Профилактика на тромбоемболизма при пациенти с предсърдно мъждене: проблемът с избора на орален антикоагулант

Предсърдното мъждене (ПМ) е водеща причина за инсулт при възрастни хора. То засяга 4,5 милиона души в Европейския съюз и повече от 3 милиона души в Съединените щати, като се очаква броят на американците с ПМ да се увеличи до 7,5 милиона до 2050 г. Честотата на ПМ се увеличава с възрастта, така че проблемът с кардиоемболичния инсулт става все по-често срещан с напредване на възрастта на населението.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Превенция на инсулт при пациенти с неклапно предсърдно мъждене и хронично бъбречно заболяване

Хроничното бъбречно заболяване (ХБЗ) е често срещано при пациенти с предсърдно мъждене и може да повлияе на лекарствения метаболизъм, кървенето и честотата на инсулти. Следователно, изборът на безопасна и ефективна терапия за предсърдно мъждене изисква точна оценка на бъбречната функция.

Резултатите от рандомизирани проучвания за превенция на инсулт/системна тромбоемболия подкрепят употребата на перорални антикоагуланти при пациенти със скорост на гломерулна филтрация най-малко 30 mL/min/1,73 m2. Клиничните проучвания на антитромбоцитни средства и перорални антикоагуланти при пациенти с предсърдно мъждене са изключили пациенти с тежко бъбречно увреждане (скорост на гломерулна филтрация <30 mL/min/1,73 m2), така че данни за лечение на тези пациенти не са налични.

Ретроспективен анализ на 46 кохортни проучвания (n = 41 425) при пациенти, които не са непременно с предсърдно мъждене и са на хемодиализа, установява повишена смъртност при варфарин (относителен риск 1,27), клопидогрел (относителен риск 1,24) и аспирин (относителен риск 1,06).

При пациенти с предсърдно мъждене, получаващи перорален антикоагулант, нивата на креатинина трябва да се измерват поне веднъж годишно и да се изчислява скоростта на гломерулна филтрация. При хронично бъбречно заболяване и скорост на гломерулна филтрация по-голяма от 30 ml/min/1,73 m2, антитромботичната терапия се провежда в съответствие с оценката на риска от инсулт CHADS2, съгласно препоръките за пациенти с предсърдно мъждене и нормална бъбречна функция. При скорост на гломерулна филтрация 15-30 ml/min/1,73 m2 при липса на диализа, антитромботичната терапия се провежда по същите принципи, но варфарин е предпочитаното лекарство поради липсата на данни за нови антикоагуланти при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Препоръчително е да се обмисли възможността за намаляване на дозата на избраното лекарство. При пациенти с предсърдно мъждене със скорост на гломерулна филтрация по-малка от 15 ml/min/1,73 m2 и подложени на хемодиализа, пероралните антикоагуланти и ацетилсалициловата киселина не се препоръчват за профилактика на инсулт.

Прогнозиране на риска от инсулт

Известно е, че рискът от инсулт и системна тромбоемболия при пароксизмално, персистиращо и перманентно предсърдно мъждене не се различава съществено и е по-силно повлиян от други клинични фактори. Според системата за изчисляване на риска от инсулт CHADS2, пациентите с предсърдно мъждене получават 1 точка за хронична сърдечна недостатъчност, артериална хипертония, възраст над 75 години и захарен диабет и 2 точки за анамнеза за инсулт или преходна исхемична атака. Всяка допълнителна точка от скалата CHADS2 е съпроводена с годишно увеличение на честотата на инсулта с приблизително 2,0% (от 1,9% при 0 точки до 18,2% при 6 точки). Промени, свързани с детайлизирането на оценката на риска при пациенти с нисък брой точки, бяха включени през 2010 г. в препоръките на Европейското дружество по кардиология относно предсърдно мъждене под формата на системата CHA2DS2-Vasc. Подобно на CHADS2, новата система присвоява 2 точки за възрастта на пациент с предсърдно мъждене над 75 години и допълнително дава 1 точка за възраст 65-74 години, съдови заболявания (предишен миокарден инфаркт, атеросклероза на периферните артерии, големи плаки в аортата) и женски пол. Препоръките на Европейското дружество по кардиология предлагат да се използва предимно CHADS2, а CHA2DS2-Vasc - за изясняване на вероятността от инсулт при нисък риск (0-1 точка според CHADS2).

Риск от кървене

Ефективността на антитромботичната терапия за превенция на исхемичен инсулт трябва да бъде балансирана спрямо риска от голямо кървене, особено интрацеребрално кървене, което често може да бъде фатално. Рискът от кървене зависи от свойствата на специфичните антитромботични лекарства и различните характеристики на пациента. Хеморагичният риск ще се увеличава с увеличаване на интензивността на антитромботичната терапия, като се увеличава последователно от:

1. ацетилсалицилова киселина (75-325 mg/ден) или клопидогрел (75 mg/ден) като монотерапия, след това
2. комбинации от ацетилсалицилова киселина и клопидогрел, след това
3. дабигатран 110 mg два пъти дневно до
4. дабигатран 150 mg два пъти дневно, ривароксабан и антагонисти на витамин К.

Терапията с апиксабан е свързана с по-нисък риск от кървене в сравнение с антагонистите на витамин К. При последните рискът от кървене зависи от международното нормализирано съотношение (INR) по време на лечението, качеството на мониторинга, продължителността на лечението (висок риск през първите няколко седмици), както и от стабилността на хранителните навици и употребата на лекарства, които могат да променят активността на терапията. Рискът от кървене вероятно е по-висок в общата клинична практика, отколкото в строго контролирани клинични проучвания.

Насоките за предсърдно мъждене на Европейското дружество по кардиология от 2010 г. включват системата за оценка на риска от кървене HAS-BLED. На пациентите се присъжда 1 точка за хипертония, анамнеза за инсулт или кървене, лабилен INR, напреднала възраст (над 65 години), чернодробна или бъбречна дисфункция, употреба на лекарства, които насърчават кървенето, или злоупотреба с алкохол. Рискът от кървене може да варира от 1% (0-1 точка) до 12,5% (5 точки).

Много от факторите, които определят риска от инсулт при пациенти с предсърдно мъждене, също така предсказват риска от кървене, но първото усложнение обикновено е по-тежко от второто. Около 70% от инсултите, свързани с предсърдно мъждене, са фатални или водят до траен сериозен неврологичен дефицит, докато кървенето е по-малко вероятно да бъде фатално и по-малко вероятно да остави трайни последици при оцелелите. Само когато рискът от инсулт е нисък, а рискът от кървене е висок (напр. млади пациенти с предсърдно мъждене без други рискови фактори за инсулт, но с висок риск от голямо кървене поради злокачествено заболяване, анамнеза за кървене или висок риск от травма), съотношението риск/полза не е в полза на антитромботичната терапия. Освен това, предпочитанията на пациента с предсърдно мъждене са важни при решенията относно избора на терапия за превенция на тромбоемболизъм.

Варфарин перорални антикоагуланти

Полезността на аспирина за предотвратяване на тромбоемболизъм при пациенти с предсърдно мъждене е под въпрос. За разлика от това, варфаринът е признат за високоефективно лекарство за предотвратяване на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене, намалявайки риска от това усложнение с 68% и общата смъртност с 26%. Въпреки това, повече от половината от пациентите, на които е предписан варфарин, никога не са го приемали, около половината от пациентите, получили този антикоагулант, са го отказали, а при тези, които продължават лечението, INR е в терапевтичния диапазон само в около половината от случаите. Следователно, само малка част от пациентите с предсърдно мъждене се лекуват адекватно с варфарин. Степента на повишаване на INR с избрана доза варфарин е непредсказуема поради множество фактори, влияещи върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарството. Необходимо е мониториране на INR, често с корекция на дозата на варфарин, поне веднъж месечно, за да се гарантира, че INR се поддържа в целевия диапазон от 2,0–3,0. Дори при внимателно наблюдение в добре проектирани проучвания, терапевтичният диапазон на INR се установява в около 65% от случаите, а честотата на кървене при пациенти с предсърдно мъждене е около 3,0% годишно. Разработени са няколко нови перорални антикоагуланта, за да се избегнат някои от проблемите, свързани с варфарин. Дабигатран (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), ривароксабан (Xarelto, Bayer) и апиксабан (Eliquis, Pfizer/Bristol-Myers Squibb) са оценени в големи клинични проучвания и е установено, че са безопасни и ефективни.

Те упражняват антикоагулантен ефект чрез обратимо инхибиране на тромбина (дабигатран) или фактор Ха (ривароксабан и апиксабан). Пиковите кръвни концентрации и антикоагулантният ефект на тези лекарства се наблюдават скоро след перорално приложение. След прекратяване на приема на тези антикоагуланти, техният ефект бързо намалява. Препоръчителните дози варират малко при отделните пациенти; не се изисква мониторинг на антикоагулантния ефект. Намаляване на дозата е показано при пациенти с намалена бъбречна функция, напреднала възраст или нисък индекс на телесна маса. Всички нови перорални антикоагуланти имат 2 недостатъка: лабораторното наблюдение на антикоагулантния им ефект е трудно и бързото обръщане на ефекта им все още не е налично.

Ефикасността и безопасността на дабигатран са установени в Съединените щати, Канада и Европа за профилактика на инсулт и системна тромбоемболия при пациенти с предсърдно мъждене и предсърдно трептене. В проучването RE-LY 18, 113 пациенти с предсърдно мъждене (среден CHADS2 резултат 2.1) са рандомизирани да получават дабигатран (110 mg или 150 mg два пъти дневно по двойносляп начин) или варфарин (целево INR 2.0-3.0), прилагани по открит начин за средно 2.0 години. Първичната крайна точка (инсулт или системна тромбоемболия) е наблюдавана с честота от 1,69% годишно при варфарин, 1,53% годишно при дабигатран 110 mg (относителен риск спрямо варфарин 0,91; p = 0,34) и 1,11% годишно при дабигатран 150 mg (относителен риск спрямо варфарин 0,66; p < 0,001). Честотата на голямо кървене е била 3,36% годишно в групата на варфарин, 2,71% при дабигатран 110 mg (относителен риск спрямо варфарин 0,8; p = 0,003) и 3,11% при дабигатран 150 mg (относителен риск спрямо варфарин 0,93; p = 0,31). Общата честота на инсулт, системна тромбоемболия, белодробна емболия, миокарден инфаркт, смърт или голямо кървене е била 7,64% годишно при варфарин, 7,09% годишно при дабигатран 110 mg (относителен риск спрямо варфарин 0,92; p = 0,10) и 6,91% годишно при дабигатран 150 mg (относителен риск спрямо варфарин 0,91; p = 0,04). Пациентите, получаващи дабигатран, са имали повече стомашно-чревно кървене и двукратно повишена вероятност от диспепсия.

Ривароксабан е одобрен в САЩ, Канада и Европа за профилактика на инсулт и системна тромбоемболия при пациенти с предсърдно мъждене/предсърдно трептене. В двойносляпото проучване ROCKET-AF 14 264 пациенти с предсърдно мъждене (среден CHADS2 резултат 3,5) са рандомизирани да получават ривароксабан 20 mg веднъж дневно (15 mg веднъж дневно с креатининов клирънс 30-49 mL/min) или варфарин (INR 2,0-3,0), като резултатите от терапията са наблюдавани средно за 1,9 години. Първичната крайна точка за ефикасност (инсулт плюс системна тромбоемболия) е била 2,2% годишно при лекуваните с варфарин и 1,7% годишно с ривароксабан (относителен риск спрямо варфарин 0,79; p = 0,015). Честотата на големи кръвоизливи е била 3,4% годишно в групата на варфарин спрямо 3,6% в групата на ривароксабан (относителен риск 1,04; p = 0,58). При терапия с ривароксабан е имало значително по-малко вътречерепни, но повече стомашно-чревни кръвоизливи. Честотата на миокарден инфаркт е била 1,12% годишно при варфарин спрямо 0,91% годишно при ривароксабан (относителен риск 0,81; p = 0,121). Новият антикоагулант не е показал общо клинично превъзходство над варфарин по отношение на сумата от всички нежелани реакции, както е показал дабигатран в доза от 110 mg в RE-LY. Кървенето от носа и хематурията са били значително по-чести при лекуваните с ривароксабан.

Апиксабан все още не се препоръчва за профилактика на инсулт при предсърдно мъждене. В двойносляпото проучване ARISTOTLE 18, 201 пациенти с предсърдно мъждене (среден CHADS2 резултат 2.1) са рандомизирани да получават апиксабан 5 mg два пъти дневно (2.5 mg два пъти дневно при пациенти на 80 или повече години, с тегло 60 kg или по-малко, плазмен креатинин 133 μmol/L или повече) или варфарин (INR 2.0-3.0) за средно 1.8 години. Честотата на първичния резултат (инсулт или системна тромбоемболия) е била 1.60% годишно в групата на варфарин спрямо 1.27% годишно в групата на апиксабан (относителен риск 0.79; p = 0.01). Честотата на големи кръвоизливи е била 3,09% годишно при варфарин спрямо 2,13% с апиксабан (относителен риск 0,69; p < 0,001) със статистически значимо намаление на вътречерепното и стомашно-чревното кървене. Комбинираната честота на инсулт, системна тромбоемболия, големи кръвоизливи и обща смъртност е била 4,11% годишно при варфарин спрямо 3,17% годишно с апиксабан (относителен риск 0,85; p < 0,001), а общата смъртност е била съответно 3,94% спрямо 3,52% (относителен риск 0,89; p = 0,047). Миокарден инфаркт е регистриран с честота от 0,61% годишно при пациентите, получаващи варфарин, спрямо 0,53% годишно при пациентите, получаващи апиксабан (относителен риск 0,88; p = 0,37). Не е наблюдаван по-чест страничен ефект при пациенти, приемащи апиксабан.

В двойносляпото проучване AVERROES, 5599 пациенти с предсърдно мъждене (среден CHADS2 резултат 2,0), които не могат да бъдат лекувани с варфарин по различни причини, са рандомизирани да получават апиксабан 5 mg два пъти дневно (2,5 mg два пъти дневно при някои пациенти) или аспирин (81-325 mg/ден) за средно 1,1 години. Проучването е прекратено преждевременно поради ясни разлики в резултатите от лечението. Честотата на първичния резултат (инсулт или системна тромбоемболия) е 3,7% годишно при тези, получаващи аспирин, спрямо 1,6% годишно при тези, получаващи апиксабан (относителен риск 0,45; p < 0,001). Честотата на голямо кървене е 1,2% годишно при ацетилсалицилова киселина и 1,4% при апиксабан (относителен риск 1,13; p = 0,57), без значителни разлики в честотата на вътречерепно или стомашно-чревно кървене.

Друг инхибитор на фактор Xa, едоксабан, в момента се сравнява с варфарин в рандомизирано проучване фаза III, ENGAGE AF - TIMI 48, включващо повече от 20 000 пациенти с предсърдно мъждене.

По този начин, апиксабан, дабигатран 150 mg и ривароксабан са по-ефективни от варфарин за предотвратяване на инсулт и системна тромбоемболия при пациенти с предсърдно мъждене. Апиксабан и дабигатран 110 mg причиняват по-малко кървене от варфарин, а дабигатран 150 mg или ривароксабан - не повече от варфарин. Всеки от новите антикоагуланти причинява вътречерепно кървене значително по-рядко в сравнение с варфарин.

Пациенти в напреднала възраст

Възрастта над 75 години е рисков фактор за исхемичен инсулт и голямо кървене. В проучването RE-LY ефикасността на дабигатран 150 mg не се различава значително при пациенти на 75 и повече години и тези под 75 години, но новият антикоагулант причинява повече кървене в по-възрастната възрастова група. Следователно е разумно да се предписва дабигатран 110 mg на пациенти на 75 и повече години. Ривароксабан и апиксабан демонстрират подобна способност за предотвратяване на тромбоемболизъм и голямо кървене при пациенти на 75 и повече години и под 75 години. Въпреки това, изглежда разумно да се намали дозата на който и да е от новите антикоагуланти, особено дабигатран, при пациенти на 75 и повече години и със сигурност при тези на 80 и повече години.

Исхемична болест на сърцето

Известно е, че лечението с варфарин (INH 1,5 или повече) за първична превенция на коронарни усложнения е също толкова ефективно, колкото и употребата на ацетилсалицилова киселина. При вторична превенция след миокарден инфаркт, монотерапията с варфарин (INH 2,8-4,8) предотвратява коронарни събития, както и ацетилсалициловата киселина. Показано е предимството на комбинацията от ацетилсалицилова киселина с клопидогрел през първата година след остър коронарен синдром (със или без перкутанна коронарна интервенция) в сравнение с варфарин самостоятелно или с комбинацията му с ацетилсалицилова киселина.

Няма специални рандомизирани контролирани проучвания за антитромботично лечение при пациенти с предсърдно мъждене, които също имат коронарна артериална болест (КАБ). При пациенти, на които едновременно са предписани перорални антикоагуланти за профилактика на инсулт и антитромбоцитна терапия за профилактика на коронарни събития, така наречената „тройна терапия“ (перорален антикоагулант, аспирин и производно на тиенопиридин), по-новите перорални антикоагуланти не са сравнявани с плацебо или аспирин при стабилна КАБ, остри коронарни синдроми или перкутанна коронарна интервенция. Въпреки това, в проучвания, сравняващи по-нови перорални антикоагуланти с варфарин при пациенти с предсърдно мъждене, честотата на коронарните събития не се различава значително между подгрупите пациенти с КАБ.

В проучването RE-LY употребата на дабигатран е била свързана с тенденция към повишена честота на миокарден инфаркт в сравнение с варфарин (относителен риск 1,27; p = 0,12), но общата смъртност е била намалена с новия антикоагулант. При пациенти с анамнеза за коронарна артериална болест/миокарден инфаркт, дабигатран не е увеличил комбинираната честота на миокарден инфаркт, нестабилна ангина, сърдечен арест и сърдечна смърт в сравнение с варфарин (относителен риск 0,98; p = 0,77) и е намалил честотата на инсулт или системна емболия (относителен риск 0,88; p = 0,03). В проучването ROCKET-AF е наблюдавана тенденция към намаляване на честотата на миокарден инфаркт с ривароксабан, а в проекта ARISTOTLE - с апиксабан. Наличните данни не показват намаляване на интервенциите за превенция на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене, получаващи лечение за коронарна артериална болест, нито подкрепят опасенията за по-голям риск от коронарни събития при употребата на по-нови перорални антикоагуланти в сравнение с варфарин.

В три рандомизирани проучвания фаза II, целящи да се определи оптималната доза на новия антикоагулант при тройна терапия в сравнение с комбинацията от аспирин/клопидогрел, е наблюдавано значително увеличение на честотата на кървене при тройната терапия. В същото време не са наблюдавани значителни разлики в риска от големи исхемични коронарни събития. Пациентите с коронарна болест на сърцето в тези проучвания са били по-млади от участниците в съвременни проучвания за лечение на предсърдно мъждене, сравняващи нови перорални антикоагуланти с варфарин, и не са имали ясни индикации за антикоагулантна терапия. Проучването фаза III ATLAS ACS 2 - TIMI 51, използващо ривароксабан в тройна терапия в сравнение с комбинацията от аспирин плюс клопидогрел, разкрива статистически значимо намаляване на първичната крайна точка (общия брой сърдечносъдови смъртни случаи, миокардни инфаркти и инсулти), но също така и значително увеличение на честотата на кървене в групата на новия антикоагулант.

Подобно проучване фаза III, APPRAISE-2, което използва апиксабан, е спряно преждевременно поради висок процент на големи кръвоизливи. Рискът от кървене естествено би се увеличил с добавянето на всеки нов перорален антикоагулант към двойната антитромбоцитна терапия, подобно на това, което се наблюдава при варфарин в „тройната терапия“.

При пациенти с предсърдно мъждене/трептене в условията на стабилна коронарна артериална болест, антитромботичната терапия трябва да се избере въз основа на риска от инсулт (аспирин за повечето пациенти с CHADS2 резултат 0 и перорален антикоагулант за повечето пациенти с CHADS2 резултат 1 или повече). Пациенти с предсърдно мъждене/трептене, които са имали остър коронарен синдром и/или са претърпели перкутанна коронарна интервенция, трябва да получават антитромботична терапия, избрана въз основа на балансирана оценка на риска от инсулт, рецидивиращи коронарни събития и кървене, свързани с употребата на комбинирана антитромботична терапия, която при пациенти с висок риск от инсулт може да включва аспирин, клопидогрел и перорален антикоагулант.

[ 6 ]

Ограничаване на ефекта на новите перорални антикоагуланти

Понастоящем няма специфични лекарства, които да блокират ефекта на новите перорални антикоагуланти. В случай на предозиране се препоръчва бързо приемане на сорбент, който ще се свърже с лекарството в стомаха. Препоръчва се хемодиализа за отстраняване на дабигатран от кръвта, но не и други перорални антикоагуланти, които се свързват по-активно с плазмените протеини. Кръвносъсирващи фактори като концентрати на протромбинов комплекс или активиран фактор VII се препоръчват в случай на неконтролирано кървене по време на лечение с всички нови перорални антикоагуланти.

Избор на перорален антикоагулант

Конкуренцията между пероралните антикоагуланти се развива динамично под внимателното внимание на специалистите. Заключенията, основани на косвени сравнения на нови лекарства помежду си, могат да бъдат погрешни, тъй като има значителни разлики между проучванията. В същото време не се планират директни сравнения на нови перорални антикоагуланти в големи рандомизирани проучвания. Следователно е необходимо да се вземе предвид заключението, че всеки от трите нови антикоагуланта е значително по-ефективен от варфарин при всякакъв риск от тромбоемболизъм при пациенти с предсърдно мъждене, но превъзходството им е особено забележимо при по-висок брой точки CHA2DS2-Vasc. Всички нови перорални антикоагуланти причиняват по-малко вътречерепен кръвоизлив в сравнение с варфарин.

Вероятните кандидати за лечение с дабигатран, ривароксабан или апиксабан включват пациенти, които не желаят да приемат варфарин, нови пациенти, които не получават перорални антикоагуланти, и такива с лабилно INR, докато приемат варфарин. Пациенти със стабилно INR при варфарин могат да преминат към някой от по-новите агенти, но това не може да бъде основната цел в момента. Самостоятелното наблюдение на INR у дома от пациентите, което бързо набира популярност в Европа и САЩ, е ефективен начин за поддържане на степента на хипокоагулация в терапевтичния диапазон и би трябвало да доведе до по-добри резултати с варфарин.

При избора между наличните в момента дабигатран и ривароксабан, трябва да се вземат предвид някои ограничения на първия (проблеми с употребата при тежко хронично бъбречно заболяване, необходимостта от намаляване на дозата в напреднала възраст) и известно удобство на втория (прием веднъж дневно).

Проф. С. Г. Канорски. Превенция на тромбоемболизъм при пациенти с предсърдно мъждене: проблемът с избора на перорален антикоагулант // Международно медицинско списание - № 3 - 2012