Сепсис - Причини и патогенеза

Причини за сепсис

Основните патогени при пациенти със сепсис се считат за силно вирулентни грам-отрицателни и анаеробни бактерии, а по-рядко и грам-положителна флора.

Най-често изолираните бактерии при сепсис са E. coli, S. aureus, S. pneumoniae и облигатни анаероби.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Патогенеза на сепсиса

След въвеждането в клиничната практика на термини и понятия, предложени на Консенсусната конференция от Р. Бон и съавтори през 1991 г., започва нов етап в изучаването на сепсиса, неговата патогенеза, принципите на диагностика и лечение. Дефиниран е единен набор от термини и понятия, фокусирани върху клиничните признаци. Въз основа на тях вече са се формирали доста категорични представи за патогенезата на генерализираните възпалителни реакции. Водещи понятия са станали „възпаление“, „инфекция“, „сепсис“.

Развитието на синдрома на системен възпалителен отговор е свързано с нарушаване (пробив) на локалната гранична функция на възпалението и навлизане на провъзпалителни цитокини и възпалителни медиатори в системния кръвен поток. Клиничната картина, съответстваща на тези механизми, е доста типична (температурна реакция, левкоцитоза (левкопения или изместване на левкоцитната формула наляво), тахикардия и тахипнея). Такива симптоми са подобни на симптомите, присъщи на хиперергичния тип сепсис при повечето пациенти. Лечебните режими, разработени въз основа на експерименталните резултати, дават много добри резултати, като правило, в предклиничната фаза на изпитване. В същото време може да се намери огромен брой публикации за неуспехи, сполетели на пръв поглед отлични по своята идея лекарства (например моноклонални антитела срещу цитокини) по време на клиничните фази на изпитване. Всичко това води до заключението, че хиперергичната реакция не е единственият начин за осъществяване на системно възпаление.

Към днешна дата са известни доста многобройни групи медиатори, които изпълняват функцията на стимулиране на възпалителния процес и противовъзпалителна защита. Таблица 23-2 представя някои от тях.

Хипотезата на R. Bon et al. (1997) за моделите на развитие на септичния процес, приета в момента като водеща, се основава на резултатите от проучвания, потвърждаващи, че активирането на хемоатрактанти и провъзпалителни цитокини като индуктори на възпаление стимулира освобождаването на контрагенти - противовъзпалителни цитокини, чиято основна функция е да намалят тежестта на възпалителния отговор.

Този процес, който следва непосредствено след активирането на индукторите на възпаление, се нарича „противовъзпалителна компенсаторна реакция“, в оригиналната транскрипция – „компенсаторен противовъзпалителен отговор синдром (CARS)“. По тежест противовъзпалителната компенсаторна реакция може не само да достигне нивото на провъзпалителната реакция, но и да го надхвърли. За съжаление е почти невъзможно да се открият очевидни клинични признаци на определена степен на активност на тези системи. Това е особено трудно да се направи в ранните етапи на процеса поради протичащите неврохуморални последици от „експлозията на провъзпалителни медиатори“ с типични признаци на системна възпалителна реакция на организма. Предлага се това състояние да се нарича синдром на смесена антагонистична реакция, в оригиналната транскрипция – „синдром на смесен антагонистичен отговор синдром (MARS)“.

Липсата на очевидни клинични признаци е аргументът на скептиците, когато те повдигат въпроса за целесъобразността на изолирането на подобна реакция изобщо. Проведените изследвания на динамиката на активността на някои провъзпалителни и противовъзпалителни цитокини върху повърхността на моноцитите, циркулиращи в периферната кръв, обаче позволиха да се определи рязко повишаване на активността на IL-4 с намалена активност на интерферон-γ и IL-2. Показано е, че важни критерии за противовъзпалителната компенсаторна реакция, достъпни за лабораторно определяне, могат да бъдат: намаляване на нивото на експресия на HLA-DR върху повърхността на моноцитите до 30% и по-малко, както и намаляване на способността на макрофагите да синтезират провъзпалителни цитокини TNF-α и IL-6.

Въз основа на това, понастоящем се предлагат следните диагностични критерии:

• за синдрома на противовъзпалителната компенсаторна реакция - намаляване на нивото на експресия на HLA-DR на повърхността на моноцитите до 30% и по-малко, както и намаляване на способността за синтезиране на провъзпалителни цитокини TNF-a и IL-6;
• за синдром на смесена антагонистична реакция - клинични признаци на системна възпалителна реакция при пациенти с имунологични критерии за синдром на противовъзпалителна компенсаторна реакция.

Известно е, че при определяне на свободно циркулиращи цитокини вероятността за грешка е толкова значителна (без да се вземат предвид цитокините на клетъчната повърхност), че този критерий не може да се използва като диагностичен критерий за синдрома на противовъзпалителна компенсаторна реакция.

При оценката на клиничния ход на септичния процес могат да се разграничат четири групи пациенти:

1. Пациенти с тежки наранявания, изгаряния, гнойни заболявания, които нямат клинични признаци на синдром на системен възпалителен отговор и тежестта на основната патология определя хода на заболяването и прогнозата.
2. Пациенти със сепсис или тежки заболявания (травми), които развиват умерен синдром на системен възпалителен отговор, изпитват дисфункция на един или два органа, която се възстановява сравнително бързо с адекватна терапия.
3. Пациенти, които бързо развиват тежка форма на синдром на системен възпалителен отговор, представляващ тежък сепсис или септичен шок. Смъртността в тази група пациенти е най-висока.
4. Пациенти, чийто възпалителен отговор на първично увреждане не е толкова изразен, но органната недостатъчност прогресира в рамките на няколко дни след появата на признаците на инфекциозния процес (такава динамика на възпалителния процес, която има формата на два пика (двухит), се нарича „двугърба крива“). Смъртността при тази група пациенти също е доста висока.

Всеки лекар, който има опит в работата с пациенти с тежки форми на хирургична инфекция, може да сметне тази идея за видовете сепсис за оправдана. Всеки от тези варианти на инфекциозния процес е доста често срещан в клиничната практика. Възможно ли е обаче да се обяснят толкова съществени разлики в клиничния ход на сепсиса с активността на провъзпалителните медиатори? Отговорът на този въпрос се дава от хипотезата за патогенезата на септичния процес, предложена от R. Bon et al. Според нея се разграничават пет фази на сепсиса:

1. Локална реакция на увреждане или инфекция. Първичното механично увреждане води до активиране на провъзпалителни медиатори, които се различават по множеството си припокриващи се ефекти на взаимодействие помежду си. Основното биологично значение на такава реакция е обективно определяне на обема на лезията, нейното локално ограничение и създаване на условия за последващ благоприятен изход.

Биологичното значение на противовъзпалителния отговор, който се развива скоро след началото на компенсаторната активация, е да осигури механизми за ограничаване на възпалението, така че възпалителната реакция да е конструктивна, а не деструктивна. Противовъзпалителните медиатори включват IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, разтворим TNF-α рецептор, антагонист на IL-1 рецептора и други вещества. Те намаляват експресията на моноцитния главен комплекс за хистосъвместимост клас II, спират антиген-представящата активност и намаляват способността на клетките да произвеждат провъзпалителни цитокини.

2. Първична системна реакция. В тежки случаи на първично увреждане, провъзпалителни, а по-късно и противовъзпалителни медиатори навлизат в системното кръвообращение. Биологичното значение на навлизането на провъзпалителни медиатори в системното кръвообращение е да мобилизират защитните системи на организма не на локално, а на системно ниво. Трябва да се отбележи, че този процес е част от нормалния възпалителен отговор на организма. Провъзпалителните медиатори осигуряват участието на полиморфонуклеарни левкоцити, Т- и В-лимфоцити, тромбоцити и коагулационни фактори във възпалителната каскада за локализиране на увредените области. Компенсаторният противовъзпалителен отговор намалява тежестта на възпалителната реакция сравнително бързо. Органните нарушения, които възникват през този период поради навлизането на провъзпалителни медиатори в системното кръвообращение, обикновено са преходни и бързо се изравняват.
3. Масивно системно възпаление. Намалената ефективност на регулирането на провъзпалителния отговор води до изразена системна реакция, клинично проявена с признаци на синдром на системен възпалителен отговор. Следните патофизиологични промени могат да бъдат в основата на тези прояви:
   • прогресивна ендотелна дисфункция, водеща до повишена микроваскуларна пропускливост;
   • стаза и агрегация на тромбоцитите, водещи до запушване на микроциркулаторното русло, преразпределение на кръвния поток и, след исхемия, постперфузионни нарушения;
   • активиране на коагулационната система;
   • дълбока вазодилатация, транссудация на течност в междуклетъчното пространство, съпроводена с преразпределение на кръвния поток и развитие на шок. Първоначалната последица от това е органна дисфункция, която се развива в органна недостатъчност.
4. Прекомерна имуносупресия. Прекомерното активиране на противовъзпалителната система не е необичайно. В местните публикации е известно като хипоергия или анергия. В чуждестранната литература това състояние се нарича имунопарализа или „прозорец към имунодефицит“. Р. Бон и съавтори предлагат това състояние да се нарече синдром на противовъзпалителна компенсаторна реакция, влагайки по-широк смисъл в значението му от имунопарализата. Преобладаването на противовъзпалителни цитокини не позволява развитието на прекомерно, патологично възпаление, както и нормалния възпалителен процес, който е необходим за завършване на раневия процес. Именно тази реакция на организма е причина за дългосрочно незарастващи рани с голям брой патологични гранулации. В този случай изглежда, че процесът на репаративна регенерация е спрял.

Проведеното проучване на експресията на HLA-DR върху повърхността на моноцитите при пациенти, претърпели тежки изгаряния, показа, че в групата пациенти, при които нивото на HLA-DR експресия е под 30% и за лечение е използван интерферон-γ, са получени обнадеждаващи резултати: състоянието на пациентите се подобрява значително, а имунологичните тестове показват възстановяване на нивото на HLA-DR експресия и способността на моноцитите да експресират TNF-α и IL-6. Получените данни показват възстановяване на имунологичния баланс между синдрома на системен възпалителен отговор и синдрома на противовъзпалителен компенсаторен отговор.

5. Имунологичен дисонанс. Последният етап на полиорганна недостатъчност се нарича „фаза на имунологичен дисонанс“. През този период може да възникне както прогресивно възпаление, така и противоположното му състояние - дълбок синдром на противовъзпалителна компенсаторна реакция.

Липсата на стабилен баланс е най-характерната черта на тази фаза. Може да се наблюдава сравнително бърза смяна на водещите синдроми (възпалителни и компенсаторни) буквално в рамките на 24 часа, което показва изчерпване на механизмите, отговорни за паритета на тези системи. Това несъмнено води до дисбаланс не само на провъзпалителните и противовъзпалителните механизми, но и на свързаните с тях функции на органите и системите на тялото.

Според авторите на горната хипотеза, балансът между провъзпалителната и противовъзпалителната системи може да бъде нарушен в един от три случая:

• когато инфекция, тежка травма, кървене и др. са толкова силни, че това е напълно достатъчно за масивна генерализация на процеса, синдром на системен възпалителен отговор, полиорганна недостатъчност;
• когато поради предишно сериозно заболяване или нараняване пациентите вече са „подготвени“ за развитието на синдром на системен възпалителен отговор и полиорганна недостатъчност;
• когато предшестващото (фоново) състояние на пациента е тясно свързано с патологичното ниво на цитокини.

В същото време, „готовността“ за развитие на синдром на системен възпалителен отговор или полиорганна недостатъчност означава, че пациентът, към момента на нараняване, кървене, остър панкреатит и др., вече има значителен патологичен компонент в своята „анамнеза“ и следователно не може да се счита за първоначално здрав пациент.

Обобщавайки обсъждането на съвременните концепции за патогенезата на сепсиса, е необходимо да се върнем към фундаменталните понятия на проблема, за да избегнем често двусмислените тълкувания и по-ясно да определим ролята и мястото на всяко от понятията в теоретичната концепция за генерализираните форми на инфекция и в клиничната практика на тяхното лечение.

Преди всичко, говорим за системния възпалителен отговор. В публикациите той се обозначава като системен възпалителен отговор или синдром на системния възпалителен отговор. В зависимост от целите на употреба и контекста на дискусията, на тези обозначения се придават различни значения. Синдромът на системния възпалителен отговор, или SIRS, е скринингова категория, която ни позволява да изберем от популация група индивиди, които имат три или четири известни признака, имащи статут на определящи критерии (съответно SIRSIII или SIRSIV). Грешка е да се опитваме да допълваме скрининговите критерии с различни лабораторни, функционални или други показатели. Неправилно е също така да се противопоставят двете концепции, предложени от R. Bon et al. - синдром на системния възпалителен отговор (SIRS) и синдром на компенсаторния противовъзпалителен отговор (CARS). Последният има по-обемно и сложно семантично съдържание. Като естествена „противотежест“, тази реакция контролира прекомерната експресия на системния възпалителен отговор, като в дълбоката си същност е толкова многофакторна, колкото и последния. Тя не може да бъде изразена кратко и ясно като синдром и следователно не трябва да се използва като алтернатива на синдрома на системния възпалителен отговор (SIRS). Синдромът на компенсаторния противовъзпалителен отговор (CARS) се проявява индиректно, чрез връзката с многофакторните механизми на системния възпалителен отговор, и чрез една от изолираните фази (форми) на генерализирания възпалителен отговор на организма към инфекция.

Според концепцията на авторите, патогенезата на клиничните прояви зависи от съотношението на каскадата от провъзпалителни (за системната възпалителна реакция) и противовъзпалителни медиатори (за противовъзпалителната компенсаторна реакция). Формата на клинично проявление на това многофакторно взаимодействие е степента на изразяване на полиорганна недостатъчност, определена въз основа на една от международно съгласуваните скали (APACHE, SOFA и др.). В съответствие с това се разграничават три градации на тежест на сепсиса: сепсис, тежък сепсис, септичен шок.

По този начин, всяко от предложените обозначения за систематизиране на съвременните идеи за сепсиса има специфична цел в общата концепция.