Причини и патогенеза на бъбречното увреждане при грануломатоза на Вегенер

Точната причина за грануломатозата на Вегенер не е установена. Предполага се, че има връзка между развитието на грануломатозата на Вегенер и инфекцията, косвено потвърдена от фактите за честото начало и обостряне на заболяването през зимно-пролетния период, главно след респираторни инфекции, което е свързано с навлизането на антиген (евентуално с вирусен или бактериален произход) през дихателните пътища. По-висока честота на обостряния на заболяването е известна и при носители на Staphylococcus aureus.

През последните години ключова роля в патогенезата на грануломатозата на Вегенер се отдава на антинеутрофилните цитоплазмени антитела (ANCA). През 1985 г. FJ Van der Woude и др. за първи път демонстрират, че ANCA се откриват с висока честота при пациенти с грануломатоза на Вегенер и предполагат тяхното диагностично значение при тази форма на системен васкулит. По-късно ANCA са открити и при други форми на васкулит на малките съдове (микроскопски полиангиит и синдром на Churg-Strauss), поради което тази група заболявания започва да се нарича ANCA-асоцииран васкулит. В допълнение към изброените заболявания, тази група включва и екстракапиларен гломерулонефрит с полумесеци, който протича без екстраренални прояви, който днес се счита за локален васкулит на бъбречните съдове. Тяхната отличителна черта е липсата или недостигът на имунни отлагания в съдовата стена, което води до появата на термина „нискоимунен васкулит“.

ANCA е хетерогенна популация от антитела, които реагират със съдържанието на първични гранули на неутрофили и лизозоми на моноцити: протеиназа-3, миелопероксидаза и по-рядко други ензими (лактоферин, катепсин, еластаза). Съществуват два вида ANCA, диференцирани въз основа на вида на луминесценцията по време на индиректна имунофлуоресценция на фиксирани с етанол неутрофили: цитоплазмени (c-ANCA) и перинуклеарни (p-ANCA).

Цитоплазмените ANCA са насочени предимно срещу протеиназа-3 и се срещат по-често при пациенти с грануломатоза на Вегенер, въпреки че не се считат за специфични за това заболяване. Перинуклеарните ANCA са насочени срещу миелопероксидазата в 90% от случаите и се откриват главно при микроскопски полиангиит, въпреки че могат да бъдат открити и при грануломатоза на Вегенер.

Честота на откриване на различни видове ANCA при бъбречно увреждане при пациенти с грануломатоза на Вегенер и микроскопски полиангиит.

Резултат от изследването	Грануломатоза на Вегенер, %	Микроскопски полиангиит, %
C-ANCA (ANCA към протеиназа-3) положителен	65-70	35-45
Положителен p-ANCA (ANCA към миелопероксидаза)	15-25	45-55
Отрицателен ANCA	10-20	10-20

Към днешна дата са натрупани данни, показващи, че ANCA не само служи като серологичен маркер на грануломатозата на Вегенер и микроскопския полиангиит, но също така играе важна патогенетична роля.

• Установено е, че ANCA активират неутрофилите, индуцирайки тяхната адхезия към съдовия ендотел, дегранулация с освобождаване на протеолитични ензими и генериране на високоактивни кислородни метаболити, което води до увреждане на съдовата стена.
• Доказана е способността на ANCA да ускорява апоптозата на неутрофилите, което в комбинация с дефектно елиминиране на тези клетки от фагоцитите може да доведе до прогресия на некротични промени в съдовата стена.
• Предполага се, че ANCA може да взаимодейства със своите мишени (протеиназа-3 и миелопероксидаза) върху ендотелната повърхност, което също допринася за нейното увреждане. Това взаимодействие е възможно в резултат или на транслокация на ANCA антигени след освобождаване от цитокин-активирани неутрофили към ендотелната клетъчна мембрана, или на синтез на протеиназа-3 от ендотелни клетки след стимулация с провъзпалителни цитокини. Последните два механизма на практика водят до образуване на имунни комплекси, състоящи се от ANCA и техните антигени in situ в съдовата стена, което на пръв поглед противоречи на идеята за „нискоимунния“ характер на процеса. Вероятно нивото на тези имунни комплекси е толкова ниско, че не могат да бъдат открити чрез стандартни имунохистохимични методи, но е достатъчно, за да увреди съдовата стена. Вече са получени доказателства, потвърждаващи това предположение.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Патоморфология на грануломатозата на Вегенер

Грануломатозата на Вегенер се характеризира с широко разпространен некротизиращ панваскулит на микроциркулаторното русло и мускулните артерии. В острата фаза на процеса се открива сегментна фибриноидна некроза на съдовата стена и нейната инфилтрация от неутрофили. Често се отбелязва феноменът на кариорексис. С отшумяване на острото възпаление неутрофилите се заместват от мононуклеарни клетки, а некрозата се замества от фиброза. Характерна особеност на грануломатозата на Вегенер е образуването на некротизиращи грануломи предимно в органи, комуникиращи с външната среда - в горните дихателни пътища и белите дробове. Клетъчният състав на грануломите е полиморфен: в пресните грануломи преобладават неутрофили, лимфоцити, епителиоидни хистиоцити, гигантски клетки, наподобяващи клетки на Пирогов-Лангханс, а в зреещите - фибробласти. Пресните грануломи в белите дробове са склонни към сливане и след това разпадане.

Увреждането на бъбреците е третият основен симптом на грануломатозата на Вегенер, наблюдаван при 80-90% от пациентите. В същото време, в началото на заболяването, симптоми на бъбречна патология са налице при по-малко от 20% от пациентите. Характерът на бъбречния процес при ANCA-асоцииран васкулит се определя от техните патоморфологични характеристики: некротизиращото възпаление на малките съдове в бъбрека се проявява с развитието на некротизиращ гломерулонефрит.

В острата фаза на заболяването бъбреците са с нормални размери или леко уголемени, повърхността им често има малки кръвоизливи; паренхимът е блед и едематозен. При аутопсия се наблюдава папиларна некроза в приблизително 20% от случаите, която не е клинично диагностицирана.

• Острият стадий на грануломатозата на Вегенер се характеризира с картина на фокален сегментен некротизиращ гломерулонефрит с полумесеци. В най-тежките случаи са засегнати почти всички гломерули, при които като правило се открива сегментна некроза, обхващаща отделни капилярни бримки, въпреки че е възможна и тотална некроза на гломерулните капиляри. Броят на гломерулите с полумесеци варира в зависимост от тежестта на процеса от 10 до 100%. По характера на разположението им в гломерула, полумесеците могат да бъдат сегментни, заемащи по-малко от 50% от обиколката на капсулата, или кръгли. При 15-50% от пациентите с грануломатоза на Вегенер с увреждане на бъбреците, според различни автори, в биопсичните проби се откриват грануломатозни полумесеци, съдържащи множество епителиоидни и гигантски клетки. При някои пациенти грануломатозните полумесеци се комбинират с нормалноклетъчни. В хроничния стадий на патологичния процес се наблюдават сегментна или дифузна гломерулосклероза и фиброзни полумесеци. Поради бързата еволюция на морфологичните промени, явленията на гломерулосклерозата могат да съществуват едновременно с активен гломерулит.
• Тубулоинтерстициалните промени при грануломатоза на Вегенер при малък брой пациенти могат да бъдат представени от типични интерстициални грануломи. Аутопсичните изследвания разкриват васкулит на възходящата васа ректа с развитие на папиларна некроза в приблизително 20% от случаите, което е почти невъзможно да се открие с помощта на перкутанна пункционна нефробиопсия и което очевидно се развива по-често, отколкото се диагностицира. Хроничният стадий на процеса се характеризира с тубулна атрофия и интерстициална фиброза. Имунохистохимичните изследвания не разкриват имуноглобулинови отлагания в съдовете и гломерулите на бъбреците, което е характерна черта на пауциимунния васкулит и гломерулонефрита, свързани с наличието на ANCA (тип III според класификацията на R. Glassock, 1997).