Рецидив на остра лимфобластна левкемия

Победна точка в лечението на остра лимфобластна левкемия при деца може да бъде поставена само след значително подобрение в резултатите от лечението на рецидивите. В сравнение с резултатите от лечението на първични пациенти, преживяемостта на деца с рецидиви на остра лимфобластна левкемия остава ниска, 5-годишната преживяемост на тези пациенти не надвишава 35-40%. Шансовете за възстановяване зависят пряко от разработването на нови подходи в полихимиотерапията, възможности за трансплантация на костен мозък и др. Различават се изолирани и комбинирани, костномозъчни и екстрамедуларни (с увреждане на ЦНС, тестикуларно, с инфилтрация на други органи), много ранни (до 6 месеца от диагнозата), ранни (до 18 месеца след диагнозата) и късни (18 месеца след диагнозата) рецидиви. За разлика от лечението на първична остра лимфобластна левкемия, световният опит в химиотерапевтичното лечение на рецидивите е изключително ограничен. Малко публикации са анализирали групи от не повече от 50-100 пациенти. Единственото изключение е серия от проучвания на немската група BFM, започнала през 1983 г. До март 1997 г. тези проучвания са анализирали резултатите от лечението на над хиляда пациенти с първи рецидив на остра лимфобластна левкемия. Пациентите са разделени в рискови групи само в зависимост от локализацията на рецидива. Химиотерапевтичните програми за лечение на рецидиви са разработени, като са взети предвид знанията, придобити в хода на лечението на първични пациенти с остра лимфоцитна левкемия, както съгласно протоколите от серията ALL-BFM, така и други международни протоколи, както и като е взет предвид световният опит в интензивната химиотерапия в онкологията. Лечението се основава на използването на две различни комбинации от цитостатици с висока доза - терапевтични елементи (блокове), редуващи се помежду си на интервал от 2-3 седмици от началото на единия до началото на другия. Всеки химиотерапевтичен блок включва метотрексат с висока доза (HD MTX) в комбинация с 4-5 други химиотерапевтични лекарства (наречени терапевтични елементи R1 и R2). Проучването ALL-REZ-BFM-90 добавя нов терапевтичен елемент R (цитарабин с висока доза). Резултатите от тези проучвания са публикувани. По-долу са представени основните им открития.

• Най-важните фактори, определящи прогнозата при първия рецидив на остра лимфобластна левкемия, са времевата точка на рецидив във връзка с първоначалната диагноза и края на поддържащата терапия (много ранен, ранен и късен рецидив), локализацията (изолиран костен мозък, екстрамедуларна и комбинирана) и имунофенотипът на левкемичните клетки.
• В зависимост от момента на възникване, 10-годишната преживяемост е 38% за късен рецидив, 17% за ранен рецидив и 10% за много ранен рецидив.
• В зависимост от локализацията, 10-годишната преживяемост е 44% при екстрамедуларен рецидив, 34% при комбиниран рецидив и 15% при изолиран рецидив на костния мозък.
• При рецидивираща остра лимфоцитна левкемия с Т-клетъчна форма, дългосрочната преживяемост е 9%, а при рецидивираща остра лимфоцитна левкемия с друг имунофенотип - 26%.
• Не са открити разлики в резултатите от лечението при използване на различни режими на лечение с високи дози метотрексат (1 g/ ^m2 за 36 часа и 5 g/m2 ^за 24 часа).
• Въвеждането на терапевтичния елемент R (висока доза цитарабин) в проучването ALL-REZ-BFM-90 не подобри резултатите от лечението.
• Профилактичното краниално облъчване при изолирани късни рецидиви на костния мозък значително увеличава преживяемостта с 20-25%.

Проучването ALL-REZ-BFM-90 за първи път надеждно демонстрира ефекта от интензивността на химиотерапията, а именно продължителността на почивките между блоковете (между началото на единия и началото на следващия терапевтичен елемент, съгласно протокола, не трябва да минат повече от 21 дни). При 66 пациенти с пауза между първия и втория блок по-малка от 21 дни, процентът на преживяемост е 40%, а при 65 пациенти с пауза повече от 25 дни - 20%. По този начин, интензивността на химиотерапията се определя не само от модификацията на дозата, но и от плътността на терапевтичните елементи.

Многовариантен анализ на резултатите от лечението при над 1000 пациенти, лекувани по протоколите ALL-REZ-BFM-83 и ALL-REZ-BFM-90, показа, че стратификацията на рисковите групи и съответно възможностите за лечение трябва да бъдат преразгледани. Може да се идентифицира малка група пациенти с добра прогноза (група S в новото проучване ALL-REZ-BFM-95). Това са пациенти с късни изолирани екстрамедуларни рецидиви, представляващи не повече от 5-6% от всички пациенти (60 от 1188) с първи рецидив на ALL. Преживяемостта в тази група е 77%. Около 15% (175 от 1188) са пациенти в групата с неблагоприятна прогноза с ранни изолирани костномозъчни рецидиви (група S3 ₎. Необходимо е да се разграничи от тях група пациенти с особено неблагоприятна прогноза: с много ранни костномозъчни (изолирани и комбинирани) рецидиви и костномозъчни рецидиви на Т-клетъчна левкемия (25% от всички пациенти - 301 от 1188). Това е група S _4. Преживяемостта в групи S ₃ и S ₄ е само 1-4%. Въпреки че резултатите от лечението са еднакво лоши и в двете групи, между тях има значителни разлики в нивото на постигане на ремисия и нивото на индуцирана от терапията смъртност по време на индукционния период. Ако в група S ₃ ремисия се постига при 80% от пациентите, то в група S ₄ - само при 50%. В допълнение към високата честота на рефрактерни случаи и рецидиви, голям брой пациенти в група S ₄, за разлика от група S ₃, умират от токсичните ефекти на терапевтичните лекарства. В същото време, в група S, ниската преживяемост е свързана с високо ниво на повторни рецидиви и кратка продължителност на втората ремисия, рядко надвишаваща 8 месеца. Най-многобройната група е представена от пациенти с междинна прогноза (група S ₂ ). Това са пациенти с късни изолирани и комбинирани рецидиви на костния мозък, с ранни екстрамедуларни рецидиви и с екстрамедуларни рецидиви на Т-клетъчна левкемия (652 от 1188 или 55% от всички пациенти). Преживяемостта в тази група е средно 36% (от 30 до 50%).

Това разделяне в рискови групи е в основата на протокола ALL-REZ-BFM-95. Основната терапевтична идея на това проучване за пациенти в групи S3 _и S4 _е по-интензивно време на химиотерапията по време на индукционния период и намаляване на токсичността чрез намаляване на общите дозови натоварвания на цитостатичните лекарства. За тази цел първите два терапевтични елемента R1 _и R2 _бяха заменени с по-малко интензивни блокове F1 и F2, терапевтичен елемент R3.изключени. Лечението на пациенти с особено неблагоприятна прогноза (група S ₄ ) също е претърпяло промяна. Същността му е опит за преодоляване на лекарствената резистентност на туморните клетки с помощта на нови тестови комбинации от цитостатици, включително идарубицин и тиотепа. Високодозовата интензивна химиотерапия при тези пациенти е напълно изключена. Решението за целесъобразността на продължаване на химиотерапията след всеки терапевтичен елемент се взема индивидуално във всеки конкретен случай.

Разработват се нови подходи за лечение на рецидиви на остра лимфобластна левкемия (трансплантация на костен мозък, имунотерапия и др.). Изследвания на групата BFM показват, че оптималният метод за лечение на деца с късен рецидив е полихимиотерапията. Трансплантацията на костен мозък се извършва най-добре в случай на ранен (много ранен) или повторен рецидив, при условие че туморът е чувствителен към терапия, тъй като добрите резултати при лечението на късни рецидиви с помощта на полихимиотерапия имат предимство пред токсичността на кондициониращите режими при трансплантация на костен мозък.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]