Sertican

Сертикан има имуносупресивен ефект. Активната му съставка е еверолимус, инхибитор на пролиферативната сигнална активност.

Еверолимус има имуносупресивна активност, забавяйки процеса на Т-клетъчна пролиферация, която има антиген-активиран характер, и заедно с това, клонална експанзия, която се развива под влиянието на специални IL Т-клетки (например, като IL-2 с IL-15). Веществото забавя движението на сигнала вътре в клетките, което обикновено причинява клетъчна пролиферация, развиваща се по време на синтеза на растежни фактори на тези Т-клетки с подходящи окончания. Когато този сигнал е блокиран от еверолимус, клетъчното делене спира на етап G1 от клетъчния цикъл.

[ 1 ], [ 2 ]

Показания Serticana

Използва се за предотвратяване на евентуално отхвърляне на трансплантирано сърце или бъбрек при лица с умерен или нисък имунологичен риск, които са подложени на основно имуносупресивно лечение с циклоспоринова микроемулсия и глюкокортикостероиди (GCS).

Формуляр за освобождаване

Компонентът се освобождава в таблетки от 0,25, 0,5 и 0,75 или 1 mg - 10 броя вътре в клетъчна плака. В кутия - 5, 6 и 10 или 25 плаки.

[ 3 ], [ 4 ]

Фармакодинамика

На молекулярно ниво еверолимус образува връзка с цитоплазмен протеин (FKBP-12). Еверолимус забавя фосфорилирането на стимулираната от растежния фактор киназа-p70 S6. Тъй като този процес е под контрола на FRAP елемента (наречен m-TOR), тази информация предполага, че връзката еверолимус-FKBP-12 се синтезира с FRAP елемента.

FRAP компонентът е ключов регулаторен протеин, който контролира клетъчния растеж, пролиферация и метаболизъм; нарушаването на FRAP може да обясни спирането на клетъчния цикъл, предизвикано от еверолимус. Това предполага, че еверолимус има различен механизъм на действие от циклоспорина. В предклинични модели на алографт, е установено, че еверолимус е по-ефективен в комбинация с циклоспорин, отколкото поотделно.

Еверолимус не се ограничава само до Т-клетъчната активност. Той инхибира стимулираната от растежни фактори клетъчна пролиферация, както хематопоетична, така и нехематопоетична (напр. гладкомускулни клетки). Стимулираната от растежни фактори пролиферация на интраваскуларни гладкомускулни клетки, предизвикана от увреждане на ендотелните клетки и водеща до образуване на неоинтима, е ключов елемент в патогенезата на хроничното отхвърляне.

Експериментални тестове разкриха забавяне на образуването на неоинтима при плъхове, претърпели аортна алотрансплантация.

[ 5 ]

Фармакокинетика

Абсорбция.

При перорално приложение, нивото на Cmax се наблюдава след 1-2 часа. При хора след трансплантация, кръвните стойности на еверолимус са пропорционални на дозата в дозовия диапазон от 0,25-15 mg. Като се вземе предвид нивото на AUC, относителната бионаличност на диспергиращите се таблетки в сравнение с конвенционалните е 90%.

Стойностите на Cmax и AUC на веществото намаляват съответно с 60% и 16%, когато лекарството се приема с много мазни храни. За да се сведе до минимум вариабилността на тези параметри, се препоръчва Certican да се използва със или без храна.

Процеси на дистрибуция.

Съотношението на стойностите на еверолимус в кръвта към плазмата е в диапазона 17-73% и се определя от стойности в диапазона 5-5000 ng/mL.

При доброволци и лица с умерено чернодробно увреждане, синтезът на плазмени протеини е приблизително 74%. Крайният VSS при реципиенти на бъбречна трансплантация, подложени на поддържащи процедури, е 342±107 l.

Процеси на обмен.

Еверолимус е субстрат на CYP3A4 компонента заедно с P-гликопротеин. Ключовите метаболитни пътища са монохидроксилиране и О-деалкилиране. Основните метаболитни единици (има 2 от тях) се образуват по време на хидролизата на цикличния лактон. Те нямат забележим имуносупресивен ефект. Еверолимус се намира най-вече в кръвоносната система.

Екскреция.

Когато на реципиенти на трансплантат, получаващи циклоспорин, е приложена еднократна доза радиомаркиран еверолимус, по-голямата част от радиоактивността (80%) е била възстановена във фекалиите, като само 5% е била екскретирана в урината. Не е открит непроменен елемент нито в урината, нито в фекалиите.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Дозиране и администриране

Лекарството се използва перорално - или постоянно с храна, или постоянно без нея.

В началото хората с трансплантиран бъбрек или сърце трябва да използват 0,75 mg от лекарството 2 пъти дневно. Трябва да започнете употребата му възможно най-скоро след трансплантацията. Дневната доза на лекарството винаги се разделя на 2 приема. Лекарството трябва да се приема едновременно с микроемулсията на циклоспорин.

Може да се наложи промяна в дозовия режим на лекарството, като се вземат предвид получените плазмени параметри, личният отговор на терапията, поносимостта, както и промените в съпътстващото лекарствено лечение и клиничната картина. Промяната на дозовия режим е разрешена на интервали от 4-5 дни.

Хора, представляващи негроидната раса.

Честотата на остро отхвърляне, потвърдено чрез биопсия, е по-висока при тази група пациенти (в сравнение с другите). Въз основа на ограничената информация, налична в момента, негроидни пациенти може да се нуждаят от повишена доза Certican, за да се постигне ефект, подобен на наблюдавания при други пациенти, приемащи лекарството в стандартни дози за възрастни. Настоящата информация относно безопасността и ефикасността на лекарството не позволява да се направят специфични препоръки за употребата на еверолимус при негроидни пациенти.

Използвайте при проблеми с чернодробната функция.

При пациенти с дефицит, базалните нива на еверолимус в пълна кръв трябва да се следят внимателно.

В умерени или леки случаи на недостатъчност, дозата на лекарството трябва да се намали приблизително наполовина спрямо средната доза в ситуации, когато се използва комбинация от 2 от следните параметри: билирубинът е >34 μmol/L (или >2 mg/dL); албуминът е <35 g/L (или <3,5 g/dL); стойността на INR е >1,3 (удължаване на PT >4 секунди). Последващото титриране на дозата се извършва, като се взема предвид информацията от лекарствения мониторинг.

Няма проучвания на еверолимус при хора с тежко заболяване.

Медицинско наблюдение.

Нивата на еверолимус в пълна кръв трябва да се наблюдават непрекъснато. Анализите на експозицията-ефикасност и експозицията-безопасност показват, че индивиди със стойности на C0 >3 ng/mL е по-малко вероятно да имат остро сърдечно или бъбречно отхвърляне, диагностицирано чрез биопсия, отколкото индивиди със стойности на C0 <3 ng/mL. Препоръчително е нивото на еверолимус в лекарството да не надвишава 8 ng/mL. Нива по-високи от 12 ng/mL не са проучени. Нивата на еверолимус са измерени чрез хроматография.

Важно е да се следят нивата на еверолимус в кръвта при пациенти с чернодробно увреждане, когато се прилага едновременно със силни индуктори или инхибитори на CYP3A4, при преминаване към друга терапевтична форма или при значително намаляване на дозата на циклоспорин.

Кръвните нива на еверолимус са малко по-ниски по време на прием на диспергиращи се таблетки, отколкото след прием на конвенционални таблетки. Препоръчва се коригиране на дозата да се извършва въз основа на стойностите на C0 на еверолимус, регистрирани повече от 4-5 дни след предишната корекция. Тъй като циклоспоринът взаимодейства с еверолимус, нивото на последния може да намалее в случай на значително понижение на нивата на циклоспорин (C0 < 50 ng/mL).

Дозови режими за циклоспорин, когато се комбинира със Certican при хора след бъбречна трансплантация.

Лекарството е забранено за продължителна употреба в пълна доза заедно с циклоспорин. Намаляването на дозата на циклоспорин при пациенти след бъбречна трансплантация, които са използвали Сертикан, е довело до подобряване на бъбречната функция. Необходимо е да се намали дозата на циклоспорин веднага след трансплантацията. В този случай препоръчителните остатъчни стойности на циклоспорин в кръвната плазма след 12 часа от момента на приложение на лекарството (C0 наблюдение) са равни на:

• за периода до 1 месец – 100-200 ng/ml;
• до 2-3 месеца – 75-150 ng/ml;
• до 4-5 месеца – 50-100 ng/ml;
• до 0,5-1 година – 25-50 ng/ml.

Преди да се извърши намаляване на дозата циклоспорин, е необходимо да се потвърди, че стационарните нива на Certican (C0) в кръвта са ≥3 ng/mL.

Подходящи дозировъчни режими на циклоспорин, когато се прилага със Certican при хора след сърдечна трансплантация.

При пациенти, претърпели сърдечна трансплантация, по време на поддържащата фаза, дозата циклоспорин трябва да се намали след 1 месец от датата на трансплантацията, за да се подобри бъбречната функция. Ако бъбречната дисфункция прогресира или ако изчислените стойности на креатининовия клирънс са <60 ml на минута, режимът на лечение трябва да се промени.

Данните, получени от клинични проучвания, показват, че когато еверолимус се използва при тази група пациенти, целевите плазмени нива на циклоспорин, базирани на C0 наблюдения, трябва да бъдат:

• 200-300 ng/ml през първия месец след трансплантацията;
• 150-250 ng/ml – след 2 месеца;
• 100-200 ng/ml – след 3-4 месеца;
• 75-150 ng/ml – след 5-6 месеца;
• 50-100 ng/ml – след 7-12 месеца.

Преди намаляване на дозата циклоспорин е необходимо да се гарантира, че стационарното ниво на еверолимус (C0) в кръвта е 3 ng/mL или по-високо.

В случаи на сърдечна трансплантация, има ограничена информация относно дозирането на лекарството при стойности на циклоспорин C0 от 50-100 ng/mg след 1 година след трансплантацията.

Схеми за използване на таблетната форма на лекарството.

Таблетките се приемат цели, без да се смачкват, а лекарството се измива с чиста вода (1 чаша).

Приложение чрез 10 ml перорална спринцовка.

В случай на приложение на диспергиращи се таблетки е разрешено използването на перорална спринцовка – лекарството се поставя вътре в нея. За приготвяне на дисперсия с обем течност в спринцовката от 10 ml (това е пълният ѝ капацитет), може да се използва максимум 1,25 mg от лекарството.

След поставяне на таблетката, в спринцовката се добавя вода до ниво от 5 ml, след което се изчаква 1,5 минути, като се разклаща леко спринцовката. Когато се образува дисперсия, веществото се инжектира от спринцовката директно в устата. След това спринцовката се изплаква, в нея се изтеглят 5 ml обикновена вода и се инжектира в устата. След това е необходимо да се изпият още 10-100 ml обикновена вода.

Използвайте през пластмасова чаша.

За приемане на диспергиращи се таблетки може да се използва и пластмасова чашка. При този метод таблетките се поставят в чашка, в която са налети 25 мл чиста вода. С този обем течност количеството на лекарственото вещество, от което се прави дисперсията, не може да надвишава 1,5 мг. Чашката с вода и таблетки се оставя за приблизително 120 секунди, за да се образува дисперсия; преди прием течността в чашката трябва да се разклати, за да се разтвори веществото. След това чашката се изплаква, наливат се още 25 мл чиста вода и след това се изпива.

Използвайте с назогастрална сонда.

Диспергиращите се таблетки могат да се прилагат и през назогастрална тръба. Лекарството се поставя в малка медицинска чашка, в която се наливат 10 мл чиста вода. След това се изчаква 1,5 минути, като чашката се разклаща леко. След това дисперсията се изтегля в спринцовка и се прилага с ниска скорост (за 40 секунди) през назогастрална тръба. Спринцовката с чашката се изплаква 3 пъти, като всеки път се изтеглят 5 мл чиста вода, и след това се вкарва през тръбата. След това тръбата се измива с 10 мл течност. След употреба на лекарството, назогастралната тръба трябва да се затегне за поне половин час.

Когато се прилага циклоспоринова микроемулсия през назогастрална сонда, тази процедура трябва да се извърши преди употребата на Сертикан. Тези лекарства не трябва да се смесват.

[ 12 ]

Употреба Serticana по време на бременност

Няма информация относно употребата на Certican при бременни жени.

По време на експериментални тестове са наблюдавани токсични ефекти върху репродукцията (фето- и ембриотоксичност). Няма информация дали съществува риск за човешкия организъм. Забранено е употребата на лекарството през посочения период, освен в ситуации, когато вероятната полза от лечението е по-очаквана от риска от негативни последици за плода.

Пациентите в репродуктивна възраст трябва да използват надеждна контрацепция по време на активната фаза на терапията със Certican и в продължение на 2 месеца след нейното завършване.

Не е известно дали еверолимус се екскретира в кърмата.

В експериментални тестове е установено, че еверолимус или неговите метаболитни компоненти бързо преминават в млякото на плъхове. Поради тази причина кърменето е забранено по време на лечението.

Противопоказания

Противопоказан за употреба в случаи на тежка непоносимост към сиролимус, еверолимус или други компоненти на лекарството.

Необходимо е повишено внимание при употреба в следните ситуации:

• тежка чернодробна недостатъчност (тъй като ефикасността и безопасността на еверолимус при хора с чернодробна недостатъчност не са проучени, плазмените му нива трябва да се следят внимателно);
• редки наследствени заболявания – галактоземия, тежка лактозна непоносимост или глюкозо-галактозна малабсорбция;
• комбинация от лекарство с други лекарства, които имат отрицателно въздействие върху бъбречната функция.

Всички пациенти, подложени на лечение, трябва да имат непрекъснато наблюдение на бъбречната функция. Ако нивата на серумния креатинин се повишат, имуносупресивният режим трябва да се промени, например чрез намаляване на дозата на циклоспорин.

[ 11 ]

Странични ефекти Serticana

Страничните ефекти включват:

• лезии от инфекциозен характер: често инфекции от бактериален, вирусен или гъбичен произход. Понякога се развиват раневи лезии;
• ^{нарушения, свързани с лимфната и хематопоетичната функция: левкопения 1} е най-често срещана. Коагулопатията е доста често срещана, както и анемия ¹ с тромбоцитопения ¹, ТТП или ХУС. Понякога се развива хемолиза;
• ендокринни нарушения: понякога мъжете изпитват хипогонадизъм (повишени нива на LH и намалени нива на тестостерон);
• проблеми с метаболитната функция: развива се предимно хиперлипидемия или -холестеролемия. Хипертриглицеридемията също е доста често срещана;
• съдови нарушения: често се наблюдават венозна тромбоза, повишено кръвно налягане или лимфоцеле ³;
• Увреждане на дихателната система: често се наблюдава пневмония. Освен това понякога може да се появи интерстициална белодробна патология или алвеоларна протеиноза на белите дробове;
• симптоми от храносмилателната функция: често се появяват повръщане, диария, болка в коремната област, панкреатит и гадене;
• признаци, свързани с хепатобилиарната активност: понякога се наблюдават хепатит, жълтеница, чернодробна дисфункция и повишаване на стойностите на AST със стойности на ALT и GGT;
• нарушения в подкожната тъкан и епидермиса: често се наблюдават акне, оток на Куинке ⁴ и усложнения в областта на хирургичния белег. Понякога се появяват обриви;
• нарушения на мускулно-скелетната структура: понякога се наблюдава миалгия;
• Лезии, засягащи пикочните пътища: често се срещат инфекции, засягащи пикочните пътища. Понякога се наблюдава пиелонефрит или некроза на бъбречните каналчета;
• други: често се забелязва болка или подуване.

¹ наличие на дозозависим ефект; или такъв ефект е наблюдаван най-често при хора, използващи лекарството в доза от 3 mg на ден.

² при хора със сърдечна трансплантация.

³ при хора с бъбречна трансплантация.

⁴ главно при лица, които комбинират Сертикан с АСЕ инхибитори.

Свръх доза

В експериментални проучвания е доказано, че еверолимус има нисък потенциал за остра токсичност. Не е наблюдавана смърт или тежка токсичност при плъхове или мишки след еднократна перорална доза от 2000 mg/kg.

Информацията за интоксикация при хора е изключително ограничена. Има един-единствен случай на 2-годишно дете, което случайно е погълнало 1,5 mg от лекарството, но не са настъпили нежелани реакции. След еднократно перорално приложение на до 25 mg, при реципиенти на трансплантация е наблюдавана нормална поносимост към лекарството.

В случай на предозиране са необходими общи поддържащи мерки.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Взаимодействия с други лекарства

Еверолимус се метаболизира предимно интрахепатално; част от процеса протича и в чревната стена чрез изоензима CYP3A4. Освен това, веществото действа като субстрат за протеина, който пренася P-гликопротеин. Следователно, абсорбцията и последващото елиминиране на този компонент могат да бъдат повлияни от лекарства, които взаимодействат с елемента CYP3A4 или P-гликопротеина. Комбинирането на Certican с мощни индуктори или инхибитори на компонента CYP3A4 е забранено. Средствата, които инхибират P-гликопротеина, могат да отслабят процеса на освобождаване на лекарствения компонент от чревните клетки, както и да повишат серумните му нива.

Когато се използва in vitro, компонентът еверолимус е конкурентно вещество, което инхибира активността на CYP3A4 с CYP2D6, което потенциално повишава плазмените нива на лекарства, екскретирани от тези ензими. Следователно е необходимо много внимание при комбиниране на лекарства със субстрати на компонентите на CYP3A4 и CYP2D6, които имат тесен лекарствен индекс. Всички in vivo тестове за взаимодействия са проведени без комбинация с циклоспорин.

Циклоспорин, който инхибира активността на CYP3A4 или P-гликопротеина.

Бионаличността на еверолимус се увеличава значително, когато се прилага с циклоспорин. При тестване на единична доза циклоспоринова микроемулсия при доброволци, тя е увеличила стойностите на AUC на еверолимус със 168% (от 46% на 365%), и едновременно с това стойностите на Cmax с 82% (от 25% на 158%), в сравнение с приложението само на Certican. В случай на корекция на дозовия режим на циклоспорин, може да се наложи промяна на дозите на еверолимус.

Терапевтичното значение на ефекта на лекарството върху фармакокинетичните характеристики на циклоспорин при хора с бъбречна или сърдечна трансплантация, използващи микроемулсията на последния, е минимално.

Рифампицин, който е индуктор на активността на CYP3A4 елемента.

При доброволци, които преди това са използвали рифампицин в многократни дози, с последваща употреба на Certican в единична доза, е наблюдавано почти трикратно увеличение на стойностите на Cl еверолимус, както и намаление на AUC с 63% и Cmax с 58%. Поради това комбинирането на лекарството с рифампицин е забранено.

Хората, употребяващи вещества, които инхибират активността на HMG-CoA редуктазата, трябва да бъдат наблюдавани за поява на рабдомиолиза и други нежелани реакции в съответствие с препоръките за гореописаните лекарства.

Други възможни терапевтични взаимодействия.

Вещества, които умерено инхибират действието на CYP3A4 с P-гликопротеин, могат да повишат нивата на еверолимус в кръвта (например, противогъбични средства - флуконазол; макролидни антибиотици - еритромицин; а също и блокери на калциевите антагонисти на кръвта - никардипин с верапамил и дилтиазем; протеазни инхибитори - индинавир с нелфинавир и ампренавир).

Елементи, които индуцират CYP3A4 активност, са способни да усилят метаболитните процеси на еверолимус и да намалят нивото му в кръвта (сред тях са жълт кантарион, антиконвулсанти (фенобарбитал с карбамазепин и фенитоин) и лекарства, използвани за HIV (невирапин с ефавиренц)).

Сокът от грейпфрут и самият грейпфрут влияят върху активността на хемопротеин P450, както и на P-гликопротеина, поради което е необходимо да се спре приемът им по време на лечение със Certican.

Ваксинация.

Имуносупресорите могат да повлияят на реакцията на организма към ваксините, така че при употреба на лекарства ефектът от ваксинацията може да бъде отслабен. Необходимо е да се откаже прилагането на живи ваксини.

[ 17 ], [ 18 ]

Условия за съхранение

Сертикан трябва да се съхранява на тъмно и сухо място, недостъпно за малки деца. Температурните стойности не трябва да надвишават 25°C.

[ 19 ]

Срок на годност

Сертикан е одобрен за употреба за период от 36 месеца от датата на продажба на лекарството.

[ 20 ]

Употреба при деца

Има много малко информация относно употребата на лекарството в педиатрията, така че обикновено не се препоръчва за тази група пациенти. Въпреки това, има ограничена информация относно приложението на лекарството при деца по време на бъбречна трансплантация.

Аналози

Аналозите на лекарството са Arava, Myfortic, Xeljanz и Baxmun с Mofilet и Zenapax, както и Panimun, Imusporin, Remicade и Imufet с Neolem и Lifemun. В списъка са още Lefno, Cycloral, Mifenax, Cellcept с Ekvoral и Raptiva с Tysabri.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]