Болест на Хънтингтън

Болестта на Хънтингтън е автозомно доминантна невродегенеративна болест, която се характеризира с прогресивно когнитивно увреждане, започващо в средна възраст, неволеви движения и координация на движенията. Диагнозата се потвърждава чрез генетично изследване. Лечението е предимно симптоматично. Кръвните роднини могат да бъдат препоръчани за генетично изследване. Джордж Хънтингтън е първият, който описва това състояние през 1872 г., след като изследва фамилен случай на заболяването от жителите на Лонг Айлънд.

Преобладаването на болестта на Хънтингтън е около 10 случая на 100 000 население и, като се има предвид късната му поява, около 30 души от 100 000 имат 50% риск да го получат през живота си. Въпреки че най-често заболяването се проявява на възраст 35-40 години, възрастовият диапазон на неговото начало е доста широк: най-ранното начало е отбелязано на възраст от 3 години, а най-новата - на 90 години. Въпреки че първоначално се смяташе, че болестта се характеризира със 100% пенетрантност, сега се смята, че това не винаги е така. При лицата, наследили гена за болестта от бащата, заболяването се появява средно 3 години по-рано от утеха, който наследява патологичния ген от майката. В същото време, при около 80% от пациентите, наследили патологичния ген от бащата, болестта се проявява до 20 години. Феноменът на по-ранно проявление на генетичен дефект в потомството се нарича предусещане.

[1],

Какво причинява болестта на Хънтингтън?

Болестта на Хънтингтън няма никакви предпочитания. Показана е атрофия на опашното ядро, където малките неврони дегенерират и нивото на невротрансмитерите - гама-аминомаслена киселина (ГАМК) и вещества Р. Намалява.

Мутантният ген с увеличен брой ("експанзия") на CAG ДНК последователности (цистеин - аланин - глицин), кодиращ аминокиселината глутамин, е отговорен за развитието на болестта на Хънтингтън. Продуктът на този ген - голям протеин gatinging - съдържа излишък на количество полиглутаминови остатъци, което води до заболяването по неизвестен механизъм. Колкото повече се повтаря CAG, толкова по-рано дебютира болестта и по-тежък е нейният курс. От поколение на поколение броят на повторенията може да се увеличи, което с течение на времето води до влошаване на семейния фенотип.

Въпреки значителния интерес към генетични и биохимични промени в болестта на Паркинсон, търсенето на гена на заболяването е било неуспешно до края на 70-те години. По това време Нанси Уекслер и Алън Тобин (А. Тобин) организираха семинар, спонсориран от Фондация за наследствени болести, за да обсъдят стратегията за търсене на ген на болестта на Хънтингтън. Дейвид Хаузман (D. Housman), Дейвид Ботстейн (D. Votstein) и Рей Уайт (Р. Уайт), които участваха в срещата, предложиха новоразработените техники за ДНК рекомбинация да помогнат за постигането на тази цел. Основната задача на проекта е да се търси голямо семейство, чиито членове страдат от болестта на Хънтингтън в продължение на много поколения, за да получат ДНК проби. През 1979 г. Стартира съвместен проект на учени от Венецуела и Съединените щати, който включва проучване на голямо семейство с болестта на Хънтингтън, живеещо на брега на езерото Маракеби (Венецуела). През 1983 г. Генът на болестта на Хънтингтън се намира в края на късата ръка на 4-та хромозома (Gusella et al., 1983), и десетилетие по-късно е установено, че мутацията на този ген е увеличаване на броя на повторенията на цитокин-аденин-гуаниновия тринуклеотид (CAG) (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). Разработената от тази научна група методология понастоящем се счита за стандарт за позиционното клониране на нови гени.

Докато дивия тип ген има участък от 10-28 CAG повторения, мутантната форма на гена, която причинява болестта на Huntington, има разтягане, увеличено от 39 до повече от 100 CAG повторения. Идентифицирането на разширяването на тринуклеотидните повторения ни позволи да обясним много клинични особености на заболяването. По-специално, е установена обратна корелация между възрастта на началото и дължината на мястото с повтарящи се тринуклеотиди. Предвиждането на бащиното наследство може да се обясни с факта, че при мъжете по време на сперматогенезата често се наблюдава увеличаване на броя на повторенията. Анализът на новите мутации показва, че те обикновено възникват, когато един от родителите, обикновено бащата, има редица повторения на CAG по-високи от 28; в този случай броят на повторенията се е увеличил в следващото поколение. Сега е установено, че ако броят на повторенията е не повече от 28, то той се предава стабилно от поколение на поколение. Ако броят на повторенията е от 29 до 35, тогава симптомите на болестта на Хънтингтън не се появяват, но когато се прехвърлят на потомството, дължината на тази област може да се увеличи. Ако броят на повторенията е от 36 до 39, то в някои случаи (но не винаги) заболяването може да се прояви клинично (непълно проникване) и чрез предаване на потомството може да настъпи увеличаване на броя на тринуклеотидните повторения. Ако броят на повторенията надвиши 40, тогава болестта се появява почти във всички случаи, а при прехвърлянето в потомство е възможно по-нататъшно разширяване на повторенията. Причините за увеличаването на броя на повторенията остават неизвестни.

Патоморфология на болестта на Хънтингтън

Болестта на Хънтингтън се характеризира със смъртта на невроните предимно в каудалното ядро и черупката, до известна степен и в кората на мозъка и в другите структури на мозъка. Общото тегло на мозъка при болестта на Хънтингтън се намалява не само чрез намаляване на броя на невроните, но и поради загубата на бяла материя. В мозъчната кора клетките в слоеве V и VI са най-засегнати. Тежестта на микро- и макроскопските дегенеративни промени (с корекция на възрастта по време на смъртта) корелира с броя на CAG повторенията. Подробен патологичен анализ на промените в няколкостотин случая на болестта на Хънтингтън показва, че дегенерацията на стриатума започва с дорсомедиалната част на опашното ядро и дорзолатералната част на черупката и след това се разпространява в коремната посока. Различни групи неврони на опашното ядро и черупката не страдат в същата степен. Вмъкнатите неврони в стриатума остават относително непокътнати, но някои проекционни неврони са селективно засегнати. При ювенилната форма на болестта на Хънтингтън патологичните промени в стриатума са по-изразени и по-често срещани, включващи мозъчната кора, малкия мозък, таламуса, бледата топка.

[2], [3], [4],

Неврохимични промени в болестта на Хънтингтън

GABA. Неврохимичното изследване на мозъка при пациенти с болест на Хънтингтън разкрива значително намаляване на концентрацията на GABA в стриатума. Последващите проучвания потвърждават, че броят на GABAergic невроните е намален при болестта на Хънтингтън и показват, че концентрацията на GABA е намалена не само в стриатума, но също и в неговите проекционни зони - външните и вътрешните сегменти на бледото глобус, както и substantia nigra. В мозъка на болестта на Хънтингтън се установява също така промяна в GABA рецепторите, използвайки рецепторно свързване и in situ хибридизация на иРНК, броят на GABA рецепторите е умерено редуциран в каудалното ядро и черупката, но се увеличава в ретикуларната част на субстанцията нигра и външния сегмент на светлия глобус, което е вероятно, поради хиперчувствителност към денервация.

Ацетилхолин. Ацетилхолин се използва като невротрансмитер за големи невидими интеркалярни неврони в стриатума. В ранните проучвания след смъртта при пациенти с болест на Хънтингтън, е установено намаление в активността на холинецетилтрансферазата (HAT) в стриатума, което може да означава загуба на холинергични неврони. Въпреки това, в сравнение със значително намаляване на броя на GABAergic неврони, холинергичните интеркалирани неврони остават относително непокътнати. Следователно, плътността на ацетилхолинестеразо-позитивните неврони и активността на HAT в стриатума са относително повишени в сравнение с контролите, които са балансирани по възраст.

Вещество R. Веществото Р се съдържа в много средни стилоидни неврони на стриатума, които се прожектират главно върху вътрешния сегмент на бледата топка и на субстанцията нигра и обикновено също съдържат дорфорф и GABA. Нивото на веществото Р в стриатума и в ретикуларната част на субстанция нигра се намалява при болестта на Хънтингтън. В терминалния стадий на заболяването, използвайки имунохистохимични изследвания, е установено значително намаляване на броя на невроните, съдържащи вещество R. В по-ранните стадии, невроните, съдържащи вещество Р и проектирани върху вътрешния сегмент на бледата топка, са относително запазени в сравнение с невроните, прожектиращи се върху ретикуларната част на черната субстанция.

Опиоидни пептиди. Енкефалин се намира в медиално оформените проекционни ГААБергични неврони на индиректния път, излъчващи се върху външния сегмент на бледата топка и носещи D2 рецептори върху себе си. Използвайки имунохистохимични проучвания, беше показано, че в ранния стадий на болестта на Хънтингтън, има загуба на енкефалин-съдържащи неврони, проектиращи се върху външния сегмент на бледата топка. Тези клетки, очевидно, умират по-рано от клетки, съдържащи вещество Р и излизащи върху вътрешния сегмент на бледата топка.

Катехоламините. Невроните, съдържащи биогенни амини (допамин, серотонин) и проектирани върху стриатума, са разположени в компактната част на субстанция нигра, вентрален капак и зашиващи ядра. Докато нордаренергичните проекции в стриатума на хората са минимални, нивата на серотонин и допамин (по отношение на грамове тъкан) в стриатума са повишени, което показва безопасността на тези аферентни проекции на фона на тяхната собствена загуба на стритарни неврони. Допаминергичните неврони на substantia nigra остават непокътнати както в класическата, така и в ювенилната форма на болестта на Huntington.

Соматостатин / невропептид Y и азотен оксид синтетаза. Измерването на нивото на соматостатин и невропептид Y в стриатума при болестта на Хънтингтън разкрива тяхното 4-5-кратно увеличение в сравнение с нормалните тъкани. Използването на имунохистохимични изследвания показва абсолютна безопасност на интерстициалните неврони на стриатума, съдържащи невропептид Y, соматостатин и синтетаза на азотен оксид. По този начин тези неврони са устойчиви на патологичния процес.

Вълнуващи аминокиселини. Предполага се, че селективната клетъчна смърт при болестта на Хънтингтън е свързана с индуциран от глутамат невротоксичен ефект. Нивата на глутамат и хинолинова киселина (ендогенен невротоксин, който е страничен продукт на метаболизма на серотонина и агонист на глутаматните рецептори) в стриатума за болестта на Хънтингтън не се променят значително, но скорошно проучване, използващо MR - спектроскопия, показва увеличение на глутамата in vivo. Нивото на глиални ензими, отговорни за синтеза на хинолинова киселина в стриатума в болестта на Хънтингтън, се увеличава с около 5 пъти в сравнение с нормата, докато активността на ензима, който осигурява разграждане на хинолиновата киселина, се увеличава при болестта на Хънтингтън само с 20-50%. Така синтезът на хинолинова киселина в болестта на Хънтингтън може да бъде засилен.

Изследванията на възбудителни аминокиселинни рецептори (HAC) в болестта на Huntington показват значително намаляване на броя на NMDA-, AMPA-, kainate и метаботропните глугамат рецептори в стриатума, както и AMPA- и kainate рецепторите в мозъчната кора. В късния стадий на болестта на Хънтингтън, NMDA рецепторите на практика са отсъствали, при предклинични и ранни стадии има значително намаляване на броя на тези рецептори.

Селективна чувствителност. При болестта на Хънтингтън някои видове стритални клетки селективно умират. Средните стилоидни неврони, които се простират върху външния сегмент на бледата топка и съдържат ГАМК и енкефалин, вече умират в много ранен стадий на заболяването, както и неврони, съдържащи GABA и вещество Р и прожектиращи се върху ретикуларната част на substantia nigra. Загубата на неврони, съдържащи ГАМК и енкефалин и изпъкнали върху външния сегмент на бледата топка разрушава тази структура, което от своя страна води до активно инхибиране на субталамусното ядро. Намаляването на активността на субталамусното ядро може да се обясни с хореиформните движения, които възникват при болестта на Хънтингтън. Отдавна е известно, че фокалните лезии на субталамусното ядро могат да бъдат причина за хорея. Загубата на неврони, съдържащи GABA и субстанция Р и прожектираща се върху ретикуларната част на субстанция нигра, вероятно може да бъде причината за нарушения на окотумоторите, наблюдавани при болестта на Хънтингтън. Този път нормално инхибира невроните на ретикуларната част на субстанция нигра, излизайки върху горните хълмове на четириъгълника, които, от своя страна, регулират сакадите. При ювенилната форма на болестта на Хънтингтън, посочените по-горе пътища страдат по-силно и в допълнение, стриталните изпъкналости към вътрешния сегмент на бледата топка се губят рано.

Протеинът на ловингтин, кодиран от гена, мутацията на която причинява болестта на Хънтингтън, се открива в различни мозъчни структури и други тъкани. Обикновено, Huntingtin се открива предимно в цитоплазмата на невроните. Протеинът се открива в повечето неврони на мозъка, но, както показват последните данни, неговото съдържание е по-високо в матрицата, отколкото в невроните striosome, а в проекционните неврони е по-високо, отколкото в интеркалираните неврони. По този начин селективната чувствителност на невроните корелира със съдържанието на ловънтин в тях, което обикновено е представено в определени популации от неврони.

Както в мозъка на пациентите с болест на Хънтингтън, при мишки, трансгенни за N-терминалния фрагмент на гена на болестта на Хънтингтън с увеличен брой повторения, ловтинтинът образува плътни агрегати в ядрата на невроните. Тези интрануклеарни включвания се формират в стриатална проекция (но не и в интеркалярни) неврони. При трансгенни мишки включванията се образуват няколко седмици преди появата на симптомите. Тези данни показват, че белтъкът huntingtin, който съдържа увеличен брой глутаминови остатъци, чието включване кодира тринуклеотидни повторения, или неговият фрагмент се натрупва в ядрото, в резултат на което контролът на клетъчните функции, които той извършва, може да пострада.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Симптомите на болестта на Хънтингтън

Възрастта, в която се появяват първите симптоми при пациенти с болест на Хънтингтън, е трудно да се определи с точност, тъй като заболяването се проявява постепенно. Промените в личността и поведението, леките координационни нарушения могат да се появят много години преди появата на по-изразени симптоми. По време на установяването на диагнозата, по-голямата част от пациентите имат хореични движения, некоординиране на фините движения и забавяне в генерирането на произволни сакади. С напредването на заболяването се намалява способността за организиране на дейностите, намалява паметта, речта се затруднява, увеличават се окуломоторните увреждания и нарушават координираните движения. Въпреки че в ранния стадий на заболяването не се наблюдават промени в мускулатурата и позата, може да се развият дистонични пози, които с времето могат да се превърнат в доминиращ симптом. На късен етап, речта става неразбираема, поглъщането става много по-трудно, ходенето става невъзможно. Болестта на Хънтингтън обикновено се развива в рамките на 15-20 години. В крайния етап пациентът е безпомощен и се нуждае от постоянна грижа. Летален изход не е пряко свързан с първичното заболяване, а с неговите усложнения, например пневмония.

[12], [13], [14]

Деменция при болестта на Хънтингтън

[15], [16], [17]

Код по МКБ-10

R02.2. Деменция при болест на Huntington (G10). 

Деменцията се развива като една от проявите на системния дегенеративно-атрофичен процес с първично увреждане на стриаталната система на мозъка и други субкохекални ядра. Наследено от автозомно доминантно

По правило болестта се проявява в третото или четвъртото десетилетие на живота с хореиформни хиперкинези (особено в лицето, ръцете, раменете, походката), личностните промени (възбудими, истерични и шизоидни видове личностни аномалии), психотични разстройства (особена депресия с мрачност, мрачност, дисфория; параноично настроение).

От особено значение за диагнозата е комбинацията от хореоформна хиперкинеза, деменция и наследствена тежест. Следните са специфични за тази деменция:

• бавна прогресия (средно 10-15 години): дисоциация между постоянната способност за обсъждане на себе си и очевидна интелектуална непоследователност в ситуации, изискващи продуктивна умствена работа (концептуално мислене, изучаване на нови неща);
• тежка нередност на умствената работа, която се основава на груби нарушения на вниманието и непостоянството на нагласите на пациента („рязко“ мислене, по аналогия с хиперкинезата);
• атипичност на очевидни нарушения на по-високи кортикални функции;
• обратна връзка между увеличаването на деменцията и тежестта на психотичните разстройства.

Като се има предвид високият дял на психотичните (параноични заблуди на ревност, преследване) и дисфорични нарушения в клиничната картина на заболяването, лечението се извършва с помощта на различни невролептици, които блокират допаминергичните рецептори (фенотиазин и бутирофенонови производни) или намаляват нивото на допамин в тъканите (резерпина).

Халоперидол (2–20 mg / ден), тиаприд (100–600 mg / ден) за не повече от три месеца, тиоридазин (до 100 mg / ден), резерпин (0,25–2 mg / ден), антиконвулсивен клоназепам (1, 5-6 mg / ден). Тези лекарства допринасят за намаляване на хиперкинезата, изглаждане на афективното напрежение, компенсация на нарушенията на личността.

В болницата лечението на психичните разстройства се извършва, като се има предвид водещият синдром, възрастта и общото състояние на пациента. При амбулаторно лечение принципите на терапията са едни и същи (продължителна поддържаща терапия на двигателни нарушения, периодична подмяна на лекарството). Амбулаторно използване на по-ниски дози невролептици.

Рехабилитационните дейности за лека до умерена деменция включват терапия за заетост, психотерапия и когнитивно обучение. Необходимо е да се работи с членове на семейството, психологическа подкрепа на хората, които се грижат за болните. Основният метод за предотвратяване на заболяването е медицинско и генетично консултиране на близките роднини на пациента с насочване към ДНК анализ при вземане на решение дали да се роди.

Прогнозата обикновено е неблагоприятна. Курсът на заболяването е бавно прогресиращ, заболяването обикновено води до смърт след 10-15 години.

[18], [19]

Диагностика на болестта на Хънтингтън

Диагнозата се поставя въз основа на типични симптоми, фамилна анамнеза и данни от генетично изследване. Атрофията на главата на каудалното ядро, ЯМР и КГ в късния стадий на заболяването разкриват разширяването на вентрикулите на мозъка.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Лечение на болестта на Хънтингтън

Лечението на болестта на Huntington е симптоматично. Хорея и тревожност могат да бъдат частично потиснати от невролептици (например, хлорпромазин 25-300 mg перорално 3 пъти на ден, халоперидол 5-45 mg перорално 2 пъти на ден) или резерпин 0.1 mg перорално 1 път / ден. Дозите се повишават до максимално поносими (докато се появят странични ефекти като сънливост, паркинсонизъм, резерпин, хипотония). Целта на емпиричната терапия е да се намали глутаматергичното предаване чрез Nmetil-O-аспартатни рецептори и да се подпомогне производството на енергия в митохондриите. Лечението, насочено към увеличаване на ГАМК в мозъка, е неефективно.

Генетичните тестове и консултиране са важни, защото симптомите на болестта се проявяват в края на детето. Хората с положителна семейна история и тези, които се интересуват от тестване, се изпращат в специализирани центрове, като се вземат предвид всички етични и психологически последствия.

Симптоматично лечение на болестта на Huntington

Ефективно лечение, което може да спре прогресирането на болестта на Хънтингтън, все още не е разработено. Многократно са провеждани тестове на различни лекарства, но за получаване на някакъв значим ефект не е възможно. Невролептиците и другите антагонисти на допаминовите рецептори се използват широко за коригиране на психичните разстройства и неволевите движения при пациенти с болест на Хънтингтън. Неволни движения отразяват дисбаланс между допаминергичните и GABAergic системите. Съответно, антипсихотиците се използват за намаляване на излишната допаминергична активност. Тези лекарства обаче могат да предизвикат изразени когнитивни и екстрапирамидни странични ефекти. Освен това, с изключение на случаите, когато пациентът развие психоза или възбуда, тяхната ефективност не е доказана. Невролептиците често причиняват или влошават дисфагия или други нарушения на движението. Невролептиците от ново поколение, като рисперидон, клозапин и оланзапин, могат да бъдат особено полезни при лечението на болестта на Хънтингтън, тъй като те причиняват екстрапирамидни странични ефекти в по-малка степен, но могат да отслабят параноидния синдром или повишена раздразнителност.

Тетрабеназин и резерпин също отслабват активността на допаминергичната система и могат да намалят тежестта на неволеви движения в ранен стадий на заболяването. Тези лекарства обаче могат да причинят депресия. Тъй като самото заболяване често причинява депресия, този страничен ефект значително ограничава употребата на резерпин и тетрабеназин. В късния стадий на заболяването клетките, съдържащи допаминови рецептори, умират, следователно ефективността на допаминовите рецепторни антагонисти отслабва или се губи.

Невролептиците, антидепресантите и анксиолитиците се използват за лечение на психози, депресия и раздразнителност при пациенти с болест на Хънтингтън, но те трябва да се предписват само за периода, когато пациентът има тези симптоми. Лекарствата, които могат да бъдат полезни на един етап от заболяването, в хода на тяхното развитие, могат да станат неефективни или дори да имат неблагоприятен ефект.

При пациенти с болест на Хънтингтън, GABA рецепторните агонисти са тествани, тъй като болестта на Huntington показва значително понижение на GABA нивата в стриатума, както и свръхчувствителност на GABA рецепторите в неговите проекционни зони. Бензодиазепините са доказали своята ефективност в случаите, когато неволеви движения и когнитивни нарушения се влошават от стрес и тревожност. Ниски дози от тези лекарства трябва да се предписват, за да се избегне нежелана седация. При повечето пациенти с болестта на Хънтингтън нито едно от лекарствата не води до значително подобряване на качеството на живот.

С началото на болестта на Хънтингтън, която се проявява с паркинсонови симптоми, допаминергичните агенти могат да бъдат изпробвани, но тяхната ефективност е ограничена. Освен това, леводопа може да предизвика или засили миоклонуса при тези пациенти. В същото време баклофенът може да намали ригидността при някои пациенти на болестта на Хънтингтън.

[27], [28], [29], [30]

Превантивно (невропротективно) лечение на болестта на Хънтингтън

Въпреки че генетичният дефект в болестта на Хънтингтън е известен, все още не е ясно как той води до селективна дегенерация на невроните. Смята се, че превантивната терапия, насочена към намаляване на окислителния стрес и екситотоксичен ефект, е потенциално способна да забави или суспендира прогресията на заболяването. Ситуацията може по някакъв начин да прилича на хепатолентна дегенерация, при която генетичният дефект остава неизвестен в продължение на много години, но превантивната терапия, насочена към вторичен ефект - натрупване на мед - доведе до „излекуване“. В това отношение хипотезата, че болестта на Хънтингтън е свързана с разстройство на енергийния метаболизъм и клетъчната смърт поради ексцитотоксичен ефект, привлича специално внимание. Самото заболяване може да предизвика клетъчна смърт, дължаща се на интрануклеарното агрегиране на N-крайните фрагменти на подаграта, разрушавайки клетъчните и метаболитни функции. Този процес може да засегне някои групи неврони в по-голяма степен в сравнение с други групи, поради по-високата им чувствителност към екситотоксично увреждане. В този случай, превантивна терапия с възбудителни аминокиселинни рецепторни антагонисти или средства за предотвратяване на увреждане на свободните радикали ще бъде в състояние да предотврати или забави началото и прогресията на заболяването. В лабораторни модели на амиотрофична латерална склероза е показано, че антиоксидантните агенти и рецепторните антагонисти (HAC) могат да забавят прогресията на заболяването. Подобни подходи могат да бъдат ефективни при болестта на Хънтингтън. Понастоящем се провеждат клинични изпитвания за антагонисти на глутаматните рецептори и агенти, които повишават функцията на комплекс II на митохондриалната електронна транспортна верига.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]