Производство на жлъчка

Черният дроб отделя около 500-600 мл жлъчка на ден. Жлъчните izoosmotichna плазма и се състои главно от вода, електролити, жлъчни соли, фосфолипид (главно лецитин), холестерол, билирубин и други ендогенни или екзогенни компонент, като протеини, които регулират функцията на стомашно-чревния тракт, или лекарства техните метаболити. Билирубин - разпаден продукт на хем компонент на хемоглобин в разрушаването. Образуването на жлъчни соли, жлъчни киселини, иначе известни, че причиняват секрецията на други елементи на жлъчката, по-специално натриев и вода. Функции на жлъчни соли включват екскреция на потенциално токсични вещества (например, билирубин, метаболити на лекарства) разтваряне на мазнини и мастноразтворими витамини в червата, за улесняване на тяхното усвояване и активиране осмотичното очистване.

За синтезата и секрецията на жлъчката са необходими активни транспортни механизми, както и процеси като ендоцитоза и пасивна дифузия. Жлъчността се образува в тубулите между съседни хепатоцити. Секрецията на жлъчните киселини в тубулите е фазата на образуване на жлъчката, което ограничава скоростта. Секрецията и абсорбцията се появяват и в жлъчните пътища.

В черния дроб жлъчката от интрахепаталната събирателна система навлиза в проксималния или общия чернодробен канал. Приблизително 50% от жлъчката, отделяна извън приема на храна от общия чернодробен канал, навлиза в жлъчния мехур през муковисцидоза; Останалите 50% се изпращат директно в общия жлъчен канал, образуван от сливането на общите чернодробни и муковисфери. Извън храненето, малка част от жлъчката идва директно от черния дроб. Жлъчното тяло абсорбира до 90% от водата от жлъчката, концентрира я и я натрупва.

Жлъчката идва от жлъчния мехур в общия жлъчен канал. Общата жлъчния канал е свързан с панкреаса канал, образуващ папила на Vater, който се отваря в дванадесетопръстника. Преди свързването на панкреаса канал с общия жлъчен канал се стеснява в диаметър <0.6 cm сфинктер на Оди заобикаля и панкреаса и общата жлъчните пътища .; Освен това всеки канал има собствен сфинктер. Жлъчката, по правило, не се връща обратно в панкреаса. Тези сфинктери са силно чувствителни към holitsistokininu и други чревни хормони (например гастрин-активиращ пептид), както и към промените в холинергичен тонус (например, когато са изложени на антихолинергици).

В стандартната храна жлъчния мехур започва да се свива и отпуснат сфинктера на жлъчните пътища под действието на хормони, секретирани от червата и стимулирането на холинергични, която насърчава около 75% от съдържанието на жлъчния мехур на дванадесетопръстника. И обратно, когато гладувате, тонът на сфинктери се издига, което помага за запълването на жлъчния мехур. Жлъчните соли са слабо абсорбирани с пасивна дифузия в проксималната част на тънките черва; повечето жлъчни киселини достигат дисталния илеум, в който 90% активно се абсорбира в порталния венозен път. Веднъж в черния дроб, жлъчните киселини са ефективно екстрахирани и бързо модифицирани (например свободни киселини са свързани) и секретират обратно в жлъчката. Жлъчните соли циркулират по протежение на ентерохепаталния кръг 10-12 пъти дневно.

[1], [2], [3], [4], [5]

Анатомия на жлъчния тракт

Солите на жлъчните киселини, конюгирания билирубин, холестерола, фосфолипидите, протеините, електролитите и водата се секретират от хепатоцитите в жлъчните канали. Апаратът за жлъчна секреция включва транспортни протеини на тръбната мембрана, вътреклетъчни органели и структури на цитоскелет. Плътните контакти между хепатоцитите отделят лумена на тубулите от кръвоносната система на черния дроб.

Тръбната мембрана съдържа транспортни протеини на жлъчни киселини, билирубин, катиони и аниони. Microvilli увеличава площта си. Органелите са представени от апарата Golgi и лизозомите. С везикули извършват транспортни протеини (например, IgA) от синусоидална на тръбната мембрана, синтезирано по доставящи носители клетка за протеини, холестерол, фосфолипиди и евентуално жлъчни киселини от микрозоми на каналикулярното мембрана.

Цитоплазмата на хепатоцита около тубула в цитоскелетните структури: микротубули, микрофиламенти и междинни влакна.

Микротубулите са образувани чрез полимеризация на тубулин и образуват мрежа в рамките на клетката, особено в близост до базолатерално мембраната на апарата на Голджи и участва в рецептор-медиирана везикули транспорт, дали липиди, секреция, и при определени условия - и жлъчни киселини. Образуването на микротубули се инхибира от колхицин.

В конструкцията на микровлакна се включват взаимодействащи полимеризиран (F) и свободен (G) актин. Микрофиламентите, концентрирани около тръбната мембрана, определят контрактилитета и подвижността на тубулите. Флолодинът, подобряващ полимеризацията на актина и цитохалазина В, които я отслабват, инхибират подвижността на тубулите и причиняват холестаза.

Междинните нишки се състоят от цитокератин и образуват мрежа между плазмените мембрани, ядрото, вътреклетъчните органели и други структури на цитоскелета. Разрушаването на междинните нишки води до нарушаване на вътреклетъчните транспортни процеси и заличаване на лумена на тубулите.

Вода и електролити влияят на състава на тубулна секреция, проникваща през тесни съединенията между хепатоцити поради осмотичното градиент между лумена тръбните и Disse пространства (параклетъчна ток). Интегритетът на тесните контакти зависи от присъствието на вътрешната повърхност на плазмената мембрана на ZO-1 протеин с молекулно тегло 225 kDa. Разкъсването на плътните контакти е придружено от навлизането на разтворени по-големи молекули в тубулите, което води до загуба на осмотичен градиент и до развитие на холестаза. В този случай може да има регургитация на тубуларната жлъчка в синусоидите.

Жлъчните канали се вливат в дуктулите, понякога се наричат холангиоли или каналите на Гьоринг. Ductual намира главно в областите на портал и се вливат в interlobular жлъчните канали, първият от които последвани от жлъчни клонове чернодробната артерия и порталната вена и се срещат като част от портала триади. Междуплодните канали се сливат, образуват септочни канали, докато се образуват два основни чернодробни канала, оставяйки дясната и лявата лобове в областта на чернодробните листа.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16],

Секреция жёлчи

Образуването на жлъчката се осъществява с участието на редица летливи транспортни процеси. Неговата секреция е относително независима от перфузионното налягане. Общият жлъчен ток при хора е приблизително 600 ml / ден. Хепатоцитите осигуряват секреция на две фракции на жлъчката: зависими от жлъчните киселини ("225 ml / ден) и не зависещи от тях (" 225 ml / ден). Останалите 150 ml / ден се секретират от клетките на жлъчните пътища.

Секрецията на жлъчните соли е най-важният фактор за образуването на жлъчката (фракция, която зависи от жлъчните киселини). Водата се движи след осмотично активни соли на жлъчните киселини. Промяната в осмотичната активност може да регулира потока на водата в жлъчката. Съществува ясна връзка между секрецията на жлъчните соли и жлъчния ток.

Наличието на жлъчна фракция, която не зависи от жлъчните киселини, се доказва от възможността за образуване на жлъчка, която не съдържа жлъчни соли. По този начин е възможно продължаването на жлъчния ток въпреки липсата на отделяне на жлъчните соли; секрецията на вода се дължи на други осмотично активни разтворими вещества, като глутатион и бикарбонати.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]

Клетъчни механизми на жлъчна секреция

Хепатоцитът е полярна секреторна епителна клетка, която има базолатерална (синусоидна и странична) и апикална (тубуларна) мембрана.

Образуването на жлъчна включва улавяне на жлъчни киселини и други органични и неорганични йони, ги транспортират в базолатералната (синусоидална) мембрана, цитоплазма и тръбната мембрана. Този процес е придружен от осмотично филтриране на водата, съдържаща се в хепатоцитите и парацелуларното пространство. Идентифицирането и характеризирането на транспортните протеини на синусоидните и тръбните мембрани са сложни. Особено трудно е изследване на отделителната апарат на каналчетата, но досега е развила и доказа своята надеждност процедура много проучвания за изготвяне на двойни хепатоцити в краткотрайно култура .. Клониране на транспортни протеини ни позволява да характеризира функцията на всеки един от тях поотделно.

Процесът на жлъчно образуване зависи от наличието на някои носители на протеини в базолатералните и тръбовидни мембрани. А движеща сила секреция извършва Na ⁺, К ⁺ - ATPase базолатерално мембрана, даваща възможност на химически градиент и потенциалната разлика между хепатоцитите и околното пространство. Na ⁺, К ⁺ - ATPase три интрацелуларни обмен натриев йон за две извънклетъчен калиев йон, и поддържане на градиента на концентрация на натрий (високо извън и вътре ниско) и калий (ниско отвън, отвътре висока). В резултат на това съдържанието на клетката има отрицателен заряд (-35 мВ) в сравнение с извънклетъчното пространство, което улеснява улавяне на положително заредени йони и отрицателно заредени йони екскреция. Na ⁺, K ⁺ -ATPase не се намира в тръбната мембрана. Флуидността на мембраните може да повлияе на активността на ензима.

[26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]

Улавяне на повърхността на синусоидална мембрана

Базолатералната (синусоидна) мембрана има разнообразни транспортни системи за улавяне на органични аниони, чиято субстратна специфичност частично съвпада. Характеристиките на протеиновите носители преди това са дадени на базата на изследването на животинските клетки. Неотдавнашното клониране на човешки транспортни протеини даде възможност да се характеризира по-добре тяхната функция. Транспортното протеин за органични аниони (органичен анион-пренасящ протеин - OATP) е natriynezavisimym, молекула носи редица съединения, включително жлъчна киселина bromsulfalein и вероятно билирубин. Счита се, че транспортирането на билирубин до хепатоцитите също се извършва от други носители. Припадъците от жлъчни киселини, конюгирани с таурин (или глицин), се осъществяват от белтъка котранспортиращ протеин натрий / жлъчна киселина (NTCP).

При трансфера на йоните през базолатералната мембрана участва протеин, обмен на Na ⁺ / H ⁺ и регулиране на рН вътре в клетката. Тази функция се изпълнява и от котранспортния протеин за Na ⁺ / HCO ₃ ^-. На повърхността на базолатералната мембрана е и улавянето на сулфати, неестерифицирани мастни киселини, органични катиони.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]

Вътреклетъчен транспорт

Транспортът на жлъчните киселини в хепатоцитите се осъществява с помощта на цитозолни протеини, сред които основната роля принадлежи на За-хидроксистероид дехидрогеназата. Глутатион-8-трансферазата и свързващите протеини с мастни киселини са от по-малко значение. При трансфера на жлъчните киселини са включени ендоплазменият ретикулум и Golgi апарат. Везикулярният транспорт е включен, очевидно, само при значителен вход в клетката на жлъчните киселини (при концентрации, надвишаващи физиологичните).

Транспортирането на течни фазови протеини и лиганди като IgA и липопротеини с ниска плътност се осъществява чрез везикуларна трансцитоза. Времето на прехвърляне от базолатералната към тръбната мембрана е около 10 минути. Този механизъм е отговорен само за малка част от общия жлъчен ток и зависи от състоянието на микротубулите.

Тръбна секреция

Тръбната мембрана е специализиран хепатоцитен плазмена мембрана част включващ транспортни протеини (главно АТР-зависима), отговорен за трансфера на молекули в жлъчката срещу градиент на концентрация. Тръбната мембрана локализирани и ензими като алкална фосфатаза, GGT. Прехвърляне глюкурониди и глутатион-S-конюгати (например, билирубин diglucuronide) се извършва с помощта на тръбна мултиспецифичен транспортер протеин за органични аниони (sapalicular мултиспецифичен органичен анион транспортер - cMOAT), транспорта на жлъчни киселини - чрез тръбна транспорт протеин на жлъчни киселини (каналикулярното жлъчна киселина транспортер - Matchmaker), чиято функция е частично контролирана отрицателно вътреклетъчно потенциал. Жлъчните ток, независимо от жлъчните киселини, се определя очевидно транспортиране Glu-tationa и тубулна секреция на бикарбонат, евентуално с участието на протеина, обмен Cl ^- / НСО ₃ ^-.

Важна роля в транспортирането на веществата през тръбната мембрана принадлежи на два ензима от семейството на Р-гликопротеини; двата ензима са зависими от АТР. Множествена лекарствена резистентност протеин 1 (мултилекарствена резистентност протеин 1 - MDR1) носи органични катиони, а също така изпълнява отстраняване на цитотоксични лекарства от ракови клетки, което води до тяхната устойчивост на химиотерапия (оттук и името на протеина). Ендогенният субстрат MDR1 не е известен. MDR3 понася фосфолипиди и действа като флипза за фосфатидилхолин. MDR3 функция и неговото значение за секрецията на фосфолипиди към жлъчни изяснени в експериментите с мишки липсват mdr2-Р-гликопротеин (човешки аналог MDR3). При отсъствие на фосфолипиди в жлъчката, жлъчните киселини причиняват увреждане на жлъчния епител, възпалението на дуктулата и перидуктуалната фиброза.

Водата и неорганичните йони (особено натрий) се екскретират в жлъчните капиляри по осмотичен градиент чрез дифузия чрез отрицателно заредени полупропускливи плътни контакти.

Секрецията на жлъчката се регулира от много хормони и вторични вестители, включително сАМР и протеин киназа С. Увеличаването на вътреклетъчната калциева концентрация инхибира жлъчната секреция. Преминаването на жлъчката по дължината на тубулите се дължи на микрофиламенти, които осигуряват подвижност и свиване на тубулите.

Дуктулярная секреция

Епителни клетки от дисталните канали произвеждат обогатени бикарбонати тайна модифициращ състав каналикулярното жлъчката (наречена ductular ток, жлъчката). В процеса на отделяне индуцира производството на сАМР, някои мембрана транспортни протеини, включително протеин, обмен Cl ^- / НСО ₃ ^- и трансмембранна проводимост регулатор в кистозна фиброза - мембрана канал за Cl ^-, регулиране на сАМР. Дуктуалната секреция се стимулира от секретина.

Предполага се, че урсодеоксихолева киселина се абсорбира активно ductular клетки обменят за бикарбонат се рециклира в черния дроб и впоследствие се отделя отново в жлъчката ( "holegepatichesky шунт"). Може би това обяснява холеретичния ефект на урсодеоксихолната киселина, придружен от висока билиарна секреция на бикарбонати при експериментална цироза.

Налягането в жлъчните канали, при което се получава отделянето на жлъчката, обикновено възлиза на 15-25 см вода. Чл. Увеличаване на налягането до 35 см вода. Чл. Води до потискане на жлъчната секреция, развитието на жълтеница. Секрецията на билирубина и жлъчните киселини може напълно да се спре, докато жлъчката става безцветна (бяла жлъчка) и наподобява мукозна течност.

[41], [42], [43], [44], [45], [46], [47],