактор за функцията, преди всичко на съдови ендотелни клетки.

Установено е, че поради увеличаване на протеин киназна активност се наблюдава Enos стимулиране и увеличаване на азотен оксид (NO), механизмът участва в поддържането на целостта на ендотелни клетки. Подобно на OPG, RANKL синтез и освобождаване на ендотелни клетки се извършва под въздействието на възпалителни цитокини, но не и от въздействието на витамин D3 или РТН са способни на увеличаване на концентрацията на RANKL в стромални клетки или на.

Увеличаването на концентрацията на RANKL в артериални и венозни съдове се извършва в резултат на инхибиторните ефекти на трансформиращ растежен фактор (TGF-Pj) в процес OPG експресия, съдържанието на което е значително намален под влиянието на този фактор е многопосочни въздействие върху съдържанието на RANKL в костите и кръвоносните съдове: костна TGF -Pj стимулира експресията на ОПГ ON и като резултат, OPG, свързващ RANKL, намалява неговата концентрация и активност на остеокластогенезисен. Стените на кръвоносните съдове TGF-PJ увеличава съотношението на RANKL / OPG, и следователно, RANKL съдържание чрез взаимодействие с неговия рецептор RANK в мембранната повърхност на ендотелните клетки чрез вътреклетъчни сигнални системи, стимулира остеогенезата съдови клетки активира процес калцификация, пролиферация и клетъчна миграция, ремоделиране матрица. В резултат на нова концепция на базата на съвременната идея на клетъчно и молекулно механизма на костно ремоделиране при остеопороза-ТА и aterosklerozirovaniya процес, изясняване на водещата роля на цитокини RANKL-RANK-ОПГ-система при изпълнението на тези болести, тя е синтез на ново поколение от наркотици - Денозумаб. Денозумаб (Prolia; Amgen Включването) - специфичен човешко моноклонално антитяло с висок афинитет за RANKL, блокира функцията на този протеин. Многобройни лабораторни и клинични изследвания показват, че денозумаб, проявяващи висока способност за намаляване на активността на RANKL, значително забавя и отслабва степента на костна резорбция. Понастоящем денозумаб се използва като първа линия, заедно с бифосфонати при пациенти със системна остеопороза за предотвратяване на костни фрактури. В същото време S. Helas и сътр. Денозумаб избран инхибиторен ефект върху способността на RANKL за прилагане на процеса на съдова калцификация. По този начин, констатациите откриват нови възможности за забавяне на развитието на остеопороза и съдова атеросклероза, превенция на сърдечно-съдови усложнения при остеопороза, здравето и живота на пациентите.

С. Сагаловски, Рихтер. Патофизиологично единство на развитието на остеопороза и артериосклероза на съдовете // International Medical Journal - №4 - 2012