Предотвратяване на тромбоемболизъм при пациенти с предсърдно мъждене: проблемът с избора на перорален антикоагулант

Предсърдното мъждене (AF) е една от основните причини за инсулт при възрастните хора. Честотата му е 4,5 милиона души в Европейския съюз и повече от 3 милиона души в САЩ с планираното увеличаване на броя на американците с предсърдно мъждене с 7,5 милиона души до 2050 г. Честотата на предсърдно мъждене се увеличава с възрастта, поради това във връзка със застаряването на населението, проблемът е кардиоемболичен ударът непрекъснато се увеличава.

[1], [2], [3], [4], [5]

Предотвратяване на инсулт при пациенти с невалукуларно предсърдно мъждене и хронично бъбречно заболяване

Хроничната бъбречна болест (CKD) често се среща при пациенти с предсърдно мъждене и може да повлияе метаболизма на лекарствата, честотата на кървене и удари. Следователно, изборът на безопасна и ефективна терапия за предсърдно мъждене изисква точна оценка на бъбречната функция.

Рандомизирани проучвания превенция на инсулт / системен тромбоемболизъм подкрепа на употребата на перорални антикоагуланти при пациенти със скорост на гломерулна филтрация на най-малко 30 мл / мин / 1,73 m2. При клинични изпитвания на антитромбоцитни агенти и орални антикоагуланти при пациенти с предсърдно мъждене изключени пациенти с тежка бъбречна функция (скорост на гломерулна филтрация на по-малко от 30 мл / мин / 1,73 m2), но резултатите за лечение на тези пациенти, които не са на разположение.

Ретроспективен анализ на 46 кохортата проучвания (п = 41 425) при пациенти не непременно с предсърдно мъждене хемодиализа, намерено повишена смъртност в резултат на лечение с варфарин (относителен риск 1.27), клопидогрел (относителен риск 1.24) и ацетилсалицилова киселина ( относителен риск 1.06).

Пациентите с предсърдно мъждене, които получават перорален антикоагулант, трябва най-малко веднъж годишно да определят нивото на креатинина и да изчисляват скоростта на гломерулна филтрация. В хронично бъбречно заболяване и скоростта на гломерулната филтрация на повече от 30 мл / мин / 1,73 m2 антитромботична терапия се провежда съгласно оценка на риска от инсулт CHADS2 както се препоръчва за пациенти с предсърдно мъждене и нормална бъбречна функция. Когато скоростта на гломерулна филтрация на 15-30 мл / мин / 1,73 m2 в отсъствието на антитромботична терапия на диализата се извършва от същите принципи, но се предпочита лекарството е варфарин при липса на данни за нови антикоагуланти при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Препоръчително е да се обмисли възможността за намаляване на дозата на избраното лекарство. Когато предсърдно мъждене при пациенти със скорост на гломерулна филтрация на по-малко от 15 мл / мин / 1,73 m2 и хемодиализа не се препоръчват перорални антикоагуланти и ацетилсалицилова киселина за профилактика на инсулт.

Предсказване на риска от инсулт

Известно е, че рискът от инсулт и системен емболизъм при пароксизмална, упорит и постоянен предсърдно мъждене не се различава значително, по-голямо влияние върху него има и други клинични фактори. Според изчисляване на риска система CHADS2 ход при пациенти с предсърдно мъждене получава оценка от 1 в присъствието на застойна сърдечна недостатъчност, хипертония, на 75-годишна възраст и диабет, както и 2 точки - на инсулт или преходна исхемична атака в историята. Всеки допълнителен резултат CHADS2 мащаб придружава с увеличаване на годишната честота на удар от около 2.0% (от 1,9% при 0 точки на 18,2% в 6 точки). Промени, свързани с подробна оценка на риска при пациенти с нисък брой точки, включени в Европейското дружество по кардиология препоръки за предсърдно мъждене като CHA2DS2-Vase, система през 2010. С прилики с CHADS2, новата система възлиза на 2 точки възрастта на пациента с предсърдно мъждене над 75 години и в допълнение дава 1 точка за възраст 65-74 години, сърдечно-съдови заболявания (инфаркт на миокарда, периферна артериална болест, големи плаки в аортата) и женски етаж. Препоръките на Европейското дружество по кардиология поети CHADS2 приложение преди всичко, а CHA2DS2-Vase, - за актуализиране на вероятността от неговото инсулт при нисък риск (вкара 0-1 CHADS2).

Риск от кървене

Ефективността на антитромботичната терапия за профилактика на исхемичен инсулт трябва да бъде балансирана с риска от голямо кървене, особено интрацеребрално, което често води до смърт. Рискът от кървене зависи от свойствата на специфичните антитромботични лекарства и различните характеристики на пациентите. Хеморагичният риск ще се увеличи с увеличаване на антитромботичната интензивност на терапията, като последователно се увеличава от:

1. ацетилсалицилова киселина (75-325 mg / ден) или клопидогрел (75 mg / дневно) в монотерапия, по-нататък
2. комбинация от ацетилсалицилова киселина и клопидогрел, след това
3. дабигатран 110 mg два пъти дневно до
4.  дабигатран 150 mg два пъти дневно, антагонисти на ривароксабан и витамин К.

Apiksabanom терапия е свързано с по-малък риск от кървене от витамин К антагонисти за последния риск от кръвоизлив зависи от международно нормализирано съотношение (сименс) в хода на лечението, контрол на качеството, продължителността на лечението (висок риск по време на първите няколко седмици), както и стабилност хранене и приемане на лекарства, които могат да променят активността на терапията. Рискът от кървене вероятно е по-висок в общата клинична практика, отколкото в стриктно контролираните клинични проучвания.

Препоръките на Европейската асоциация на кардиолозите за предсърдно мъждене 2010 включват системата за изчисляване на риска от кървене HAS-BLED. Пациентите предназначени една точка за наличие на хипертония, инсулт, или анамнеза за кървене, лабилна сименс, напреднала възраст (65 години) на черния дроб или бъбреците, използването на лекарства, които насърчават кървене, или злоупотреба с алкохол. Рискът от кървене може да варира от 1% (0-1 точки) до 12.5% (5 точки).

Много от факторите, които определят риска от инсулт при пациенти с предсърдно мъждене, докато предсказване на риск от кървене, но първата обикновено е усложнение на втория трудно. Около 70% от ударите, свързани с предсърдно мъждене, да доведе до смърт или до трайна тежка неврологичен дефицит, а кървене рядко да доведе до смърт, и по-малко вероятно да напусне дълготрайни последици при оцелелите. Само с нисък риск от инсулт в съчетание с висок риск от кървене (например, при млади пациенти с предсърдно мъждене, без други рискови фактори за инсулт, но с по-висок риск от сериозно кървене поради злокачествено заболяване, кървене история, с висок риск от нараняване) на риска съотношение полза / не са в полза на антитромботичната терапия. Освен това, предпочитанията на пациента с предсърдно мъждене са важни при вземането на решение по метода на терапия с предотвратяването на тромбоемболия.

Варфаринин перорални антикоагуланти

Положимостта на използването на ацетилсалицилова киселина в предотвратяването на тромбоемболизъм при пациенти с предсърдно мъждене е съмнителна. В контраст, варфарин счита високо ефективно лекарство за превенция на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене, намаляване на риска от това усложнение от 68% и обща смъртност - от 26%. Въпреки това, повече от половината от пациенти, които са показали, варфарин, никога не е взето, а около половината от пациентите, лекувани с антикоагулант, я изоставили, като същевременно продължава лечението само около половината от сименс е в терапевтичния диапазон. Следователно само малка част от пациентите с предсърдно мъждене са адекватно лекувани с варфарин. Степента на нарастване сименс избрана доза на варфарин е непредсказуемо, поради много фактори, които влияят върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарството. Определяне сименс, често се коригира дозата на варфарин се изискват най-малко веднъж месечно, е по-вероятно да се поддържа фигурата в целевия диапазон от 2.0-3.0. Дори и с внимателен контрол на добре организирана сименс изследвания терапевтичен диапазон показа приблизително 65% от случаите, а при пациенти с предсърдно мъждене честота на кървене е около 3.0% годишно. Няколко нови перорални антикоагуланти са създадени, за да се избегнат някои проблеми, свързани с употребата на варфарин. Дабигатран (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), ривароксабан (Xarelto, Bayer) и apixaban (Eliquis, Pfizer / Bristol-Myers Squibb) бяха оценени в големи клинични проучвания и е установено, че е безопасна и ефективна.

Те имат антикоагулантен ефект, като обратимо инхибират тромбин (дабигатран) или фактор Ha (ривароксабан и апиксабан). Максималните нива на концентрация в кръвта и антикоагулантния ефект на тези лекарства се наблюдават скоро след приемането им. След премахването на тези антикоагуланти тяхното действие бързо се отслабва. Препоръчителните дози варират малко при отделните пациенти, не се налага мониториране на антикоагулантния ефект. Намаляването на дозата е показано при пациенти с намалена бъбречна функция, възрастова възраст или с нисък индекс на телесна маса. Всички нови перорални антикоагуланти имат два недостатъка: лабораторният контрол на антикоагулантния им ефект е сложна задача, средствата за бързо отстраняване на тяхното действие все още не са налични.

Ефикасността и безопасността на дабигатран е призната в САЩ, Канада и Европа за предотвратяване на инсулт и системен емболизъм при пациенти с предсърдно мъждене и предсърдно мъждене. Проучването RE-LY 18,113 пациенти с предсърдно мъждене (среден резултат CHADS2 - 2,1) са рандомизирани да дабигатран (110 мг или 150 мг два пъти на ден, двойно сляпо) или варфарин (целеното ниво сименс - 2,0- 3.0), които бяха използвани от отворения метод средно 2.0 години. Първичната крайна точка (инсулт или системна емболия) е записан с честота 1,69% годишно време на лечение с варфарин, 1.53% годишно - дабигатран 110 мг (относителен риск варфарин срещу 0.91; р = 0.34) и 1, 11% годишно - дабигатран 150 мг (относителен риск варфарин срещу 0.66; р <0.001). Големи кървене са 3.36% годишно варфарин група, 2.71% - дабигатран 110 мг (относителен риск срещу Варфарин 0.8; р = 0.003) и 3.11% - дабигатран 150 мг (относителен риск срещу варфарин 0 , 93, р = 0.31). Общата честота на инсулт, системна емболия, белодробна емболия, инфаркт на миокарда, смърт или сериозно кървене беше 7.64% годишно време на лечение с варфарин, 7.09% годишно - дабигатран 110 мг (относителен риск варфарин срещу 0.92, Р = 0.10) и 6.91% годишно - дабигатран 150 мг (относителен риск варфарин срещу 0.91; р = 0.04). Пациентите, лекувани с дабигатран, записани много от кървене от стомашно-чревния тракт, се удвоява вероятността на диспепсия.

Ривароксабан е одобрен в САЩ, Канада и Европа за предотвратяване на инсулт и системен емболизъм при пациенти с предсърдно мъждене / предсърдно трептене. В двойно сляпо проучване ROCKET-AF 14,264 пациенти с предсърдно мъждене (среден резултат CHADS2 - 3,5) са рандомизирани да получават ривароксабан 20 мг веднъж на ден (15 мг веднъж на ден в продължение на креатин клирънс 30-49 мл за / мин) или варфарин (MHO - 2.0-3.0), наблюдавайки резултатите от терапията средно 1,9 години. Ключ Индикатор за ефективността (инсулт плюс системен тромбоемболизъм) е 2.2% годишно в варфарин пациенти и 1.7% годишно - ривароксабан (относителен риск варфарин срещу 0.79; р = 0.015). Честотата на масивно кървене е 3.4% годишно в групата варфарин срещу 3,6% в ривароксабан група (относителен риск 1.04, р = 0.58). Има значително по-малко вътречерепно, но по-гастроинтестинално кървене при лечение с ривароксабан. Миокарден инфаркт честота е 1,12% годишно за варфарин срещу 0.91% годишно - ривароксабан (относителен риск 0.81, р = 0.121). Общото клинично превъзходство на варфарин върху сумата на всички неблагоприятни последствия като дабигатран в доза от 110 мг в RE-LY, нов антикоагулант не е получено. Кървене от носа и хематурия са значително по-чести при пациентите, лекувани с ривароксабан.

Apixaban все още не се препоръчва за предотвратяване на инсулт при предсърдно мъждене. В двойно сляпо проучване АРИСТОТЕЛЕВИЯ 18,201 пациенти с предсърдно мъждене (среден резултат CHADS2 - 2,1) са рандомизирани да получават apixaban 5 мг два пъти дневно (2.5 мг два пъти дневно при пациенти на 80 и повече години, с тегло 60 kg или по-малко, плазмен креатинин 133 μmol / l или повече) или варфарин (MHO 2.0-3.0) средно за 1.8 години. Честотата на основните резултати (инсулт или системна емболия) е 1,60% годишно в групата на варфарин срещу 1.27% годишно - apixaban (относителен риск 0.79, р = 0.01). Голяма скорост кървене беше 3.09% годишно с варфарин срещу 2,13% - apiksabanom (относителен риск 0.69; р <0.001) със статистически значимо намаляване на вътречерепно и стомашно-чревно кървене. Общата честота на инсулт, системна емболия, масивно кървене и смърт от всякаква причина е 4,11% годишно с варфарин срещу 3.17% годишно - apiksabanom (относителен риск 0.85; р <0.001), и общата смъртност 3, 94% срещу 3.52% (относителен риск от 0.89, p = 0.047), съответно. Инфаркт на миокарда се записва при честота от 0.61% годишно при пациенти, получаващи варфарин срещу 0.53% годишно - apixaban (относителен риск 0.88; р = 0.37). Не се наблюдава по-честа нежелана реакция при пациенти, приемащи апиксабан.

В двойно сляпо проучване Авероес 5599 пациенти с предсърдно мъждене (среден резултат CHADS2 - 2,0), които поради различни причини не могат да бъдат предназначени варфарин са рандомизирани за лечение apiksabanom 5 мг два пъти дневно (2.5 мг два пъти ден при отделни пациенти) или с ацетилсалицилова киселина (81-325 mg / ден) средно за 1,1 години. Проучването е било преустановено преждевременно, поради очевидни различия в резултатите от лечението. Честотата на основните резултати (инсулт или системна емболия) е 3.7% годишно при пациенти, получаващи ацетилсалицилова киселина срещу 1.6% годишно - apixaban (относителен риск 0.45, р <0.001). Голяма скорост кървене е 1.2% годишно при получаване на ацетилсалициловата киселина и 1,4% - apixaban (относителен риск 1.13, р = 0.57) без значителни различия в честотата на вътречерепно и стомашно-чревно кървене.

Сравнение на друг инхибитор на фактор Ха с Edoxaban с варфарин понастоящем се извършва в рандомизирано проучване ENGAGE AF-TIMI 48 фаза III, включващо повече от 20 000 пациенти с предсърдно мъждене.

Така, апикабан, дабигатран 150 mg и ривароксабан, по-ефективни от варфарин, предотвратяват инсулт и системен тромбоемболизъм при пациенти с предсърдно мъждене. Апиксабан и дабигатран в доза от 110 mg причиняват по-малко кръвотечение от варфарин, а дабигатран 150 mg или ривароксабан е не повече от варфарин. Всеки от новите антикоагуланти е много по-малко вероятно да причини вътречерепно кървене в сравнение с варфарин.

Пациенти със старческа възраст

Възрастта над 75 години е рисков фактор за исхемичен инсулт и голямо кървене. В проучването RE-LY, ефективността на dabiga-Трани в доза от 150 мг при пациенти на възраст 75 години и по-възрастни и по-млади от 75 години не се различава значително, но новият антикоагулант причинява повече кървене в по-старата възрастова група. Следователно, на пациенти на възраст над 75 години трябва да се предписва дабигатран в доза от 110 mg. Рипраоксабан и апиксабан показаха подобна способност да предотвратяват тромбоемболизма и да причиняват голямо кървене при пациенти над 75-годишна възраст, както и под 75-годишна възраст. Обаче изглежда разумно да се намали дозата на някой от новите антикоагуланти, особено дабигатран, при пациенти над 75-годишна възраст и със сигурност над 80 години.

Исхемична болест на сърцето

Известно е, че варфарин лечение (сименс 1,5 или повече) първична превенция на коронарните усложнения най-ефективно използване на ацетилсалицилова киселина. В вторична профилактика след инфаркт на миокарда варфарин монотерапия (сименс 2,8-4,8) предотвратява коронарни събития, като ацетилсалицилова киселина. Предимството на комбинацията на ацетилсалицилова киселина и клопидогрел през първата година след остър коронарен синдром (с перкутанна коронарна интервенция или без), в сравнение само с варфарин или неговата комбинация с ацетилсалицилова киселина.

Няма конкретни рандомизирани контролирани проучвания на антитромботична терапия при пациенти с предсърдно мъждене, които също страдат коронарна болест на сърцето (ИБС). Пациентите, които едновременно показва перорални антикоагуланти за превенция на инсулт и антитромбоцитна терапия за предотвратяване на коронарни случаи, така наречените "тройна терапия" (перорални антикоагуланти, ацетилсалицилова киселина и производно тиенопиридин), нови перорални антикоагуланти не са били в сравнение с плацебо или аспирин със стабилна CAD, остри коронарни синдроми или перкутанна коронарна интервенция. В същото време, в едно проучване, сравняващо новия орален антикоагулация с варфарин при пациенти с предсърдно мъждене, честотата на коронарните събития в подгрупите от пациенти, страдащи от исхемична болест на сърцето, не се различават значително.

Използване на дабигатран в проучването RE-LY се придружава от тенденция за повишаване на инфаркт на миокарда в сравнение с лечението с варфарин (относителен риск 1.27, р = 0.12), но общата смъртност намалява, когато нов антикоагулант. При пациенти с исхемична болест на сърцето / инфаркт на миокарда дабигатран не увеличава общата честота на миокарден инфаркт, нестабилна ангина, сърдечна недостатъчност и сърдечна смърт в сравнение с варфарин (относителен риск 0.98, р = 0.77) намалява честотата на инсулт или системна емболия ( относителен риск 0.88, р = 0.03). В ROCKET-AF проучване показа тенденция към намаляване на честотата на инфаркт на миокарда по време на приема ривароксабан и проект Аристотел - apixaban. Наличните данни не показват, мерки за превенция на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене, лекувани с исхемична болест на сърцето намаляване, без да се потвърждават опасенията на по-голям риск от коронарни инциденти в случай на нови перорални антикоагуланти, в сравнение с варфарин.

II проучвания три рандомизирано фаза, за да се намери оптималната доза антикоагулант в новата част на тройна комбинирана терапия срещу аспирин / клопидогрел показват значително увеличение на кървене в "тройна терапия". Няма значителни разлики в риска от големи исхемични коронарни събития. Пациенти с исхемична болест на сърцето в тези изследвания са по-млади, отколкото участниците настоящото изследване лечение на предсърдно мъждене, в сравнение с новите перорални антикоагуланти с варфарин, и не разполагат с ясна индикация за антикоагулантна терапия. III Фаза Проучване ATLAS ACS 2 - TIMI 51 използвайки ривароксабан в "тройна терапия" срещу комбинация от ацетилсалицилова киселина плюс клопидогрел показва статистически значимо намаление на първичната крайна точка (общо сърдечносъдови смърт, инфаркт и инсулт), но значително увеличение на честотата кървене в новата антикоагулантна група.

Подобно проучване фаза III на APPRAISE-2, в което е използван апиксабан, е прекратено преждевременно, поради високото разпространение на голямото кървене. Рискът от кървене естествено трябва да се увеличи с добавянето на нов перорален антикоагулант към двойната антитромбоцитна терапия, подобно на това, което се наблюдава при употребата на варфарин като част от "тройната терапия".

Очевидно, при пациенти с предсърдно мъждене / предсърдно трептене сред стабилен CAD антитромботична терапия трябва да бъдат избрани по отношение на риска от инсулт (ацетилсалицилова киселина за повечето пациенти с 0 точки за CHADS2 и перорален антикоагулант за повечето пациенти с един или повече точки на CHADS2). Пациенти с предсърдно мъждене / предсърдно трептене, които са претърпели остър коронарен синдром и / или подложени на перкутанна коронарна интервенция, трябва да получават антитромботично лечение, което е избрано въз основа на балансиран инсулт оценка на риска, повтарящи се коронарни събития, както и кървене, свързан с използването на комбинация от антитромботична терапия, че при пациенти с висок риск от удар могат да включват аспирин, клопидогрел и перорален антикоагулант.

[6]

Ограничаване на ефекта от нови перорални антикоагуланти

В момента няма специални лекарства, които блокират ефекта от нови перорални антикоагуланти. В случай на предозиране се препоръчва бързо да се вземе сорбент, който ще свърже лекарството в стомаха. Препоръчва се хемодиализа за отстраняване на дабигатран от кръвта, но не и други перорални антикоагуланти, които са по-активно свързани с плазмените протеини. Коефициенти на кръвосъсирване като концентрати на протромбинов комплекс или активиран фактор VII се препоръчват в случай на неконтролирано кървене, когато се лекуват с всички нови перорални антикоагуланти.

Изборът на перорален антикоагулант

Конкурентната борба между пероралните антикоагуланти динамично се развива под внимателното внимание на специалистите. Заключенията на базата на косвени сравнения на нови лекарства помежду си може да са погрешни, тъй като съществуват значителни разлики между проучванията. В същото време не са планирани директни сравнения на нови перорални антикоагуланти в големи рандомизирани проучвания. Поради това е необходимо да се вземе предвид заключението, че всяка една от трите нови антикоагуланти значително по-ефективни от варфарин в никакъв риск от тромбоемболизъм при пациенти с предсърдно мъждене, но тяхното превъзходство е особено забележимо при по-големия брой точки CHA2DS2-Vase,. Всички нови перорални антикоагуланти причиняват по-малко вътречерепен кръвоизлив в сравнение с варфарин.

Вероятните кандидати за лечение на дабигатран, ривароксабан или apiksabanom са пациенти, които не искат да вземат варфарин, нови пациенти не получават перорални антикоагуланти, както и при тези с лабилен сименс по време на лечение с варфарин. Пациентите със стабилна МХО с терапия с варфарин могат да бъдат прехвърлени на едно от новите лекарства, но това в момента не може да бъде основната цел. Самоопределение сименс у дома от самите пациенти, бързо набира популярност в Европа и САЩ, е ефективен начин да се запази степента на антикоагулация кръв са в терапевтичните граници и трябва да доведе до по-добри резултати от лечението с варфарин.

При избора между момента на разположение на дабигатран и ривароксабан трябва да помисли първо някои ограничения (проблеми на използване в тежко хронично бъбречно заболяване, необходимостта от намаляване на дозата в напреднала възраст) и определено удобство секунда (веднъж дневно).

Проф С. Г. Канорски. Предотвратяване на тромбоемболизъм при пациенти с предсърдно мъждене: проблемът с избора на перорален антикоагулант / / International Medical Journal - №3 - 2012