Стандарти за лечение на исхемичен и хеморагичен инсулт

През 1995 г. бяха публикувани резултатите от проучването NINDS върху тъканния плазминогенен активатор. Това беше важен момент в лечението на инсулт, тъй като предостави първите окончателни доказателства, че мозъчното увреждане от инсулт може да бъде ограничено чрез терапевтична интервенция. Това превърна инсулта в истинска неврологична спешност. В момента тъканният плазминогенен активатор, последван от дългосрочно приложение на антитромботичен агент, е единственото доказано лечение за инсулт. Въпреки това, редица агенти с предполагаеми невропротективни ефекти в момента преминават през клинични изпитвания фаза II и III. Възможно е, както в случая със сърдечната исхемия, скоро при лечението на инсулт да се използва комбинация от реперфузия и цитопротекция.

В миналото е било общоприето, че исхемичното мозъчно увреждане се развива бързо, тъй като неврологичният дефицит достига максималната си тежест скоро след появата на симптомите. Смятало се е, че дори ако мозъчната тъкан, изложена на риск, може да бъде спасена, това няма да повлияе на крайния резултат, тъй като функционалният дефицит няма да се промени. Освен това няма информация за времето, необходимо за настъпване на необратимо мозъчно увреждане, тъй като няма начин за намеса в този процес. Анализът на клиничните данни доведе до предположението, че мозъчното увреждане настъпва бързо и достига максималната си тежест в момента на появата на симптомите.

Това заключение е подкрепено до известна степен от данни, получени при изследване на мозъчната перфузия в случай на сърдечен арест. В този случай времевата рамка на мозъчната исхемия може лесно да се оцени. Когато сърдечната дейност спре, мозъчната перфузия бързо спада до нула, а мозъчната реперфузия ясно съответства на момента на възстановяване на артериалното налягане. Мозъкът може да понесе спирането на кръвоснабдяването за не повече от 10 минути, след което настъпват необратими увреждания на най-чувствителните области на мозъка. По-малко чувствителните области на мозъка са способни да преживеят глобалната исхемия само за няколко допълнителни минути. По този начин, масивно увреждане на мозъчната кора настъпва, ако пациентът бъде реанимиран повече от 15 минути след сърдечния арест. Други органи не са много по-устойчиви на исхемия от мозъка. Бъбреците, черният дроб и сърцето обикновено са значително увредени по време на сърдечен арест с такава продължителност, че е достатъчна за развитието на масивно мозъчно увреждане. Внезапната поява на симптоми на инсулт доведе до убеждението, че мозъчното увреждане бързо става необратимо. Това доскоро водеше до заключението, че лечението на инсулт в острата фаза е малко вероятно да има някакъв ефект.

Исхемична полусянка

За щастие, артериалната оклузия, отговорна за исхемичния инсулт, не прекъсва кръвоснабдяването на всички засегнати области на мозъка, тъй като само в някои области перфузията намалява до нивото, наблюдавано при сърдечен арест. В тази централна зона на исхемия, необратимите увреждания вероятно се развиват в рамките на минути и, поне в момента, не са лечими. Въпреки това, по-голямата част от засегнатата мозъчна тъкан е подложена на междинни нива на исхемия, тъй като колкото по-голямо е разстоянието от централната зона, толкова по-висока е перфузията, до зоната на нормална перфузия, осигурена от друг съд. Съществува някакъв праг на перфузия, над който мозъчната тъкан може да оцелее за неопределено време; възможна е само временна загуба на функция, но инфаркт никога не се развива. Границата на зоната на инфаркт при оклузия на мозъчна артерия се определя от линията на перфузионния праг, която разделя тъканта, която ще оцелее, от тази, която впоследствие ще претърпи некроза.

Намалената перфузия причинява незабавна загуба на функция, което обяснява бързото начало на симптомите, които бързо достигат максималното си развитие. Въпреки че симптомите се появяват бързо, развитието на пълния инфаркт отнема известно време. Експериментални модели на мозъчна исхемия показват, че леката исхемия трябва да се поддържа в продължение на 3–6 часа, за да се инициира инфаркт. Ако инфарктът не се е развил след 6 часа леко намалена мозъчна перфузия, той няма да се развие допълнително. Областта на междинно намаляване на перфузията, в която инфарктът може да се развие в рамките на няколко часа, се нарича исхемична пенумбра. Тя е основната цел за терапия на остър инсулт. Реалността на исхемичната пенумбра като мозъчна област, която може да бъде спасена след развитието на симптоми на инсулт, е трудна за доказване при пациенти, но съществуването ѝ следва от резултатите, получени в експериментални модели на исхемия. Доскоро нямаше методи, които да изследват мозъчната перфузия или функционалното състояние на човешкия мозък по време на исхемичен епизод. В момента се изучават възможностите на новите техники за магнитен резонанс - дифузионно-претеглена и перфузионна ЯМР - за диференциране на обратими и необратими исхемични мозъчни лезии.

Група за инсулт и концепцията за „мозъчна атака“

Предвид организационните трудности, свързани с доставянето на пациент до болница и мобилизирането на лекари за извършване на спешни диагностични и терапевтични мерки, в лечебните заведения следва да се организират специални групи, специализирани в лечението на инсулт. Терминът „мозъчен пристъп“ се предлага като алтернатива на термина „инсулт“, за да се подчертае, че мозъчната исхемия в момента е също толкова лечимо състояние, колкото и инфарктът.

Тъй като спешната терапия на инсулт се превръща в стандарт за лечение, болниците трябва да въведат система за бързо изследване на пациенти с признаци на мозъчна исхемия, точно както правят при сърдечна исхемия. Както при остра сърдечна исхемия, пациентите с остра мозъчна исхемия трябва да бъдат хоспитализирани само в онези болници, където е възможно бързо изследване и започване на лечение.

Единствената налична в момента специфична остра терапия за исхемичен инсулт е tPA, която трябва да се приложи в рамките на 3 часа от началото на симптомите. Преди прилагането на tPA, трябва да се направи компютърна томография на главата, за да се изключи вътремозъчен кръвоизлив. По този начин, минималните изисквания за ресурси за лечение на инсулт включват възможността за извършване на бърз неврологичен преглед, компютърна томография и tPA.

Терапевтични стратегии за лечение на инсулт

Принципите на спешното лечение на инсулт са същите като тези, използвани при лечението на сърдечна исхемия. При сърдечна исхемия се използват няколко стратегии за минимизиране на увреждането на сърдечния мускул, първата от които - реперфузията, е от ключово значение. Кръвният поток трябва да се възстанови възможно най-бързо, за да се предотвратят по-нататъшни увреждания. За тази цел обикновено се извършва тромболиза в острата фаза, за да се възстанови перфузията, която след това често се допълва от структурно възстановяване на артериите, или чрез балонна ангиопластика, или чрез коронарен байпас. Цитопротективната терапия се използва и за повишаване на устойчивостта на сърдечния мускул към исхемия, което му позволява да оцелее по-дълго при ниско ниво на перфузия. По този начин фармакологичната интервенция намалява натоварването на сърцето, позволявайки на исхемичната тъкан да преживее период на ниска перфузия. Освен това, на пациенти със сърдечна исхемия се предписват лекарства за предотвратяване на последващи исхемични епизоди. За тази цел се използват антикоагуланти и антитромбоцитни средства, предотвратяващи образуването на тромби.

Реперфузия и тромболитична терапия

Предвид невъзможността за бързо и надеждно измерване на перфузията при пациенти със симптоматична мозъчна исхемия, малко се знае за спонтанния ход на исхемията. Съществуващите данни показват, че спонтанна реперфузия често настъпва при мозъчна исхемия. Изглежда обаче, че такава реперфузия настъпва след загуба на възможността за ограничаване на обема на увредената тъкан.

Първият опит с тромболитична терапия при сърдечна исхемия е получен с интраартериално приложение на ензими, разтварящи тромби, или техни активатори, като урокиназа, стрептокиназа или tPA. След като беше демонстрирана практическата стойност на интраартериалната терапия, бяха изследвани възможностите за интравенозна тромболиза под контрол на коронарна ангиография.

Първоначалните проучвания на тромболизата при инсулт също включват интраартериално приложение на тромболитици. Резултатите често са драматични: след разтваряне на тромба и бързо отстраняване на запушването на големия съд, много пациенти са претърпели значително възстановяване на неврологичната функция. Проучванията обаче показват, че основното усложнение на тромболитичната терапия е кръвоизливът, който е особено често срещан, когато са правени опити за лизиране на тромба много часове след началото на исхемията.

Проучването на tPA, проведено от Националните здравни институти (САЩ), демонстрира ефективността на интравенозната тромболиза при инсулт. Подобрение в изхода от инсулт е отбелязано на 3-ия месец, измерено чрез 4 скали за оценяване. Проучването на tPA е добре проектирано и потвърждава необходимостта от минимизиране на времето между началото на симптомите и лечението. Една от целите на проучването е да се тества клиничен протокол, който може да се използва във всяка болница, където са налични бързи неврологични изследвания и компютърна томография. Тъй като целта на проучването е била да се оцени ефективността на tPA в рутинна клинична обстановка, не е извършена ангиография. Следователно, предположението за запушване на съда и оценката на ефективността на лечението се основават само на клинични данни. Целта на проучването не е била да се определи дали лекарството действително причинява реперфузия.

Основното усложнение на тромболитичната терапия е мозъчен кръвоизлив. Честотата на интрацеребрален кръвоизлив в проучването с tPA е била 6,4%. Този процент е много по-нисък, отколкото в Европейското проучване за стрептокиназа (21%), което не успява да демонстрира терапевтичен ефект на тромболизата. Въпреки че приложението на tPA е причинило няколко случая на фатален интрацеребрален кръвоизлив, не е имало значителна разлика в смъртността на 3-ия месец между лекуваната и контролната група.

Протокол за лечение с тъканен плазминогенен активатор (tPA)

Критерии за включване

• Подозрение за остър исхемичен инсулт
• Възможност за приложение на tPA в рамките на 3 часа след появата на първите симптоми
• Няма скорошни промени на компютърна томография (с изключение на леки ранни признаци на исхемия)

Критерии за изключване

• Интрацеребрален кръвоизлив или съмнение за спонтанен субарахноидален кръвоизлив
• Бързо подобрение, предполагащо ТИА
• Минимална тежест на симптомите (скала за инсулт на Националните здравни институти, САЩ - по-малко от 5 точки)
• Инсулт или тежка травма на главата през последните 3 месеца
• Анамнеза за интрацеребрален кръвоизлив, която може да увеличи риска от последващ кръвоизлив при пациента
• Голяма операция през предходните 14 дни
• Кървене от стомашно-чревния или пикочно-половия тракт през последните 3 седмици
• Некомпресирана артериална пункция през предходните 7 дни
• Лумбална пункция през предходните 7 дни
• Систолично налягане >185 mmHg или диастолично налягане >110 mmHg или необходимост от активна антихипертензивна терапия (напр. с нитропрусид)
• Употреба на варфарин или хепарин през предходните 48 часа (употребата на аспирин или тиклопидин е разрешена)
• Коагулопатия (с повишаване на парциалното тромбопластиново и протромбиново време или намаляване на броя на тромбоцитите - под 100 000 в 1 μl)
• Възможност за бременност (жените в фертилно състояние трябва да имат отрицателен тест за бременност)
• Подозрение за перикардит
• Признаци на напреднало чернодробно заболяване или терминална бъбречна недостатъчност
• Епилептичен припадък в началото на инсулт
• Кома при приемане
• Симптоматична хипогликемия

Препоръките за клиничната употреба на tPA са в съответствие с протокола на изследването. Дозата трябва да бъде 0,9 mg/kg и не трябва да надвишава 90 mg. От особено значение е изискването от началото на симптомите (времето за което трябва да бъде ясно определено) до приложението на лекарството да не изминават повече от 3 часа. Лекарството не е показано за пациенти с леки или бързо регресиращи симптоми. Противопоказание за употребата на tPA е наличието на интрацеребрален кръвоизлив на компютърна томография (КТ). Клиничното изпитване не включва пациенти със систолично налягане над 185 mm Hg или диастолично налягане над 110 mm Hg. В някои случаи са използвани леки антихипертензивни средства, за да се гарантира, че кръвното налягане отговаря на критериите за включване. Въпреки че това изискване на протокола трябва да се спазва, трябва да се внимава, за да се избегне прекомерно понижаване на кръвното налягане.

Трябва да се подхожда с повишено внимание и при прилагането на tPA на пациенти с ранни хиподензни лезии на КТ. Въпреки че такива пациенти не са били изключени от проучването с tPA, резултатите показват, че честотата на хиподензните лезии при пациенти със симптоматичен вътречерепен кръвоизлив е 9% (4 пациенти са получили tPA, 2 са получили плацебо), в сравнение с 4% в общата група. Тъй като ранните хиподензни лезии на КТ могат да показват грешка във времето на поява на симптомите и броят на такива пациенти е малък, вероятно е най-добре да се откаже tPA при тази група пациенти.

Въз основа на резултатите от проучването на tPA, някои експерти възразяват срещу употребата на това лекарство, позовавайки се на относително висок риск от усложнения. Въпреки това, дори като се вземат предвид тези ограничения, трябва да се отбележи, че като цяло употребата на лекарството е довела до статистически значимо подобрение в изхода от инсулт. Изглежда вероятно с натрупването на опит с лекарството, употребата му да се разшири. В момента се правят опити за оптимизиране на протокола, за да се сведат до минимум хеморагичните усложнения и да се определи дали комбинацията от tPA с други лекарства, особено невропротективни средства, е ефективна.

Тъканен плазминогенен активатор и реперфузия

Церебралната васкулатура не е изследвана по време на проучването с tPA. Проучването е разделено на две части. Първата завършва с преглед на пациента 24 часа след прилагането на tPA, във време, когато ефектът от лечението все още не е могъл да бъде демонстриран с помощта на клинични скали. Терапевтичният ефект става по-очевиден през втората част на проучването, 3 месеца след прилагането на лекарството. Някои проучвания, използващи интраартериален tPA, включват идентифициране на запушени артерии, което позволява артериалната проходимост да бъде съпоставена с клиничните прояви. Тъй като възстановяването на кръвния поток е съпроводено с драматична регресия на симптомите в някои случаи, може да се предположи, че ефектът на tPA може да е свързан не само с директен ефект върху запушената артерия, но и с ефекта му върху първичните колатерали, които са подложени на вторична оклузия поради нисък кръвен поток. От друга страна, няма съмнение, че tPA насърчава реперфузията на засегнатата област на мозъка, тъй като забавянето на прилагането на лекарството е свързано с развитието на кръвоизливи, показващи реперфузия.

Други стратегии за насърчаване на реперфузията

В модел на обратима оклузия на средната мозъчна артерия при плъхове, блокирането на адхезията на левкоцитите намалява размера на исхемичната лезия. След исхемия, ендотелните клетки в засегнатата област на мозъка увеличават експресията на молекулата на левкоцитната адхезия ICAM-1. Тъй като размерът на исхемичната зона е намален в експерименталния модел, използващ моноклонални антитела към ICAM-1, прилагани по време на реперфузия, може да се предположи, че ендотелният отговор на исхемията забавя възстановяването по време на реперфузия. По този начин, възстановяването на перфузията може да бъде по-пълно с инхибиране на адхезията на левкоцитите.

Друг фактор, който може да намали мозъчния кръвоток по време на реперфузия, е тромбозата на малки колатерални съдове. Възможно е разтварянето на тези тромби да е важен компонент от действието на tPA. Антитромботични средства като аспирин или хепарин също могат да бъдат полезни в тези случаи.

Други стратегии могат да се използват за подобряване на перфузията след исхемия и тяхната ефективност е проучена както при животински модели, така и при пациенти. От тях хипертонията и хемодилуцията са проучени най-интензивно. Потенциалът за предизвикване на хипертония е добре проучен при травматично мозъчно увреждане, където повишеното вътречерепно налягане ограничава мозъчната перфузия. Хипертонията често се използва при лечението на субарахноидален кръвоизлив, където мозъчният вазоспазъм намалява перфузията и може да доведе до вторично исхемично мозъчно увреждане.

Ендотелният азотен оксид също играе важна роля в реперфузията на мозъчната тъкан. Азотният оксид се произвежда в различни тъкани, включително ендотела, където служи като вътреклетъчен и междуклетъчен медиатор. Азотният оксид, мощен вазодилататор, обикновено поддържа артериалния кръвен поток, но може да бъде и медиатор на исхемично невронно увреждане. Ефектите върху нивата на азотен оксид в експериментални модели на мозъчна исхемия са дали противоречиви резултати, тъй като резултатът зависи от връзката между неговия ефект върху мозъчната перфузия и неговия невротоксичен ефект.

В клиничните условия не винаги е необходимо да се стремим към стриктен контрол на кръвното налягане в тесни граници в острата фаза на инсулт, с изключение на вече споменатата ситуация, когато пациентите получават tPA. Въпреки че хипертонията е рисков фактор за инсулт в дългосрочен план, тя може да подобри перфузията в острата фаза на инсулт. Само когато кръвното налягане се повиши до опасни нива, интервенцията става необходима. Антихипертензивните лекарства често се спират в острата фаза на инсулт, но това е противопоказано при пациенти, приемащи бета-блокери, тъй като спирането им може да провокира миокардна исхемия, така че се предпочитат средства, които намаляват симптомите на артериална оклузия. Фармакодинамичните ефекти на такива лекарства би трябвало да повлияят на контрактилния отговор на кръвоносните съдове, мозъчния кръвоток и реологичните свойства на кръвта.

Халидор (бенциклан) надеждно повишава нивото на мозъчния кръвоток в исхемичната област, когато се прилага интравенозно, без да причинява ефект на "кражба". В тази връзка си струва да се споменат данните, според които бенцикланът може да релаксира склеротично променените съдове. По време на исхемия вероятността от потискане на способността на еритроцитите да се движат се увеличава. Употребата на бенциклан причинява два патогенетични ефекта: потискане на осмотичната плазмолиза и вискозитета на еритроцитния цитозол, а също така елиминира нехомогенното разпределение на мембранния протеин.

Честотата на повторно запушване на стенозирани съдове след катетеризираща деоблитерация по метода на Дотер може да бъде значително намалена чрез употребата на бенциклан. В двойносляпо проучване Zeitler (1976) установява, че бенциклан в доза от 600 mg дневно перорално намалява честотата на повторно тромбоза на съдовете с възстановяване на проходимостта им в същата степен, както ASA.

Отделните компоненти на вискозитета на пълната кръв - тромбоцитна агрегация и еластичност, коагулация - се променят с определен фармакологичен ефект. Корелационният анализ разкри линейна зависимост между концентрацията на бенциклан и намаляването на спонтанната тромбоцитна агрегация. Лекарството намалява усвояването на аденозин от тромбоцитите, като едновременно с това инхибира индуцираната от серотонин реакция на освобождаване на тромбоцитното съдържание. Това се отнася предимно за бета-тромбоглобулиновия протеин (P-TG). Според последните данни, съдържанието на бета-TG би трябвало да корелира с AG. При употреба на бенциклан, нивото на бета-TG в кръвната плазма намалява значително.

Бенцикланът блокира калциевите канали, намалява вътреклетъчната концентрация на Ca2 ⁺, активира NO синтазата, увеличава производството на NO. Едновременно с това инхибира фосфодиестеразата, селективно блокирайки 5-HT серотониновите рецептори в еритроцитите и тромбоцитите, което води до натрупване на цикличен АМФ, който косвено влияе върху намаляването на адхезията на левкоцитите, позволявайки възстановяване на кръвния поток в микросъдовете.

По този начин, фактът на употреба на Галидор при пациенти с инсулт става разбираем. Препоръчителната доза на лекарството трябва да бъде най-малко 400 mg на ден. Продължителността на употреба на лекарството зависи от тежестта на съдовата патология и варира от 3 седмици до 3 месеца, с последващи повторни курсове след шест месеца.

В същото време не бива да се забравя фактът, че употребата на бенциклан при пациенти с тежка сърдечна патология може да причини повишаване на тахиаритмията, но е доказано, че 90% от пациентите не изпитват странични ефекти и усложнения при употреба на бенциклан.

Противопоказания за предписване на лекарството са тахиаритмия, бъбречна или чернодробна недостатъчност, възраст под 18 години.

Халидор е съвместим с лекарства от други фармакологични групи, но при комбиниране със сърдечни гликозиди и диуретици е необходимо да се следи нивото на калий в кръвния серум поради възможното развитие на хипокалиемия. При комбиниране с тези лекарства и лекарства, които потискат миокарда, дозата на Халидор се намалява до 200 mg на ден.

Превенция на рецидивиращи исхемични епизоди

Проучванията последователно показват висок риск от исхемично разширяване с течение на времето или от рецидивиращ инсулт в друга част на мозъка. Това е в съответствие с концепцията, че повечето исхемични инсулти са емболични по природа, като емболизмът произхожда от сърцето или атероматозните плаки в големите съдове. Съответно, се смята, че ранното лечение с антитромботични средства намалява риска от рецидивиращи исхемични събития. Ефективността на този подход обаче не е доказана, тъй като повечето публикувани проучвания са оценили честотата на късен рецидив при пациенти, включени в проучването седмици или месеци след инсулта. В момента се провеждат няколко клинични проучвания за оценка на ефективността на ранната антитромботична терапия за предотвратяване на исхемично разширяване и предотвратяване на последващи исхемични събития.

Образуването и уголемяването на тромб включва тромбоцити и тромбин. Въпреки че едното или другото може да е по-важно в една ситуация, и двете вероятно допринасят за ранен рецидив на инсулт. Повечето публикувани проучвания са оценили ефикасността на антитромбоцитните средства и са се основавали на дългосрочна употреба на аспирин или тиклопидин за предотвратяване на рецидив на инсулт при пациенти без ясна етиология на инсулт. Такива проучвания трябва да са мащабни, тъй като рискът от инсулт дори при тази популация е относително нисък. През последните години няколко проучвания са оценили ефикасността на лекарствата в междинния период след инсулт, когато рискът от рецидив на инсулт е особено висок.

Аспирин

Аспиринът (ацетилсалицилова киселина) необратимо инхибира циклооксигеназата чрез ацетилиране на функционално важния серинов остатък на ензима. Циклооксигеназата насърчава превръщането на арахидоновата киселина в много ейкозаноиди, включително простагландини и тромбоксани. Въпреки че аспиринът може да има други ефекти, инхибирането на циклооксигеназата е от решаващо значение за предотвратяване на тромбоза. Тъй като тромбоцитите нямат ядро, те не са в състояние да синтезират нов ензим, след като съществуващата циклооксигеназа е инхибирана от аспирин. По този начин, за тази цел лекарството трябва да се приема само веднъж дневно, въпреки че полуживотът му не надвишава 3 часа, но продължителността на ефекта му съответства на живота на тромбоцита.

Аспиринът е лекарството, което най-често се използва за намаляване на риска от повторен инсулт. Най-малко четири големи клинични проучвания са демонстрирали ефективността на аспирина при пациенти, прекарали ТИА или инсулт. Ограничение на тези проучвания е, че като цяло оценката на ефективността на лекарството включва не само повтарящи се инсулти, но и други събития, като например смърт. По този начин, превантивният ефект на аспирина върху сърдечната исхемия е усложнил интерпретацията на резултатите от някои от тези проучвания върху повторен инсулт. Въпреки това, аспиринът се препоръчва на всички пациенти, които не приемат други антитромбоцитни или антикоагулантни лекарства.

Въпреки че доказателствата за способността на аспирина да намалява риска от повторен инсулт са ясни, важно е да се разбере контекстът, в който се провеждат тези проучвания. Рискът от повторен инсулт обикновено е нисък, между 5 и 10% годишно. При аспирина този риск се намалява с около 25%. Големият брой пациенти, необходими за такива проучвания, понякога погрешно се тълкува като признак за ниска ефективност на аспирина. Големи групи пациенти трябва да бъдат изследвани, дори ако участниците са с висок риск от повторен инсулт, тъй като вероятността от такива събития все още е ниска. От друга страна, понякога съществува погрешно схващане, че антитромбоцитните лекарства предотвратяват напълно инсулт. Тези лекарства обаче само намаляват риска от инсулт, а вероятността от повторен инсулт се намалява с по-малко от половината. Следователно, оцелелите след инсулт трябва да бъдат информирани за продължаващия риск от инсулт и относителната ефективност на аспирина. Пациентите с висок риск от повторен инсулт трябва да бъдат информирани за настоящите възможности за лечение, които могат да се използват, ако възникне нов инсулт. През последните години е доказано, че аспиринът, прилаган в острата фаза на инсулт (в рамките на 48 часа от началото на симптомите), намалява смъртността и ранния рецидивиращ инсулт, но изглежда няма значителен ефект върху нивата на остатъчни дефекти.

Съществува известен дебат относно оптималната доза аспирин за вторична превенция на инсулт. Клиничните данни показват, че аспирин 75 mg/ден може ефективно да намали риска от инсулт и да намали риска от смърт от миокарден инфаркт. Експериментални лабораторни данни показват, че ниските дози аспирин могат напълно да инхибират циклооксигеназата. Тъй като стомашно-чревните странични ефекти са дозозависими, по-ниските дози изглеждат за предпочитане. Остава обаче въпросът дали по-високите дози осигуряват допълнителна защита, която надвишава риска от странични ефекти. През последните години сред експертите има консенсус, че ниските дози аспирин са ефективни при лечението на сърдечно-съдови заболявания, но няма такъв консенсус относно употребата на аспирин при лечението на инсулт.

Съществуват противоречия относно дозата аспирин, необходима за намаляване на риска от инсулт, тъй като няма проучвания, които да са решили окончателно този въпрос. Доказано е, че по-високите дози аспирин могат да бъдат ефективни при някои пациенти, които са резистентни на антитромбоцитния ефект на ниските дози аспирин. Възможно е инхибирането на циклооксигеназната активност да не е единственият механизъм на действие на аспирина при мозъчно-съдови заболявания, тъй като аспиринът ацетилира и редица други протеини. Тъй като ниските дози аспирин са ефективни за предотвратяване на смърт поради коронарна болест на сърцето и няма данни, потвърждаващи, че мозъчната съдова оклузия се различава по механизъм от сърдечната съдова оклузия, изглежда вероятно ниските дози аспирин да са доста ефективни при пациенти с инсулт.

Настоящата практика е да се предписват ниски дози аспирин (75 mg/ден) за намаляване на риска от съдови заболявания в общата популация и междинни дози (325 mg/ден) при пациенти с по-висок риск, като дозата се намалява, ако се появят значителни странични ефекти. Висока доза аспирин (1300 mg/ден) е показана само когато по време на стандартна терапия се появят мозъчно-съдови събития.

Най-честият страничен ефект на аспирина са стомашно-чревни нарушения, срещащи се при 2-10% от пациентите, приемащи стандартни аналгетични дози. Този процент се увеличава значително (до 30-90%), когато аспиринът се предписва на лица с анамнеза за пептична язва или гастрит. Стомашно-чревните странични ефекти включват киселини, гадене и епигастрален дискомфорт. Тези ефекти са дозозависими и се обясняват (поне отчасти) с локалния дразнещ ефект на лекарството върху стомашно-чревната лигавица. Като цяло, ентерично обвитите лекарства се понасят по-добре от повечето пациенти, включително тези с анамнеза за пептична язва или гастрит. Освен това, за да се предотвратят странични ефекти, се препоръчва приемът на аспирин с храна или с антиациди.

Аспиринът трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с активни стомашно-чревни нарушения (като гастрит или язви) или с анамнеза за тези нарушения. При тези пациенти се препоръчва редовно наблюдение, прием на ниски дози аспирин и изследване за окултно стомашно-чревно кървене. Трябва да се внимава и при предписване на аспирин на пациенти, които консумират алкохол или приемат кортикостероиди. Единственото абсолютно противопоказание за аспирин е рядката свръхчувствителност към салицилати.

Стомашното дразнене, причинено от продължителна употреба на аспирин, може да доведе до скрито, безболезнено стомашно-чревно кървене. При значителна загуба на кръв може да се развие желязодефицитна анемия.

Повечето случаи на аспиринова токсичност са причинени от дози, значително по-високи от тези, използвани за предотвратяване на инсулт. Първите симптоми на остра или хронична интоксикация често са шум в ушите и загуба на слуха. Тези симптоми обикновено отшумяват, когато дозата на аспирина се намали. Острото предозиране с аспирин причинява метаболитна ацидоза, която включва сънливост, объркване, гадене и хипервентилация. Предозирането с аспирин може да бъде фатално поради полиорганна недостатъчност.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Тиклопидин

Лекарството блокира агрегацията на тромбоцитите чрез инхибиране на пътя на аденозин дифосфата. Подобно на аспирина, ефектът на тиклопидин е необратим.

Проучването за инсулт с тиклопидин и аспирин (TASS) сравнява ефикасността на аспирин и тиклопидин за предотвратяване на повторен инсулт. Резултатите показват, че тиклопидинът е по-ефикасен от аспирина. Проучването включва 3069 пациенти - честотата на повторен инсулт със или без фатален изход след 3 години лечение е 10% за тиклопидин и 13% за аспирин, като по този начин защитният ефект на тиклопидин е с 21% по-висок. Предимството на тиклопидин се запазва през целия 5-годишен период на проучването.

Диарията, често съпроводена с коремни спазми, е най-честият страничен ефект на тиклопидин. Обикновено се подобрява с временно намаляване на дозата. В клиничното изпитване са съобщени също синини, петехии, епистаксис и микроскопска хематурия, но стомашно-чревното кървене е рядкост. Подобно на аспирина, приемът на тиклопидин трябва да се спре една седмица преди планова операция.

При малък процент от пациентите тиклопидин причинява промени в кръвта, обикновено през първите 3 месеца от лечението. Неутропенията е най-често срещана (2,4%). Агранулоцитозата се наблюдава по-рядко, а още по-редки усложнения включват апластична анемия, панцитопения, тромбоцитопения, тромботична тромбоцитопенична пурпура и имунна тромбоцитопения. Клиничен кръвен тест с брой на тромбоцитите и брой на белите кръвни клетки трябва да се извършва на всеки 2 седмици през първите 3 месеца от лечението с тиклопидин. Приемът на тиклопидин трябва да се прекрати незабавно, ако се открият промени в кръвта или ако се развие инфекция или кървене.

Освен това, при прием на тиклопидин са възможни кожни обриви и сърбеж, но те рядко са тежки. В клинично проучване на тиклопидин, обриви са открити при 5% от пациентите. Те обикновено се появяват през първите 3 месеца от лечението. В някои случаи тиклопидин може да бъде предписан отново след лекарствена почивка, достатъчна за изчезване на обрива - този страничен ефект може да не се развие отново.

Подобно на аспирина, тиклопидинът трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с пептична язва или гастрит в острата фаза. Тъй като обаче, за разлика от аспирина, тиклопидинът не дразни стомашно-чревната лигавица, той трябва да се предпочита пред аспирина при тази категория пациенти. Тиклопидинът също трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с повишено кървене. Безопасността на комбинацията на лекарството с аспирин, варфарин и тромболитици не е проучена.

Тъй като тиклопидин се метаболизира в черния дроб, е необходимо повишено внимание при предписването му на пациенти с чернодробно заболяване. Противопоказан е при чернодробна недостатъчност.

Клопидогрел

Лекарството, химически свързано с тиклопидин, има подобен механизъм на действие. Проучването показва неговата ефективност като средство за вторична превенция на исхемични епизоди. При сравняване на резултатите от проучвания при пациенти с инсулт, миокарден инфаркт и периферно съдово заболяване, е показано, че в групата, приемаща клопидогрел, инсулт, миокарден инфаркт или смърт, свързани със съдови заболявания, са наблюдавани при 9,78% от пациентите, докато в групата, приемаща аспирин, подобни епизоди са наблюдавани при 10,64% от пациентите. За разлика от тиклопидин, клопидогрел не причинява промени в кръвната картина. В момента употребата на лекарството за вторична превенция на инсулт е одобрена от FDA.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Дипиридамол

Проучването ESPS2 показа, че дипиридамол 200 mg два пъти дневно (като таблетки с удължено освобождаване) е толкова ефективен, колкото аспиринът (25 mg два пъти дневно) за предотвратяване на инсулт, миокарден инфаркт и съдова смърт при пациенти с ТИА или лек инсулт. В сравнение с плацебо, относителното намаление на риска от инсулт или смърт е 13% за аспирина и 15% за дипиридамол. Комбинацията от дипиридамол (като таблетки с удължено освобождаване) и аспирин също се оказа по-ефективна за намаляване на риска от повторен инсулт (37%), отколкото плацебо и аспирин самостоятелно (22%). Лекарствена форма, съдържаща 200 mg дипиридамол (с удължено освобождаване) и 25 mg аспирин, понастоящем е одобрена от FDA за употреба за вторична превенция на инсулт.

[ 17 ], [ 18 ]

Хепарин

Това е естествено срещащо се семейство молекули, открити в мастоцитите. Лекарството обикновено се получава от белодробната или стомашно-чревната тъкан на говеда. Хепаринът е гликозаминогликан. Средното му молекулно тегло е около 12 000. Тъй като хепаринът се прилага интравенозно и следователно има бързо начало на действие, той се използва, когато е необходим бърз антикоагулантен ефект, например за незабавна вторична превенция на инсулт. Хепаринът се използва при пациенти с най-висок риск от инсулт под лабораторно наблюдение. Варфарин, перорален антикоагулант, се използва за дългосрочно лечение.

Докато антитромбоцитните средства блокират агрегацията на тромбоцитите и забавят образуването и растежа на тромби, хепаринът и варфаринът директно инхибират кръвосъсирването. Когато се прилага в достатъчни дози, хепаринът може напълно да блокира процеса на кръвосъсирване.

Хепаринът действа като катализатор, ускорявайки реакцията, чрез която антитромбин III неутрализира тромбина, ензимът, който помага за превръщането на фибриногена във фибрин. Тъй като фибринът е основният протеин, образуващ съсиреци в плазмата, блокирането на неговото производство предотвратява образуването на тромби. При по-ниски дози хепаринът предотвратява превръщането на фактор X в протромбин и след това в тромбин.

Въпреки че няма директни клинични доказателства в подкрепа на ефикасността на хепарина в острата фаза на инсулт, употребата му се подкрепя от данни, показващи терапевтичната ефикасност на варфарин, тъй като и двете лекарства инхибират коагулацията, макар и чрез различни механизми. Тъй като антикоагулантният ефект на варфарин се проявява бавно, хепаринът се използва в спешни ситуации, когато е необходим бърз ефект (например, когато има риск от повторен емболичен инсулт през първите няколко дни след мозъчносъдов инцидент). Хепаринът е бързодействащ антикоагулант, който се използва, докато се прояви пълният терапевтичен ефект на варфарин.

Тъй като ниската доза хепарин само предотвратява активирането на тромбина, тя вероятно е най-полезна за предотвратяване на образуването на тромби и може да бъде аналогична по действие на антитромбоцитните средства за предотвратяване на агрегацията на тромбоцитите (International Stroke Trial, 1996). Високата доза хепарин инактивира тромбина и следователно е по-полезна в случаите, когато активирането на тромбина вече е настъпило и целта на лечението е да се предотврати растежа на тромба. По този начин, от теоретична гледна точка, основната цел на хепарина е да предотврати развитието на пълно запушване на частично тромбозирана артерия или да предотврати разпространението на тромб от една артерия в друга.

Тъй като хепаринът би трябвало да е особено полезен в ситуации, при които се образува тромб, той обикновено се използва при пациенти с церебрална исхемия с прогресиращи или трептящи симптоми, когато е засегната само част от засегнатия артериален басейн. По този начин, хепаринът е показан, ако симптомите на церебрална исхемия, бидейки преходни, постоянно се повтарят или увеличават („ТИА крещендо“) или, след като станат персистиращи, са склонни да прогресират (инсулт в ход). Ако симптомите на исхемия са се стабилизирали и инсултът се счита за завършен, хепаринът не се използва. Тъй като е трудно да се предвиди как ще се развие определен съдов епизод в бъдеще, има смисъл да се предписва хепарин в острата фаза на исхемичния инсулт. След появата на симптомите, симптомите често се засилват и инсултът, който изглежда е приключил, може всъщност да прогресира. Може да е твърде късно да се започне лечение, насочено към предотвратяване на разпространението на инсулт, след внезапно разширяване на исхемичната зона поради засягане на допълнителна част от съдовото легло.

Употребата на нискомолекулен хепарин значително разширява терапевтичните възможности. Проучване на нискомолекулна хепаринова фракция при пациенти с дълбока венозна тромбоза на долните крайници показа, че при това състояние тя е по-ефективно и удобно средство от стандартния хепаринов препарат.

В малко рандомизирано клинично проучване, нискомолекулен хепарин е прилаган на пациенти с инсулт. Резултатите показват, че той може да подобри неврологичния резултат на 6 месеца (в сравнение с плацебо) с нисък риск от хеморагични усложнения. Лечението е започнато в рамките на 48 часа от началото на симптомите и е продължило 10 дни, след което е прилаган аспирин (въпреки че аспиринът обикновено не се отлага до 10-12 дни). Тъй като ранната терапия с аспирин е призната за ефективна, е важно да се сравни ефикасността на нискомолекулен хепарин с аспирина в тази ситуация.

Страничните ефекти на хепарина са свързани само с неговото антикоагулантно действие. Основният страничен ефект е кръвоизлив, който може да варира по тежест от леки синини до голямо кървене. Особено тревожна е способността на хепарина да причинява вътречерепен кръвоизлив и да насърчава хеморагична трансформация на инфаркта. Това изисква повишено внимание при прилагане на антикоагулантна терапия на пациенти с кардиоемболичен инсулт. Рискът от хеморагична трансформация е най-висок през първите 3 дни след инфаркта. В тази връзка се препоръчва да се отложи прилагането на антикоагуланти при пациенти с голям кардиоемболичен инсулт. Няма общоприет критерий за степента на инсулта, но е общоприето, че всеки инфаркт, обхващащ повече от една трета от мозъчното полукълбо, трябва да бъде включен в тази категория.

Необходимо е особено внимание при предписване на хепарин на пациенти с висок риск от хеморагични усложнения. Тази категория включва постоперативни пациенти, пациенти със стомашно-чревни заболявания, като пептична язва, дивертикулит или колит. Липсата на надеждна информация за терапевтичната ефикасност на хепарина при пациенти с инсулт затруднява оценката на съотношението риск-полза от хепарина. Предполага се, че вместо хепарин могат да се използват антитромбоцитни средства или ниски дози варфарин, ако рискът от кървене е значителен.

Хепаринът може също да причини остра обратима тромбоцитопения, като директно повлиява тромбоцитите или като стимулира производството на антитела, които насърчават хепарин-зависимата тромбоцитна агрегация. Тъй като тромбоцитопенията може да бъде лека, дори при продължителна терапия, терапията с хепарин трябва да се прекрати само ако броят на тромбоцитите спадне значително (под 100 000/mm3 ⁾. Въпреки че са възможни алергични реакции, те са редки.

Варфарин

Няколко фактора на кръвосъсирването претърпяват карбоксилиране по време на активирането, ензимна реакция, включваща витамин К. Чрез нарушаване на метаболизма на витамин К, варфаринът намалява производството на тези фактори и следователно инхибира образуването на тромби.

Важно е да се отбележи, че варфаринът не влияе директно върху процеса на кръвосъсирване и не инактивира вече функциониращите фактори на кръвосъсирването, така че началото на действието му зависи от времето, необходимо за метаболизиране на активираните фактори. Обикновено са необходими няколко дни редовна употреба, за да се постигне максимален ефект на варфарин. Приемът на по-висока доза през първите няколко дни от лечението не ускорява началото на ефекта, но може да затрудни постигането на стабилна доза.

Способността на варфарин да намалява риска от кардиоемболичен инсулт е добре установена. Неговата ефикасност е доказана в продължение на много години при пациенти с клапно сърдечно заболяване и изкуствени клапи, които са с най-висок риск от инсулт. Доскоро предсърдното мъждене, което не е свързано с клапно сърдечно заболяване, не се считаше за индикация за варфарин. Няколко скорошни клинични проучвания обаче показват, че при тази категория пациенти варфаринът намалява риска от инсулт с 68%, без да увеличава вероятността от големи хеморагични усложнения. Две от тези проучвания сравняват варфарин с аспирин. В едното проучване аспиринът в доза 75 mg/ден не е оказал значителен благоприятен ефект, докато в другото аспиринът в доза 325 mg/ден е намалил риска от инсулт при тази категория пациенти, като ефектът е особено изразен при пациенти с артериална хипертония.

Варфаринът е доказано по-ефективен от аспирина, а рискът от хеморагични усложнения при употребата му не е толкова висок, колкото се смята. Следователно, варфаринът може да се счита за лекарство по избор при пациенти с предсърдно мъждене, които спазват предписанията. Изключение правят по-младите индивиди, които нямат други рискови фактори за инсулт (напр. хипертония, диабет, тютюнопушене, сърдечни заболявания). Рискът от инсулт при тези пациенти с изолирано предсърдно мъждене не е толкова висок, че да оправдае употребата на варфарин.

Варфаринът рядко причинява значителни странични ефекти, несвързани с антикоагулантното му действие. Както при хепарина, кръвоизливът, вариращ от леки синини до епизоди на масивно кървене, е основният страничен ефект на варфарин.

Безопасността на дългосрочната употреба на варфарин е потвърдена в много проучвания при широк спектър от показания. Хеморагичните усложнения обикновено са свързани с повишени нива на антикоагуланта в плазмата, което изисква редовно наблюдение на състоянието на пациента. Хеморагични усложнения обаче могат да възникнат дори при терапевтични концентрации на лекарството в кръвта - в случай на стомашна язва или травма.

Варфаринът може да предизвика некроза, но това усложнение е рядко. Повечето случаи се наблюдават при жени и се появяват в началото на лечението, макар и не винаги след първата доза. Некрозата обхваща кожата и подкожните тъкани в области, където подкожната мазнина е най-обилна - корема, гърдите, седалището и бедрата.

Рядко се появяват алергични реакции и дерматит по време на лечение с варфарин. Описани са и редица стомашно-чревни нарушения (гадене, повръщане, диария).

Други лечения за инсулт

Хирургично лечение на инсулт

Северноамериканското проучване за симптоматична каротидна ендартеректомия (NASCET) демонстрира ефикасността на ендартеректомията при пациенти със стеноза на каротидната артерия над 70% от засегнатата страна. Важно е да се отбележи, че проучването не прави разлика между лезии на големи и малки съдове, нито между инсулт и преходна исхемична анамнеза (ТИА). Проучването показа, че тази група има висок риск от рецидивиращ инсулт, особено през първите няколко седмици след исхемичния епизод. Това подкрепя идеята, че максималната полза от ендартеректомията се постига, когато операцията се извърши възможно най-скоро - в рамките на няколко дни след първия исхемичен епизод.