Барбитурати

Барбитуратите са производни на барбитуровата киселина. От създаването и прилагането им на практика през 1903 г., те са били широко използвани в целия свят като хапчета за сън и антиконвулсанти. В практиката на анестезиологията те се използват по-дълго от всички други интравенозни анестетици.

През последните години те са отстъпили до доминиращите хипнотични средства, които отнеха няколко десетилетия. Понастоящем списъкът на барбитуратите, използвани за анестезия, е ограничен до тиопентал натрий, метохекситал и хексобарбитал. Тиопентал натрий от 1934 г. До въвеждането на пропофол през 1989 г. Е хипнотичен стандарт за индуциране на анестезия. Като средство за премедикация може да се използва фенобарбитал (виж Раздел III), който се прилага перорално.

Класификацията на барбитуратите по времетраенето на действието не е напълно правилна, тъй като дори и след използването на LS за ултра-бързо действие, остатъчната плазмена концентрация и ефекти продължават няколко часа. В допълнение, продължителността на действието варира значително при инфузионния метод на приложение. Следователно разделянето на барбитуратите е оправдано само от естеството на химичното заместване на въглеродните атоми в барбитуровата киселина. Оксибарбитуратите (хексобарбиталът, метохекситалът, фенобарбиталът, пентобарбиталът, секобарбиталът) задържат кислородния атом в позицията на 2-въглеродния атом. В тиобарбитуратите (тиопентал натрий, тиамилал) този атом е заменен със серен атом.

Ефектът и активността на барбитуратите до голяма степен зависят от тяхната структура. Например, степента на разклоняване на веригата в позициите на 2-ия и 5-ия въглероден атом в барбитурния пръстен определя силата и продължителността на хипнотичния ефект. Ето защо thiamylal и secobarbital са по-силни от thiopental sodium и продължават по-дълго. Заместването втори въглероден атом чрез серен атом (сулфуризация) увеличава мастноразтворими и следователно прави силни барбитуратни хипнотици с бързо начало и кратка продължителност на действие (тиопентал натрий). Метилната група при азотния атом определя кратката продължителност на действие на лекарството (метохекситал), но предизвиква по-голяма вероятност от реакции на възбуждане. Присъствието на фенилна група в позицията на 5-ия атом води до повишена антиконвулсивна активност (фенобарбитал).

Повечето барбитурати имат стереоизомери поради ротация около 5-ия въглероден атом. В същото способността да проникват в централната нервна система и други подобни фармакокинетиката 1-изомери на натриев тиопентал, tiamilala, фенобарбитал, секобарбитал и почти 2 пъти по-силен от D-изомер. Methohexital има 4 стереоизомера. Бета-1 изомерът е 4-5 пъти по-силен от изомера а-1. Но бета изомерът определя прекомерната моторна активност. Следователно, всички барбитурати се предлагат под формата на рацемични смеси.

[1], [2], [3]

Барбитурати: място в терапията

Понастоящем барбитуратите се използват главно за предизвикване на анестезия. Обикновено хексабарбиталът и метохекситалът се прилагат под формата на 1% разтвор и тиопентал натрий - 1-2.5% разтвор. Загубата на съзнание чрез клинични и ЕЕГ-признаци не отразява дълбочината на анестезията и може да бъде придружена от хиперрефлексия. Поради това трябва да се извършват травматични манипулации, включително интубация на трахеята, с допълнителна употреба на други лекарства (опиати). Предимството на метохекситал е по-бързо възстановяване на съзнанието след въвеждането му, което е важно за амбулаторните условия. Но по-често от тиопентал натрий, причинява миоклонус, хълцане и други признаци на възбуда.

Като компонент за поддържане на анестезията барбитуратите се използват рядко. Това се определя от наличието на странични ефекти и неподходяща фармакокинетика. Те могат да се използват като моноанестетик при кардиоверзия и електроконвулсивна терапия. С появата на ПБ използването на барбитурати като средство за премедикация е рязко ограничено.

В отделението за интензивно лечение (БЗС) барбитуратите се използват за предотвратяване и задържане на гърчове, за намаляване на ПКП при неврохирургични пациенти и по-рядко като успокоителни. Използването на барбитурати за постигане на седация не е оправдано при болка. В някои случаи барбитуратите се използват за спиране на психомоторна ажитация.

При експерименти с животни установено, че високи дози барбитурати водят до намаляване на средното кръвно налягане, MC и PM02 метохекситал има минимален ефект върху метаболизма и вазоконстрикция от тиопентал натрий, и също така да изпълнява повече накратко. Когато се създава запушване на церебралната артерия, барбитуратите намаляват площта на инфаркта, но не се възползват от удар или сърдечен арест.

При хора тиопентал натрий в доза от 30-40 mg / kg телесно тегло осигурява защита при операции на сърдечна клапа при условия на нормотермична изкуствена циркулация (IC). Thiopental sodium защитава слабо перфузираните области на мозъка при пациенти с повишаване на ICP в присъствието на каротидна ендартеректомия и аневризма на гръдната аорта. Но такива високи дози барбитурати причиняват изразена системна хипотония, изискват повече инотропна подкрепа и са придружени от дълъг период на събуждане.

Способността на барбитуратите да подобрят оцеляването на мозъка след обща исхемия и хипоксия поради черепна травма или спиране на кръвообращението не е потвърдена.

[4], [5], [6], [7], [8],

Механизъм на действие и фармакологични ефекти

Механизмът на подтискане на лекарството върху ЦНС за интравенозна анестезия не е напълно ясен. Според модерните концепции няма универсален механизъм за всички общи анестетици. Теорията на йонните канали и невротрансмитерите заменя липидните протеинови теории. Както знаете, функционирането на централната нервна система възниква в баланса на системите, които активират и инхибират проводимостта на нервните импулси. Основният инхибиторен невротрансмитер в централната нервна система на бозайници е GABA. Основното място на действието му е GABA рецепторът, който е хетеро-олигомерен гликопротеинов комплекс, състоящ се от най-малко 5 места, обединени около така наречените хлоридни канали. Активирането на GABA рецептори води до увеличаване на потока на хлорни йони в хиперполяризация и намаляване на реакциите на клетъчната мембрана в постсинаптичните неврон възбуждащите невротрансмитери. В допълнение към GABA-рецепторния комплекс съдържа бензодиазепин, барбитурат, стероид, пикротоксин и други места на свързване. В / в анестезията могат да взаимодействат различно с различни места на GABA-рецепторния комплекс.

Барбитуратите първо намаляват скоростта на дисоциация на GABA от активирания рецептор, като по този начин удължават отварянето на йонния канал. На второ място, в няколко големи концентрации, те имитират GABA, дори и в отсъствие, директно да активират хлоридни канали. За разлика от базата данни, барбитуратите не са толкова селективни в действието си, те могат да потиснат активността на възбуждащите невротрансмитери, вкл. Извън синапсите. Това може да обясни способността им да причинят хирургически стадий на анестезия. Те селективно инхибират импулсите в ганглиите на симпатиковата нервна система, които например са съпроводени от понижаване на кръвното налягане.

Ефектът на барбитуратите върху централната нервна система

Барбитуратите имат дозозависим седатив, хипнотичен, а също и антиконвулсивен ефект.

В зависимост от дозировката, барбитуратите предизвикват седиране, сън и в случаи на предозиране - хирургически стадий на анестезия и на кого. При различните барбитурати тежестта на седативно-хипнотичните и антиконвулсантите не е същата. Съгласно относителната мощност на ефекта върху централната нервна система и системата на вагусния нерв, те са подредени в следния ред: метохекситал> тиамилал> тиопентал натрий> хексобарбитал. И в еквивалентни дози метеохекситалът е около 2,5 пъти по-силен от натриевия тиопентал и неговият ефект е 2 пъти по-кратък. Ефектът на останалите барбитурати е по-малко тежък.

В под-дози анестетици барбитурати може да предизвика повишена чувствителност към болка - хипералгезия, което е придружено от сълзене, тахипнея, тахикардия, високо кръвно налягане, разбъркване. На тази основа барбитуратите се считат за антианалгетични, което не е потвърдено в бъдеще.

Антиконвулсантни свойства на барбитурати дължи главно на активирането на постсинаптичните GABA, промяна в проводимостта на мембраната на хлорни йони и антагонизъм glutaminerge и холинергична възбуждане. В допълнение, пресинаптичното блокиране на вкарването на калциеви йони в нервните окончания и намаляването на освобождаването на предавателя са възможни. Барбитуратите имат различен ефект върху конвулсивната активност. Така че тиопентал натрий и фенобарбитал са в състояние бързо да арестуват гърчове, когато други лекарства са неефективни. Метохекситал може да причини гърчове, когато се използва във високи дози и продължителна инфузия.

Електроенцефалографски промени, индуцирани от барбитурати, в зависимост от тяхната дозировка и Фаза се различават от ниско напрежение бързо активност след приложение на ниски дози, смесен с висока амплитуда и ниска честота 5- и 9-вълни в факли на вдлъбнатина на анестезия и потискане плосък ЕЕГ. Картината след загуба на съзнание е като физиологична мечта. Но дори и при такава картина на ЕЕГ, интензивното стимулиране на болката може да предизвика събуждане.

Ефектът на барбитуратите върху възбудените потенциали има характеристики. Има доза-зависима промяна в соматосензорните възбудени потенциали (SSVP) и слухови предизвикан потенциали (SVP) на мозъка. Но дори когато изоелектричният ЕЕГ се постигне на фона на въвеждането на тиопентал натрий, компонентите на SSEP са достъпни за регистрация. Тиопентал натрий намалява амплитудата на потенциала, предизвикан от двигателя (MAP), в по-голяма степен от метохекситала. Бисфетралният индекс (БИС) е добър критерий за хипнотичния ефект на барбитуратите.

Барбитуратите се считат за лекарства, които осигуряват защита на мозъка. По-специално, фенобарбиталът и тиопентал натрий потискат електрофизиологичните, биохимичните и морфологичните промени, произтичащи от исхемия, подобрявайки възстановяването на пирамидалните клетки на мозъка. Такава защита може да се дължи на редица директни невропротективни и медиирани ефекти:

• намаляване на церебралния метаболизъм в области с висока церебрална активност;
• потискане на възбуждане чрез инактивиране на азотен оксид (NO), припадък активност отслабване глутамат (време на исхемия чрез катионни глутамат рецепторни канали на невроналната К + навън и включват Na + и Са2 +, което води до дисбаланс на потенциала на невроналната мембрана);
• вазоконстрикция на здрави области на мозъка и заобикаляне на кръвта в засегнатите области;
• понижено вътречерепно налягане;
• повишено церебрално перфузионно налягане (CPD);
• стабилизиране на липозомните мембрани;
• намаляване на производството на свободни радикали.

Трябва обаче да се има предвид, че високите дози барбитурати заедно с отрицателния хемодинамичен ефект увеличават имуносупресията, което може да ограничи тяхната клинична ефективност. Тиопентал натрий може да бъде полезен при неврохирургични пациенти с повишен ICP (намалява консумацията на МС и кислород от мозъка - PM02), с оклузия на вътречерепните съдове, т.е. С фокална исхемия.

Ефектът на барбитуратите върху сърдечно-съдовата система

Сърдечно-съдови ефекти на PM са дефинирани начин на прилагане и на / в инжекция зависи от използваната доза, както и на изходен обем на кръвта (CBV), и състоянието на сърдечно-съдовата автономната нервна система. При пациенти с нордоволечение, след въвеждането на индукционна доза, се наблюдава преходно понижаване на кръвното налягане с 10-20% при компенсиращо увеличение на сърдечната честота от 15-20 / мин. Основната причина за това е периферната фенодилация, която е резултат от депресията на вазомоторния център на медулата и намаляването на симпатиковата стимулация от централната нервна система. Разширяването на капацитивните съдове, което намалява възстановяването на вените, води до намаляване на сърдечната продукция (ЦБ) и кръвното налягане. Контрактилитета на миокарда се редуцира до по-малка степен, отколкото при употребата на инхалационни анестетици, но повече отколкото при използването на други интравенозни анестетици. Възможни механизми са ефектът върху тока на калций над мембраната и улавянето на азотен оксид. Барорефлексът се променя незначително и сърдечната честота се увеличава в резултат на хипотония по-значително, когато се използва метохекситал, отколкото при тиопентал натрий. Увеличаването на сърдечната честота води до повишено потребление на кислород от миокарда. OPSS обикновено не се променя. При липса на хипоксемия и хиперкарбия не се наблюдават нарушения на ритъма. По-високите дози имат директен ефект върху миокарда. Чувствителността на миокарда към катехоламините намалява. В редки случаи може да възникне сърдечен арест.

Барбитуратите стесняват съдовете на мозъка, като намаляват МС и МКП. БП намалява по-малко от вътречерепното налягане, така че перфузията на мозъка не се променя значително (CPD обикновено дори се повишава). Това е изключително важно за пациентите с повишена ICP.

Степента на PM02 също зависи от дозата и отразява намаляването на невроналното, но не метаболитно, изискване за кислород. Концентрациите на лактат, пируват, фосфокреатин, аденозин трифосфат (АТФ), глюкозата не се променят значително. Истинското намаляване на метаболитните нужди на мозъка в кислорода се постига само чрез създаване на хипотермия.

След въвеждането на барбитуратите по време на индукция, вътреочното налягане намалява с около 40%. Това прави тяхната употреба безопасна за всички офталмологични интервенции. Употребата на суксаметоний връща вътреочното налягане до нивото на изходното ниво или дори го надвишава.

Барбитуратите намаляват базовия метаболизъм, водят до загуба на топлина поради вазодилатация. Намаляването на телесната температура и нарушаването на терморегулацията могат да бъдат придружени от постоперативен тремор.

Ефект на барбитуратите върху дихателната система

Ефектите на лекарствата зависят от дозата, скоростта на приложение и качеството на премедикацията. Подобно на други анестетици, барбитуратите причиняват намаляване на чувствителността на дихателния център към естествените стимуланти на неговата активност - СО2 и О2. В резултат на тази централна депресия дълбочината и честотата на дишане (BH) намаляват до апнея. Нормализирането на параметрите на вентилацията се извършва по-бързо, отколкото възстановяването на реакцията на респираторния център при хиперкания и хипоксемия. Кашлицата, hiccough и myoclonus усложняват белодробната вентилация.

Очевидният ваготоничен ефект на барбитуратите в редица случаи може да предизвика свръхсекреция на слуз. Възможно е ларингоспазъм и бронхоспазъм. Обикновено, тези усложнения се появяват, когато се създаде дихателен път (тръба за интубация, ларингеална маска) на фона на повърхностна анестезия. Трябва да се отбележи, че когато се индуцират барбитурати, ларингеалните рефлекси се потискат в по-малка степен, отколкото след прилагане на еквивалентни дози пропофол. Барбитуратите потискат защитния механизъм на ликоцилиарно прочистване на трахеобронхиалното дърво (TBD).

[9], [10]

Ефекти върху стомашно-чревния тракт, черния дроб и бъбреците

Индуцирането на анестезия с барбитурати няма значим ефект върху функциите на черния дроб и стомашно-чревния тракт на здрави пациенти. Барбитуратите, повишаващи активността на вагусния нерв, повишават секрецията на слюнка и слуз в храносмилателния тракт. Хекобарбиталът потиска двигателната активност на червата. При употреба на празен стомах, гадене и повръщане се срещат рядко.

В резултат на понижаване на системното артериално налягане, барбитуратите могат да намалят бъбречния кръвоток, гломерулната филтрация и тубулната секреция. Адекватната инфузионна терапия и корекцията на хипотонията предотвратяват клинично значимите ефекти на барбитуратите върху бъбреците.

[11], [12], [13], [14], [15]

Ефект върху ендокринния отговор

Thiopental sodium намалява концентрацията на кортизол в плазмата. Въпреки това, за разлика от етомидатите, това не пречи на адренокортикалната стимулация в резултат на оперативния стрес. Повишената чувствителност към тиопентал натрий се открива при пациенти с микседем.

[16], [17], [18], [19], [20],

Ефект върху нервно-мускулната трансмисия

Барбитуратите не оказват влияние върху нервно-мускулната връзка и не предизвикват мускулна релаксация. При високи дози те намаляват чувствителността на синаптичната мембрана на невромускулния синапс към действието на ацетилхолин и намаляват тона на скелетната мускулатура.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Толерантност

Барбитуратите могат да индуцират микрозомални чернодробни ензими, участващи в собствения си метаболизъм. Такова самоиндукция е възможен механизъм за развитие на толерантност към тях. Но острата толерантност към барбитуратите изпреварва във времето развитието на индуцирането на ензими. Толерантността, изразена в максимална степен, води до шесткратно увеличаване на нуждата от наркотици. Толерантността към седативния ефект на барбитуратите се развива по-бързо и по-ясно, отколкото до антиконвулсанта.

Не се изключва кръстосана поносимост към седативно-хипнотични лекарства. Това трябва да се вземе предвид във връзка с известните градски злоупотреби на тези лекарства и разпространението на злоупотребата с много наркотици.

Фармакокинетика

Като слаби киселини, барбитуратите се абсорбират много бързо в стомаха и тънките черва. В този случай натриевите соли се абсорбират по-бързо от свободните киселини като барбитол и фенобарбитал.

Барбамил, хексобарбитал, метохекситал и тиопентал натрий могат да се прилагат интрамускулно. Barbital се прилага също ректално под формата на клизми (за предпочитане при деца). Метхекситал, тиопентал натрий и хексобарбитал могат също да се прилагат ректално под формата на 5% разтвор; действието е по-бавно.

Основният начин на прилагане на барбитуратите е IV. Скоростта и пълнотата на проникването на лекарството през кръвно-мозъчната бариера (GEB) се определят от техните физикохимични характеристики. LS с по-малък размер на молекулите, по-голяма разтворимост на мазнини и по-малка степен на свързване с плазмените протеини имат по-голяма проникваща мощност.

Мастната разтворимост на барбитуратите се определя почти изцяло от мастната разтворимост на нейонизираната (неразградена) част на лекарството. Степента на дисоциация зависи от тяхната способност да образуват йони във водната среда и върху рН на тази среда. Барбитуратите са слаби киселини с константа на дисоциация (рКа) малко по-висока от 7. Това означава, че при физиологичните стойности на рН на кръвта приблизително половината от лекарството е в нейонизирано състояние. При ацидозата способността на слабите киселини да се разпада, намалява, което означава увеличаване на неионизираната форма на лекарството, т.е. Формата, в която лекарството може да проникне през ВВВ и да осигури анестетичен ефект. Все пак не всички йонизирани лекарства влизат в ЦНС. Част от него се свързва с плазмените протеини, тъй като този комплекс, поради големия си размер, губи способността си да премине през тъканни бариери. По този начин, намаляването на дисоциацията и едновременното увеличаване на свързването с плазмените протеини са контрапродуктивни процеси.

Поради наличието на серен атом, тиобарбитуратите се свързват по-силно с протеините, отколкото с оксибарбитуратите. Условия, които водят до намаляване на свързването на лекарствата с протеини (с цироза на черния дроб, уремия, при новородени), могат да причинят повишена чувствителност към барбитуратите.

Барбитурати разпределение се определя от тяхната разтворимост липид и притока на кръв в тъканите. Tiobarbituraty и метохекситал са лесно разтворими в мазнини, така че тяхното въздействие върху централната нервна система започва много бързо - за около един циркулационен контур ръка-мозъчната. В рамките на кратък период от време се уравновесява от концентрацията на лекарството в кръвта и мозъка, и след това се подложи на допълнително интензивно преразпределение на други тъкани (Vdss - обем на разпределение при стабилно състояние), което определя намаляването на концентрацията на лекарства в централната нервна система и бързо прекратяване на ефект след еднократна болус. Поради факта, че кръвоснабдяването на мозъка е намалена хиповолемия не е толкова силно, колкото мускулната и мастната тъкан, концентрацията на барбитурати в централната камера (плазма, мозъка) се увеличава, което определя в голяма степен от церебрална и сърдечно-съдовата депресия.

Тиопентал натрий и други барбитурати се натрупват добре в мастната тъкан, но този процес се развива бавно поради лоша перфузия на мастната тъкан. При повтарящи се инжекции или продължителна инфузия мускулните и мастните тъкани са до голяма степен наситени с лекарства и тяхното завръщане в кръвта се забавя. Прекратяването на лекарството става зависимо от бавната абсорбция на LS на мастната тъкан и нейния клирънс. Това води до значително увеличаване на полуживота, т.е. Необходимо за намаляване на плазмената концентрация на лекарствата наполовина. Наличието на големи мастни натрупвания допринася за удължаването на ефекта на барбитуратите.

Поради факта, че барбитуратите са слаби киселини, ацидозата ще увеличи неионизираната им фракция, която е по-разтворима от мазнините отколкото йонизираната и следователно по-бързо прониква в ДДС. По този начин, ацидозата се увеличава и алкалозата намалява тежестта на ефекта на барбитуратите. Но дихателните промени в рН на кръвта, за разлика от метаболитните, не се съпътстват от такива значителни промени в степента на йонизация и способността на лекарствата да проникнат във ВВВ.

Метаболизъм oksibarbituratov се среща само в ендоплазмения ретикулум на хепатоцитите и tiobarbituraty метаболизират до известна степен извън черния дроб (вероятно в бъбреците, централната нервна система). Барбитуратите претърпяват окисление на страничните вериги в позицията на 5-ия въглероден атом. По правило получените алкохоли, киселини и кетони са неактивни. Окислението протича много по-бавно от преразпределението в тъканите.

Чрез окисляване на страничната верига при С5, десулфуризираща позиция С2 и хидролизиране на барбитуричния пръстен, тиопентал натрий се метаболизира до хидрокситиопентални и нестабилни производни на карбоксилна киселина. Когато се използват големи дози, десулфуризацията може да продължи до формирането на пентобарбитал. Скоростта на метаболизиране на тиопентал натрий след еднократно инжектиране е 12-16% на час.

Метохекситал се метаболизира чрез окисление и деметилиране. То се разлага бързо тиопентал натриев поради ниска разтворимост липиди и по-голяма достъпност на обмяната на веществата. При окисляването на странични верижни форми неактивна gidrometogeksital. Протеин свързване на двете лекарства, а значителна но клирънса на натриев тиопентал по-малко, тъй като по-малко чернодробна екстракция. Поради факта, че Т1 / 2p пряко пропорционална на разпределението на обема и обратно пропорционална на клирънс, разликата на Т1 / 2 (3 между тиопентал натрий и metogeksitalom свързани със скоростта на елиминиране. Независимо от разликата в трикратно клирънса, основен затваряне фактор индукция ефект доза на всеки от ч е процесът на преразпределение. След 30 минути след прилагане в мозъка е по-малко от 10% от барбитурати. След настъпва за 15 минути уравновесяване техните концентрации в мускул, след 30 минути съдържанието в мастната тъкан с продължи нараства и достига максимум след 2.5 часа. Пълно възстановяване психомоторни функции, определени от скоростта на метаболизма и настъпва по-бързо след прилагане на метохекситал от тиопентал натрий. В допълнение, чернодробна метохекситал на клирънс, тиопентал в сравнение с натрий, е по-зависими от системен и чернодробния кръвен поток. Фармакокинетика хексобарбитал близък до този на натриев тиопентал.

Чернодробният клирънс на барбитуратите може да бъде повлиян от нарушения на чернодробната функция поради заболявания или възраст, подтискане на активността на микрозомалните ензими, но не и на чернодробния кръвоток. Индуцирането на микрозомални ензими под въздействието на външни фактори, например при пушачи, при жители на големи градове, може да доведе до увеличени нужди от барбитурати.

Барбитуратите (с изключение на фенобарбитала) се освобождават непроменени в малки количества (не повече от 1%). Водоразтворимите глюкурониди на метаболитите се екскретират главно чрез бъбреците чрез гломерулна филтрация. По този начин бъбречната дисфункция не повлиява значително елиминирането на барбитуратите. Въпреки че обемът на разпределение не се променя с възрастта, в напреднала възраст и възрастни натриев тиопентал скорост преход от централната периферен сектор забави (около 30%) в сравнение с по-младите хора. Това забавяне на междусекторния клирънс създава голяма концентрация на лекарства в плазмата и мозъка, като осигурява по-изразен анестетичен ефект при възрастните хора.

Концентрацията на барбитурат в плазмата, необходима за изключване на съзнанието, не се променя с възрастта. При децата свързването на протеините и разпределението на обема на натриев тиопентал не се различават от тези при възрастни, но Т1 / 2 е по-кратък поради по-бърз чернодробен клирънс. Ето защо възстановяването на съзнанието при бебета и деца е по-бързо. По време на бременността, T1 / 2 се увеличава поради по-доброто свързване с протеините. Т1 / 2 се удължава при пациенти със затлъстяване поради по-голямо разпределение на натрупването на излишък от мазнини.

Противопоказания

Барбитуратите са противопоказани за индивидуална непоносимост, с органични заболявания на черния дроб и бъбреците, придружени от тежка недостатъчност, с фамилна порфирия (включително латентна). Те не могат да бъдат използвани за удари, колапс, тежка циркулаторна недостатъчност.

[28], [29]

Зависимост от барбитуратите и синдрома на отнемане

Дългосрочната употреба на каквито и да е седативно-хипнотични лекарства може да причини физическа зависимост. Тежестта на синдрома ще зависи от използваната доза и скоростта на елиминиране на дадено лекарство.

Физическата зависимост от барбитуратите е тясно свързана с толерантността към тях.

Оттеглянето на барбитуратите прилича на алкохол (тревожност, тремор, мускулни потрепвания, гадене, повръщане и т.н.). В този случай, спазмите са доста късна проява. Отслабването на симптомите на отнемане може да бъде назначаването на кратко действащ барбитурат, клонидин, пропранолол. Тежестта на синдрома на отнемане зависи от скоростта на елиминиране. Така барбитуратите с бавно елиминиране ще имат забавена и по-лека клинична картина на синдрома на отнемане. Острият прекъсване дори на малки дози фенобарбитал при лечението на епилепсия може да доведе до по-големи гърчове.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Толерантност и странични ефекти

Барбитуратите обикновено се понасят добре. Появата на странични ефекти и токсичност на барбитуратите се дължи основно на тяхното предозиране и въвеждането на концентрирани разтвори. Най-честите нежелани реакции на барбитуратите са дозозависимата депресия на кръвообращението и дишането, а първоначалното възбуждане на ЦНС по време на индукцията е парадоксално въздействие. По-малко болка се наблюдава при инжектиране и се появяват анафилактични реакции.

В парадоксален ефект на барбитурати развива в потискането на инхибиторните ефекти на ЦНС проявява възбуждане светлина под формата на мускулна хипертоничност, тремор или спазми, както и кашлица и хълцане. Тежестта на тези симптоми е по-висока в метохексита отколкото в тиопентал натрий, особено ако дозата на първата е по-висока от 1,5 mg / kg. Усилването се премахва чрез задълбочаване на анестезията. В допълнение, стимулиращите ефекти са сведени до минимум чрез предварителното прилагане на атропин или опиоиди и се повишават след премедикация със скополамин или фенотиазини.

Предозирането с барбитурати се проявява от растящите симптоми на депресия на съзнанието до кома и е придружено от депресия на кръвообращението и дишането. Барбитуратите нямат специфични фармакологични антагонисти при лечение с предозиране. Налоксонът и неговите аналози не елиминират техните ефекти. Като антидот барбитуратите използват аналептични лекарства (bemegrid, etizol), но по-късно е установено, че вероятността от нежеланите ефекти, които те причиняват, надхвърля тяхната полезност. По-специално, в допълнение към "пробуждането" ефект и стимулиране на дихателния център, bemegrid стимулира вазомоторния център и има конвулсивна активност. Etimizol в по-малка степен стимулира хемодинамиката, няма конвулсивна активност, но няма "пробуждаща" активност и дори засилва ефекта на анестетиците.

Алергичните реакции при използване на оксибърбитурати са рядкост и могат да бъдат изразени под формата на сърбеж и бързо преминаваща обрив на уртикария в горната част на гръдния кош, врата и лицето. След индукция с тиобарбитурити, алергичните реакции се наблюдават по-често и се проявяват под формата на уртикария, оток на лицето, бронхоспазъм и шок. В допълнение към анафилактиката има, макар и по-рядко, анафилактоидни реакции. За разлика от оксибарбитурите, тиопентал натрий и особено тиамилал причиняват зависимо от дозата освобождаване на хистамин (в рамките на 20%), но това рядко е клинично важно. В повечето случаи пациентите имат алергична история.

Тежките алергични реакции към барбитуратите са редки (1 на 30 000 пациенти), но са съпроводени от висока смъртност. Следователно, лечението трябва да бъде енергично и да включва въвеждането на епинефрин (1 ml при разреждане от 1: 10 000), инфузия на течности, както и теофилин за задържане на бронхоспазъм.

Интересното е, че около една трета от възрастните пациенти от двата пола (особено младите възрастни) съобщават за появата на дъх и вкус на чесън или чесън, когато се прилага натриев тиопентал. Въвеждането на барбитурати в големи вени на предмишницата по правило не е придружено от болка. Но с поставянето на китката или китката в малки вени честотата на усещане за болка с метохекситална инжекция е приблизително два пъти по-голяма от тази на инжектиране на тиопентал натрий. Вероятността от венозна тромбоза е по-висока при използване на концентрирани разтвори.

Въпросът за неволното въвеждане на барбитуратите в артерията или под кожата е изключително важен. Ако 1% разтвор на оксикарбитурити се инжектира в артерията или под кожата, може да възникне умерен локален дискомфорт без нежелани последствия. Но ако по-концентрирани разтвори или тиобарбитурити се инжектират екстравазално, може да възникне болка, подуване и зачервяване на тъканите на мястото на инжектиране и широко разпространена некроза. Тежестта на тези симптоми зависи от концентрацията и общото количество на прилаганите лекарства. Неправилното вътрешно артериално приложение на концентрирани разтвори на тиобарбитурити предизвиква интензивен артериален спазъм. Това незабавно се съпровожда от интензивна пареща болка от мястото на инжектиране до пръстите, която може да остане в продължение на часове, както и бланширане. При състояния на анестезия може да се наблюдава петна на цианоза и потъмняване на крайниците. В бъдеще може да има хиперестезия, оток и ограничения за мобилност. Тези прояви характеризират химическия ентериртрит с дълбочината на увреждане от ендотела до мускулния слой.

В най-тежките случаи се развиват тромбози, гангрена на крайниците, увреждане на нервите. За целите на облекчаване на вазоспазъм и барбитурат папаверин разреждане прилага артерия (40-80 мг в 10-20 мл физиологичен разтвор) или 5.10 мл 1% лидокаин. Намаляване на спазмите може да доведе до симпатична блокада (гръбначния ганглий или брахиалния сплит). Наличието на периферен пулс не изключва развитието на тромбоза. Профилактиката на тромбозата може да бъде улеснена чрез интраартериално приложение на хепарин, GCS с последващо системно приложение.

При продължително прилагане на барбитурати се стимулира повишаване нивото на микрозомалните ензими в черния дроб. Това ясно се проявява с назначаването на поддържащи дози и е най-силно изразено при използване на фенобарбитал. Също така се стимулира митохондриалните ензими. В резултат на активирането на 5-аминолевулинат синтазата се ускорява образуването на порфирин и хема, което може да влоши хода на прекъсната или фамилна порфирия.

Барбитуратите, особено в големи дози, потискат функцията на неутрофилите (хемотаксис, фагоцитоза и т.н.). Това води до отслабване на неспецифичния клетъчен имунитет и защитен антибактериален механизъм.

Данни за канцерогенните, мутагенни ефекти на барбитуратите отсъстват. Няма неблагоприятен ефект върху репродуктивната функция.

Взаимодействие

Степента на депресия на централната нервна система, използвайки барбитурати увеличава с комбинация използване на други депресанти като етанол, антихистаминови лекарства, МАО инхибитори, изониазид и др. Едновременното приложение с теофилин намалява тежестта и продължителността на ефекта на натриев тиопентал.

Обратно, по време на барбитурати продължителна употреба причиняват индукция на чернодробни микрозомни ензими и влияят върху кинетиката на лекарства, които се метаболизират включващи цитохром Р450 система. Така, те ускоряват метаболизма на халотан, антикоагуланти, фенитоин, дигоксин, лекарства, съдържащи пропиленгликол, кортикостероиди, витамин К, жлъчни киселини, но забави биотрансформацията на трициклични антидепресанти.

Благоприятни комбинации

Като правило, барбитуратите се използват за предизвикване на анестезия. Всяка друга интравенозна и / или инхалационна анестезия може да се използва за поддържане на анестезия. Барбитуратите, когато се използват с ПБ или опиоиди, осигуряват взаимно намаляване на индивидуалните изисквания на всяко лекарство. Те също работят добре с мускулни релаксанти.

[36], [37], [38], [39]

Комбинации, които изискват специално внимание

В комбинация с барбитуратите, използването на други анестетици и опиоиди за индукция повишава степента на депресия на кръвообращението и вероятността от апнея. Това трябва да се има предвид при отслабени, изчерпани пациенти, пациенти в старческа възраст, с хиповолемия и съпътстващи сърдечно-съдови заболявания. Хемодинамичните ефекти на барбитуратите са значително повишени чрез действието на пропранолол. Рентгеновите контрастни лекарства и сулфонамидите, измествайки барбитуратите от връзката с плазмените протеини, увеличават фракцията на свободната фракция на LS, повишават техните ефекти.

[40], [41], [42], [43]

Нежелани комбинации

Споделянето на барбитурати с лекарства, които имат подобен ефект върху хемодинамиката (например с пропофол), не е подходящо. Thiopental sodium не трябва да се смесва с киселинни разтвори на други лекарства, тъй като това може да се уталожи (например със суксаметоний, атропин, кетамин, йодиди).

Предупреждения

Както всички останали анестетици, барбитуратите не могат да се използват от специално обучени хора и без наличието на подпомагаща вентилация и облекчаване на сърдечно-съдовите промени. При работа с барбитурати трябва да се имат предвид следните фактори:

• възраст на пациентите. Пациентите в старческа и старческа възраст са по-чувствителни към барбитуратите поради забавянето на междусекторното преразпределение. В допълнение, възрастните хора често имат парадоксални реакции на възбуда на фона на употребата на барбитурати. При деца възстановяването от големи или повтарящи се дози тиопентал натрий може да бъде по-бързо, отколкото при възрастни. При кърмачета до една година възстановяването след използване на метохекситал е по-бързо, отколкото след тиопентал натрий;
• продължителност на интервенцията. При многократно инжектиране или продължителна инфузия трябва да се обмисли кумулативният ефект на всички барбитурати, включително метохекситал;
• съпътстващи сърдечно-съдови заболявания. Барбитуратите трябва да се използват с повишено внимание при пациенти, при които нежелано повишаване на сърдечната честота или намаляване на натоварването (например, хиповолемия, компреси перикардит, сърдечна тампонада, клапан стеноза, конгестивна сърдечна недостатъчност, исхемия на миокарда, блокада първоначалното симпатикотонията). При пациенти с артериална хипертония хипотонията е по-изразена, отколкото при нормотоника, независимо от основната терапия. С намален барорефлекс на фона на приемане на бета-блокери или антихипертензивни лекарства с централен ефект ефектът ще бъде по-изразен. Намаляването на скоростта на прилагане на индукционна доза не оптимизира ситуацията. Хексобарбитал стимулира блуждаещия нерв, следователно, когато се използва целесъобразно профилактични M-антихолинергици;
• съпътстващи заболявания на дихателната система. Счита се, че тиопентал натрий и метохекситал са безопасни за пациенти с бронхиална астма, въпреки че, за разлика от кетамина, те не причиняват бронходилатация. Независимо от това, барбитуратите трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с бронхиална астма и хронично обструктивно белодробно заболяване (COPD);
• съпътстващо чернодробно заболяване. Барбитуратите се метаболизират предимно в черния дроб, затова не се препоръчва за употреба при тежка дисфункция. Thiopental sodium може също така да намали чернодробния кръвоток. Хипопротеинемията на фона на чернодробни заболявания води до увеличаване на дела на несвързаната фракция и повишен ефект на лекарствата. Ето защо, при пациенти с цироза на черния дроб, барбитуратите трябва да се прилагат по-бавно, в дози, намалени с 25-50%. При пациенти с чернодробна недостатъчност продължителността на ефекта може да е по-дълга;
• съпътстващо бъбречно заболяване. Хипоалбуминемията срещу уремия е причина за по-малко свързване с протеините и по-голяма чувствителност към лекарства. Съпътстващите бъбречни заболявания засягат елиминирането на хексаметоний;
• анестезия при раждане, влияние върху плода. Thiopental sodium не променя тона на бременната матка. Барбитуратите проникват в плацентарната бариера и ефектът им върху плода зависи от приложената доза. При индукционна доза от 6 mg / kg в цезарово сечение, тиопентал натрий не повлиява неблагоприятно фетуса. Но в доза от 8 mg / kg се наблюдава депресия на жизнената активност на плода. А ограничено предлагане на барбитуратите в мозъка на плода се дължи на бързото разпространение на тялото на майка си, плацентарната циркулация, чернодробен клирънс на плода, както и отглеждането на наркотици фетална кръв. Употребата на тиопентал натрий се счита за безопасна за плода, ако се възстанови в рамките на 10 минути след индукцията. Т1 / 2 тиопентал натрий в новородени след приложение майка по време на цезарово сечение варира от 11 до 43 часа, последвано от използването на натриев тиопентал-малко инхибиране на ЦНС функции новородени от индукция мидазолам, но по-голяма, отколкото когато се използва кетамин .; обем на разпределение на промените натриев тиопентал вече на 7-13 седмици на бременността, и въпреки нарастването на SV, необходимостта от барбитурати в бременна намалява с около 20%. Използването на барбитурати при кърмещи майки изисква предпазливост;
• интракраниална патология. Барбитуратите се използват широко в неврохирургията и невронестезиологията поради благоприятния им ефект върху МК, CPR, PMO, ICP и антиконвулсивна активност. Methohexital не трябва да се прилага при пациенти с епилепсия;
• анестезия на амбулаторна база. След единична доза болус на метохекситал, събуждането настъпва по-бързо, отколкото след приложението на тиопентал натрий. Въпреки това, възстановяването на психофизиологичните тестове и EEG картините с метохекситал е по-бавно, отколкото при тиопентал натрий. Това е основа за препоръчване на пациентите да се въздържат от шофиране в продължение на 24 часа след обща анестезия.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]