X-свързан синдром на хипер-IgM тип 1 (HIGM1)

Х-свързаният хипер-IgM тип 1 синдром (NIGM1) е най-честата форма на заболяването: този вариант представлява около 70% от случаите на хипер-IgM синдроми.

Преди повече от 10 години беше открит ген, чиито мутации водят до развитието на HIGM1 форма на заболяването. През 1993 г. Пет независими изследователски групи публикуват резултати, показващи, че мутациите в CD40 лигандния ген (CD40L) са молекулен дефект, лежащ в основата на X-свързаната форма на хипер-IgM синдрома. Генът, кодиращ gp39 (CD154) - CD40L протеин, се намира на дългото рамо на X хромозомата (Xq26-27). Лигандът CD40 се експресира на повърхността на активираните Т лимфоцити.

Към днешна дата са открити повече от 100 уникални мутации на гена CD40L. Мутациите се срещат в целия ген. При някои мутации могат да се експресират малки количества CD40L, което причинява по-лек клиничен фенотип на заболяването. Широка гама от инфекциозни прояви при пациенти с XHIGM се дължи на комбинирания имунен дефицит. Дефектът е пряко следствие от антитяло взаимодействие нарушение рецептор двойка CD40-CD40L, което води до нарушаване на сигнал чрез CD40 В-лимфоцити и IgG синтез. Cell дефект, поради което разбито антиинфекциозно устойчивост срещу вътреклетъчни патогени и опортюнистични инфекции развиват и нарушен узряването на Т лимфоцити, причинени от нарушение на взаимодействието на Т лимфоцити с антиген представящи клетки (АРС). Вероятно нива на IgM при пациенти увеличава с възрастта, особено в случаите на късна поява заместителна терапия, която отразява по-висока степен на хронично антигенна стимулация от пряка последица от молекулното дефекта.

Симптоми на X-свързан хипер-IgM синдром тип 1 (NIGM1)

Първите клинични прояви на HIGM1 могат да се отдадат на инфекции на различни места.

Както при другите дефекти на антитела, клиничната картина на HIGMI е доминирана от повтарящи се бактериални инфекции. Включването на различни отделения на бронхо-белодробната система, УНГ органи се отбелязва с най-голяма честота. Повторната пневмония се характеризира с тенденция към продължителен поток, недостатъчен отговор на стандартната антибиотична терапия.

В допълнение, инфекциозният спектър съдържа Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, т.е. Опортюнистични инфекции, характерни за клетъчните дефекти. Съобщават се също вирусни и гъбични инфекции. Приблизително една трета от пациентите с хипер-IgM, диагностицирани с състояние на имунна недостатъчност, се поставят, когато пациентът развие пневмоцистна пневмония на 1-годишна възраст.

Характерно за синдрома на XHIGM е участието на стомашно-чревния тракт в инфекциозния процес, с улцерозни лезии на различните му отделения. Диарията, която се развива при 50% от пациентите, може да бъде както остра, така и хронична и често се причинява от криптоспоридиоза. Тази инфекция е свързана и с висока честота на склерозиращ холангит - тежко и често фатално усложнение на X-свързания синдром на gynep-IgM. Високата честота на чернодробни тумори и жлъчни пътища е характерна за пациентите с XHIGM. Обикновено, CD40 не се експресира от жлъчния епител и експресията му възниква, когато възникне възпаление, инфекция. Липсата на свързване на CD40 клетките на жлъчния епител с CD40 лиганда води до тяхната неконтролирана пролиферация. Чернодробните увреждания при тази група пациенти могат да бъдат идентифицирани като едно от най-сериозните усложнения, които определят курса и прогнозата на заболяването.

Сред инфекциите на централната нервна система при пациенти с хипер-IgM синдром се отбелязва менингоенцефалит, дължащ се на ентеровируси и токсоплазма.

Най-честата незаразна проява на болестта е неутропенията. Neytoropeniya, с повтарящи се случва стоматит в 50% от случаите на синдром Х-свързан хипер-IgM, някои пациенти по време на неутропения, тежка, с чести рецидиви, докато други - е периодично в природата, генезис неутропения при XH1GM не е ясно, автоантитела към неутрофилите не се определя , няма ясна корелация между варианта на мутация в гена на CD40 лиганда и развитието на неутропения. Неутропения също се открива при пациенти, инфектирани с B19 паравовирусна инфекция. В-лимфоцити, тимусни епителни клетки, и евентуално други (микросреда на клетките на костния мозък) секретират гранулоцит колония стимулиращ фактор в отговор на рецептор за стимулация на CD40, но това не се обяснява с неутропения отсъствие в останалата част от пациентите с дефицит на CD40 лиганд.

Автоимунните заболявания са характерна проява на хипер-IgM синдрома. Сред автоимунните усложнения честотата на неспецифичен улцерозен колит, склерозиращ холангит е висока. Разработена е също имунна цитопения, серонегативен артрит, нефрит,

За Х-свързана форма синдром Giler-IgM се характеризира с лимфаденопатия, в някои случаи значително, хепатоспленомегалия. Пациенти лимфни възли CD40L-дефицитни се характеризират чрез разрушаване на структурата, хипоплазия или отсъствието на зародишни центрове, поради неефективното взаимодействие на CD40-CD40L в eksgrafollikulyarnyh зони, и следователно, нарушаване на клетъчната набиране на прогениторни терминални центрове.

Диагнозата на X-свързан хипер-IgM синдром тип 1 (NIGM1)

Имунологично пациентите с CD40L мутации се характеризират с рязко намаляване на серумните IgG, IgA, IgE при нормални или високи IgM нива.

Броят на циркулиращите В-лимфоцити и големи популации на лимфоцити обикновено, въпреки че населението IgDSD27 + памет В лимфоцити при тези пациенти е значително намалена. В повечето случаи, пролиферативната реакция на анти-CD3 антитела и РНА не е счупен, положителни кожни тестове с бактериални и гъбични антигени. Функция CD40 рецептор на В-лимфоцити под формата на Х-свързан хипер-IgM запазена, както е показано чрез способността ин витро IgG и IgE производство на периферни кръвни лимфоцити, когато тяхната инкубация с анти-СО40 антитялото или с разтворим CD40L, в присъствието на цитокини. При пациенти с Х-свързана форма отсъства или е драстично намалена (рядко) експресията на CD40L активирани CD4 + лимфоцити, който е диагностичен критерий за Х-свързана форма на хипер-IgM,

Лечението на X-свързан хипер-IgM синдром тип 1 (NIGM1)

Ако възрастта на пациента е по-малка от 8 години, при липса на сериозни инфекциозни прояви и също в присъствието на оптимален донор, трансплантацията на стволови клетки от костен мозък е терапия по избор. Консервативна терапия XHIGM е профилактичното заместване на интравенозния имуноглобулин (DIVG) с дози от 400-600 mg / kg на месец.

Пред-трансфузионното ниво на IgG при пациентите трябва да се поддържа в концентрация от 500 mg / dL. Контролът на инфекциите се постига чрез поддържане на нормално ниво на серум IgG, антибиотична терапия. Малките деца са особено чувствителни към пневмоцистна инфекция и пневмония и поради това трябва да получават профилактика с триметоприм / сулфаметоксазол (бизептол). Пациентите с неутропения са предписвани гранулирани препарати за цитотоксичен фактор, стимулиращ колонията (гранитоцит, невроген). В терапията се включват тежки автоимунни усложнения, глюкокортикостероиди, имуносупресивни лекарства, интравенозен имуноглобулин в режим на висока доза (1-5 g / kg). За да се предотврати развитието на лезии на черния дроб и жлъчните пътища, е необходимо внимателно проследяване на тяхното състояние, включително редовен ултразвук, ако е необходимо, чернодробна биопсия. Тъй като развитието на хроничен холангит при тези пациенти е свързано с криптоспоридиоза, е необходимо да се изключат възможните източници на инфекция, т.е. Използвайте варена или филтрирана вода.

Прогнозата на X-свързан хипер-IgM синдром тип 1 (NIGM1)

Дългосрочната прогноза на XHIGM остава неблагоприятна. Едно многоцентрово европейско проучване показа, че само 20% от пациентите оцеляват до 25-годишна възраст. Причините за смъртта са инфекция в ранна възраст, заболявания на черния дроб и туморни процеси, В тази връзка, за оптимално лечение на тези пациенти е трансплантация на костен мозък от HLA идентичен сестра, еднакви или несвързан донор кръв от пъпната връв е частично съвместими. Въпреки че първите доклади на трансплантация на костен мозък при тези пациенти са много обнадеждаващи, резултатите от скорошно проучване при пациенти с XHIM, трансплантирани в европейски центрове, показаха само темп на 68% оцеляване.