Техники за плазмафереза и обмен на плазма

Терапевтичният плазмаферез и плазмаферезата са ефективни методи за екстракорпорална детоксикация и признати методи за лечение на заболявания, свързани с токсини.

Плазменият обмен е едноетапна процедура, при която плазмата се филтрира през силно порест филтър или се центрофугира, за да се отстранят вещества с високо молекулно тегло или молекули, свързани с протеини. Плазменият филтрат от своя страна се замества с албумин (20% от обема) и прясно замразена плазма (80% от обема).

Плазмаферезата е двуетапна процедура, при която филтрираната плазма се обработва допълнително с помощта на адсорбционна техника и след това се връща в кръвния поток на пациента. Терапевтичният плазмафереза и плазмаферезата се препоръчват за филтриране на вещества с молекулно тегло >15 000 далтона. Тези вещества са по-трудни за отстраняване с помощта на традиционните методи на заместителна терапия: хемодиализа или хемофилтрация. Примери за такива вещества са имунни комплекси (молекулно тегло >300 kD); имуноглобулини (напр. IgG с молекулно тегло 160 kD); криоглобулини; ендотоксин (молекулно тегло от 100 до 2400 x 103 далтона) и липопротеини (молекулно тегло 1,3 x 106 далтона).

Количеството планиран плазмен обмен се изчислява въз основа на очаквания обем на циркулиращата плазма на пациента: [обем на циркулиращата плазма = (0,065 x телесно тегло в kg) x (1 - хематокрит в об.%)]. Препоръчително е да се обмени поне един обем циркулираща плазма на процедура, със задължителната подмяна на филтрата с прясно замразена донорска плазма.

Плазмообменната терапия е показана при хемолиза след трансфузия или след перфузия, постисхемичен синдром (миоглобинемия) и криза на отхвърляне с високи титри на антитела в посттрансплантационния период. Освен това, тя е приложима в комплексна интензивна терапия на тежък сепсис и чернодробна недостатъчност. Тази техника може ефективно да намали концентрацията на широк спектър от провъзпалителни медиатори в плазмата на пациенти със синдром на системен възпалителен отговор и значително да подобри хемодинамичните параметри при липса на промени в пред- и постнатоварването. Въпреки положителните аспекти на плазмообменната терапия, тази техника не води до значително намаляване на смъртността при пациенти със сепсис.

Използването на плазмафереза с голям обем при чернодробна недостатъчност не повлиява смъртността на пациентите, но стабилизира параметрите на кръвообращението и намалява вътречерепното налягане. Терапевтичната плазмафереза е способна да отстрани свързани с албумин макромолекулни вещества, като ендотоксини, бензодиазепини, индоли, феноли, билирубин, ароматни аминокиселини, жлъчни киселини и др. Плазмаферезата с голям обем обаче не е без странични ефекти, които включват предимно развитието на анафилактоидни реакции и риска от потенциална инфекция на пациента чрез донорска плазма. Освен това, сериозните недостатъци на техниката включват неселективността и способността за отстраняване на вещества с малък обем на разпределение в организма.

Лечението обикновено включва 1-4 процедури. Сеансите се провеждат ежедневно или на всеки 1-2 дни. По време на плазмаферезата обикновено се заместват 700-2500 ml плазма в рамките на една процедура. Като заместващ разтвор се използва 5 или 10% разтвор на албумин, както и FFP, колоиди. FFP се счита за най-добрата заместителна среда, тъй като напълно запазва терапевтичните си свойства след размразяване. Интравенозното приложение на специални разтвори започва преди плазмаферезата и продължава по време на процедурата. След завършване на плазмаферезата обемът на приложените разтвори трябва да бъде не по-малък от обема на отстранената плазма, а по отношение на количеството на приложените протеини трябва да го надвишава с поне 10 g, което съответства на приблизително 200 ml плазма.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Механизъм на действие

Отстраняването на плазма, съдържаща широк спектър от токсични метаболити, от тялото на пациента има благоприятен ефект върху функцията на всички жизненоважни органи и системи. Детоксикиращият ефект зависи от обема на заместената плазма. Плазмаферезата постига най-голямо елиминиране на вещества, концентрирани главно в съдовото русло, т.е. на тези вещества, чиито физикохимични свойства са само слабо изразени или изобщо не им позволяват да проникнат във вътреклетъчния сектор. Това е характерно преди всичко за метаболитите с голямо молекулно тегло, като миоглобин, протеини, а също и за повечето молекули със средно тегло, особено полипептиди.

Очакван ефект от плазмаферезата

Отстраняването на широк спектър от токсични вещества от кръвта, предимно с големи молекулни молекули, е мощно средство за предотвратяване и лечение на остра бъбречна недостатъчност и фибринолитична фиброза (МОФ). Токсичните метаболити с ниско молекулно тегло са равномерно разпределени в извънклетъчния (съдов и интерстициален) и клетъчния сектор, така че намаляването на концентрацията им в кръвта е незначително. Детоксикацията на организма и интравенозното приложение на терапевтични протеинови разтвори стабилизират хомеостазата, нормализират транспортната функция на кръвта и нейното агрегатно състояние, подобряват вътреорганната микроциркулация и вътреклетъчния метаболизъм. Отстраняването на фибринолитично активни вещества от организма с плазма и интравенозното приложение на ФФП се считат за ефективно средство за борба с фибринолитичното кървене.

Поради гореспоменатите характеристики, плазмаферезата се използва главно в соматогенната фаза на остро отравяне за лечение на ендотоксикоза. В токсикогенната фаза плазмаферезата не е подходяща като универсален метод за детоксикация (като HD или хемосорбция [HS]), тъй като много екзотоксиканти се адсорбират от кръвните клетки и следователно остават в тялото на пациента след плазмаферезата.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Терапия на базата на сорбенти

През последните години се наблюдава засилен интерес към използването на сорбенти при екстракорпорално лечение на тежка хепаторенална недостатъчност и сепсис. Тъй като много токсини, които се натрупват в органи и тъкани при тези патологични състояния (напр. жлъчни киселини, билирубин, ароматни аминокиселини, мастни киселини), въпреки че са вещества със средно молекулно тегло, имат хидрофобни свойства и циркулират в кръвта като комплекс с албумин. Тези свързани с протеините метаболитни продукти са причина за развитието и поддържането на органна дисфункция, наблюдавана при чернодробна недостатъчност. Използването на традиционни методи за диализна терапия не позволява отстраняването на свързаните с протеините токсини от плазмата, тъй като тези методи осигуряват контрол само на водоразтворими молекули, а използването на сорбционни методи, особено в комбинация с RRT методи, е напълно оправдано за отстраняване на свързани с албумин хидрофобни комплекси, както и на водоразтворими вещества.

Сорбентите се разделят на две големи групи: специфични и неспецифични. Сорбентите от първата група използват специално подбрани лиганди или антитела, които осигуряват висока специфичност към целта. Неспецифичната адсорбция се основава на използването на въглен и йонообменни смоли, които имат способността да свързват токсини и хидрофилни свойства. Тези вещества се характеризират с висок адсорбционен капацитет (>500 m2/g) и производството им е по-евтино. Въпреки че в началото клиничното приложение на сорбентите е било затруднено от честата поява на левкопения и тромбоцитопения, последните подобрения в дизайна и появата на биосъвместими покрития съживиха интереса към тази спомагателна техника за пречистване на кръвта.

Появата на нови молекули, способни да прикрепят медиатори на сепсис към повърхността си, доведе до разработването на екстракорпорални техники, базирани на принципа на комбинирана плазмена филтрация и адсорбция. За тази цел се използва плазмен филтър, след което плазмата се прекарва през патрон със синтетична смола, която има повишени адсорбционни свойства, преди да се върне в кръвния поток. Експериментални изследвания показват възможността за значително намаляване на концентрацията на медиатори на възпалението с помощта на тази техника, повишавайки имуномодулиращия ефект и процента на преживяемост. Използването на техниката в клиниката все още е много ограничено, но предварителните резултати от изследванията са доста обнадеждаващи.

Друга технология, базирана на сорбенти, е хемолиподиализата, която използва диализен разтвор, наситен с липозоми и състоящ се от двоен слой фосфолипиди със сферична структура и включения на молекули витамин Е. Разтворът, измиващ липозомите, съдържа витамин С и електролити. Този метод се използва експериментално за отстраняване на мастноразтворими, хидрофобни и албумин-свързани токсини, диагностицирани при сепсис.

Използването на специфични сорбенти е предназначено за специални методи на лечение. Смолите, покрити с Полимиксин-B, могат ефективно да се свързват с липополизахариди - медиатори на септичния процес. Използването на смоли значително намалява съдържанието на липополизахариди в плазмата, подобрява хемодинамиката и също така влияе върху намаляването на смъртността. За този метод моментът на започване на терапията играе съществена роля. Тъй като е невъзможно да се определи началото на септичния синдром преди появата на клинични симптоми, „факторът време“ влияе значително върху резултатите от лечението.

През 2006 г. К. Ронко и колегите му предлагат нов комбиниран метод – плазмена филтрация + адсорбция + диализа, който според авторите може да има голямо практическо значение в комплексната терапия на синдрома на полиорганната недостатъчност и сепсиса. Методът се основава на комбинация от всички физични механизми на екстракорпорално пречистване на кръвта: конвекция, адсорбция и дифузия. Ефективността на този комбиниран метод се повишава значително чрез елиминирането на свързаните с албумин хидрофобни и хидрофилни токсини директно от плазмата, поради последователни процеси в екстракорпоралния кръг, а не от пълна кръв.

Лечение на чернодробна недостатъчност

Доказателства за участието на свързаните с албумин метаболити в патогенезата на полиорганната недостатъчност при пациенти с чернодробни заболявания и необходимостта от безопасна и биосъвместима техника на лечение доведоха до разработването на концепцията за албуминова диализа - молекулярно адсорбираща рециркулираща система (MARS-терапия). Целта на метода е ефективното отстраняване на свързаните с албумин хидрофобни токсини и водоразтворими вещества.

Системата MARS е метод, който комбинира ефективността на сорбент, използван за елиминиране на свързани с албумин молекули, и биосъвместими съвременни диализни мембрани. Свързаните с протеини молекули се отстраняват селективно чрез използване на албумин като специфичен носител на токсини в човешката кръв. По този начин албуминовата диализа е екстракорпорална система за заместване на детоксикационната функция на черния дроб, базирана на концепцията за диализа, използваща специфична мембрана и албумин като диализат. Протеинът действа като молекулярен сорбент, който непрекъснато се възстановява чрез рециркулация в екстракорпоралния кръг. Благодарение на „привличащия“ ефект на албумина, системата постига високо ниво на елиминиране на свързани с албумин вещества, като жлъчни киселини и билирубин, които не се отстраняват по време на хемофилтрация. Филтърната мембрана, използвана в процеса на албумин диализа, поради своите физикохимични характеристики (способност за взаимодействие с липофилно свързани домени), позволява освобождаването на албуминови лигандни комплекси, присъстващи в кръвта. Самата мембрана е непропусклива за албумин и други ценни протеини, като хормони, фактори на кръвосъсирването, антитромбин III. Две колони с активен въглен и анионобменна смола като сорбенти и диализатор позволяват отстраняването както на свързани с протеини, така и на водоразтворими метаболитни продукти, което прави системата подходяща за употреба при пациенти с хепаторенален синдром.

Перфузията на кръвта през MARS филтъра се осигурява от перисталтичната помпа на апарата за изкуствен бъбрек. Албуминовият диализат, наситен с протеин-свързани и нискомолекулни водоразтворими вещества, се насочва в MARS филтъра към диализатор с ниска пропускливост, където водоразтворимите вещества се отстраняват с помощта на бикарбонатен диализат. Чрез този елемент може да се извърши ултрафилтрация и коригиране на киселинно-алкалния и електролитния баланс на плазмата на пациента. След това албуминовият диализат се пречиства от протеин-свързани молекули чрез преминаване през колони с активен въглен и анионнообменна смола, след което регенерираният албуминов разтвор отново постъпва в MARS филтъра. Потокът в албуминовия кръг се осигурява от перисталтичната помпа на MARS монитора. За кръвопреливане е необходим веновенозен достъп. Продължителността на лечението зависи от телесното тегло на пациента, размера на използваната MARS мембрана (възрастен или дете) и показанията за терапия. Средно продължителността му не надвишава 6-8 часа.

По време на MARS терапията се наблюдават значителни клинични промени при повечето пациенти както с фулминантна, така и с декомпенсирана хронична чернодробна недостатъчност. На първо място, това се отнася до обръщане на чернодробната енцефалопатия, стабилизиране на системната хемодинамика и подобряване на чернодробната и бъбречната функция. Наблюдава се и намаляване на интензивността на сърбежа по кожата при първична билиарна цироза. Според изследвания, синтетичните функции на черния дроб се подобряват след прилагане на албуминова диализа.

Първите резултати от използването на албуминова диализа показват възможността за нейното приложение при пациенти (включително деца) с чернодробна недостатъчност. Може да се предположи, че сравнителните изследвания на ефективността на MARS терапията и новата технология Prometheus, която наскоро се появи на пазара на медицинско оборудване и се основава на принципа на плазмено фракциониране с помощта на мембрана, силно пропусклива за албуминови молекули, с последваща перфузия на филтрата през обменни смоли, могат да бъдат изключително интересни. Публикации за първите резултати от използването на технологията Prometheus при лечението на чернодробна недостатъчност показват сравнително висока привлекателност на метода.

Технически аспекти на детоксикацията

Съдов достъп за продължителна бъбречно-заместителна терапия

Успехът на всяка технология за екстракорпорално пречистване на кръвта и преди всичко на непрекъснатата RRT до голяма степен зависи от адекватния съдов достъп. При извършване на непрекъсната артериовенозна хемофилтрация се използват катетри с най-голям диаметър за катетеризация на артерии и вени, за да се осигури достатъчен градиент, улесняващ движението на кръвта през екстракорпоралния кръг. Проблемът със съдовия достъп е най-остър, когато е необходимо процедурата да се извърши при новородени и деца от първата година от живота поради малкия калибър на артерията и вената. При деца с тегло до 5 kg катетеризацията на бедрените или пъпните артерии и вени се извършва с помощта на еднолуменни сонди от 3,5 до 5 Fr. Използването на двулуменни венозни катетри е улеснило съдовия достъп при пациенти в отделения за интензивно лечение както по време на интермитентни, така и на непрекъснати веновенозни процедури. При използване на двулуменни катетри обаче е вероятна рециркулация на кръвта, която, ако надвишава 20% от обема на кръвния поток в екстракорпоралния кръг, може да доведе до значителна хемоконцентрация в него, повишен вискозитет на кръвта, тромбоза на филтъра и недостатъчно пречистване на кръвта. Предвид тенденцията на рециркулация на кръвта да се увеличава с увеличаване на скоростта на кръвния поток, отделенията за интензивно лечение не препоръчват извършването на процедурата при скорост на кръвния поток над 180-200 мл/мин.

Конфигурация на хемофилтри за продължителна бъбречно-заместителна терапия

За намаляване на загубите от артериовенозен градиент по време на непрекъсната артериовенозна хемофилтрация се използват къси филтри с малък размер и голяма площ на сечението. За предотвратяване на хемодинамични нарушения, особено в началото на процедурата, е необходимо стриктно да се отчита обемът на първичното пълнене на хемофилтъра. При новородени и деца с ниско телесно тегло обикновено се използват филтри с първичен обем от 3,7 ml до 15 ml, като ефективната площ на мембраната не надвишава 0,042-0,08 m2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Хемофилтри с високопропускливи мембрани

За да се увеличи клирънсът на „средни“ молекули по време на екстракорпорални детоксикационни процедури при пациенти с полиорганна недостатъчност и сепсис, се използват хемофилтри с високопропускливи мембрани (до 100 kDa). Резултатите от първите експериментални и клинични проучвания показват надеждно увеличение на елиминирането на медиатори на възпалението, а клирънсите на тези вещества при използване на високопропускливи мембрани са сходни по отношение на конвекционните и дифузионните принципи на масопреноса. Рандомизирано проспективно проучване, сравняващо ефективността на използването на високопропускливи и стандартни хемофилтърни мембрани при пациенти с остра бъбречна недостатъчност и сепсис, не показва намаление на концентрацията на албумин 48 часа след началото на процедурата и в двете групи пациенти. Значително по-добър клирънс на IL-6 и IL-1 се наблюдава и до края на първия ден в групата пациенти, лекувани с високопорести филтри.

За да се направят окончателни заключения относно целесъобразността на използването на хемофилтрация с филтри с висока пропускливост, е необходимо да се направи цялостна оценка на резултатите от клиничните изпитвания и първите рандомизирани проспективни проучвания, които се провеждат в момента във водещи клиники в Западна Европа.

Решения за продължителна бъбречно-заместителна терапия

Технологията на непрекъсната RRT изисква задължителното използване на балансирани заместващи електролитни разтвори, за да се компенсира напълно или частично обемът на отстранения ултрафилтрат. Освен това, при провеждане на непрекъсната хемодиализа и хемодиафилтрация е необходимо използването на диализиращи разтвори. Понастоящем за заместване се използват двукомпонентни бикарбонатни разтвори, като се отчитат възможните нарушения на хемодинамиката и метаболитните параметри при използване на ацетатни или лактатни буфери. За постигане на специфични метаболитни цели (корекция на ацидоза или електролитен дисбаланс), съставът на заместващите разтвори варира значително. Въпреки това, фабрично произведените разтвори, съдържащи бикарбонат, все още не са получили широко разпространение в нашата страна и с определени правила и предпазливост могат успешно да се използват еднокомпонентни, лактатно-заместващи и диализиращи разтвори.

Антикоагулация

Всички методи за екстракорпорално пречистване на кръвта изискват използването на антикоагулантна терапия за предотвратяване на образуването на тромби във веригата. Неадекватната антикоагулация първоначално води до намаляване на ефективността на терапията, което е свързано с намаляване на скоростта на ултрафилтрация и клирънс на веществата, а впоследствие до филтърна тромбоза, водеща до нежелана загуба на кръв, увеличаване на времето на заместителната терапия и значително увеличение на разходите за лечение. От друга страна, прекомерната антикоагулантна терапия може да причини сериозни усложнения, предимно кървене, чиято честота достига 25%.

В клинични условия нефракционираният хепарин е най-широко използваният антикоагулант. Предимствата на използването на това лекарство включват стандартизацията на метода, лекотата на приложение, относителната евтиност и възможността за адекватно проследяване на дозата на антикоагуланта с помощта на налични тестове. Едно от важните предимства на хепарина е възможността за бързо неутрализиране на действието му с протамин сулфат. Въпреки факта, че хепаринът продължава да бъде най-често използваният антикоагулант, употребата му често е свързана с висок риск от кървене. Освен това е доказана липсата на пряка връзка между честотата на неговото развитие и абсолютното количество на приложения антикоагулант. Честотата на хеморагичните усложнения до голяма степен се определя от баланса на коагулационната и антикоагулационната системи при пациенти от различни групи, както и от вариабилността на полуживота на хепарина.

Способността за бързо свързване с хепарин и неутрализиране на неговата активност с протамин сулфат е в основата на метода за регионална антикоагулация. По време на процедурата за заместителна терапия (ЗРТ), хепаринът се прилага преди филтъра, за да се предотврати неговата тромбоза, а необходимата доза протамин се прилага след филтъра, със строг контрол на антикоагулацията в екстракорпоралния кръг. Този метод намалява риска от хеморагични усложнения. При прилагането му обаче не може да се изключи индуцирана от хепарин тромбоцитопения, както и алергични реакции към приложението на протамин сулфат и развитие на хипотония, бронхоспазъм и други прояви, които са изключително опасни за пациентите в отделения за интензивно лечение.

Регионалната цитратна антикоагулация намалява риска от кървене, но изисква специален метод за екстракорпорална терапия и мониторинг на концентрацията на йонизиран калций. Тази техника позволява ефективна антикоагулация, но изисква непрекъснато добавяне на калций към екстракорпоралната верига. Освен това, тъй като метаболизмът на цитрата в черния дроб, бъбреците и скелетните мускули е съпроводен с производството на бикарбонат, един от страничните ефекти на тази техника е развитието на метаболитна алкалоза.

През последните години употребата на нискомолекулни хепарини, по-специално еноксапарин натрий, надропарин калций и др., стана широко разпространена. Въпреки че употребата на нискомолекулни хепарини (молекулно тегло около 5 kDa) донякъде намалява риска от развитие на хеморагични усложнения, цената им е значително по-висока в сравнение с хепарина и употребата им изисква специално, по-скъпо наблюдение. Тези лекарства имат изразен кумулативен ефект и трябва да се използват с голямо внимание, особено при продължителна заместителна бъбречна терапия (ЗБТ).

Нов метод, който позволява надеждно намаляване на дозите на антикоагуланти по време на заместителна бъбречна терапия (ЗБТ) при пациенти с висок риск от кървене, е модификация на екстракорпоралния контур, използваща техника, разработена в Научния център по сърдечно-съдова хирургия „А. Н. Бакулев“ на Руската академия на медицинските науки. Използването на екстракорпорален контур с интравенозни катетри, третирани с хепарин по специална технология, позволява да се избегне използването на системна антикоагулация по време на процедурата. В същото време се поддържа ефективната работа на филтъра, повишава се тромборезистентността на контура и се намалява рискът от хеморагични усложнения при пациенти със синдром на полиорганна недостатъчност.

В момента учените работят върху създаването на атромбогенни хемофилтърни мембрани, кръвни линии и катетри, покрити с хепарин.

Пациенти с тежка тромбоцитопения и коагулопатия се подлагат на заместителна бъбречна терапия (ЗБТ) без системна антикоагулация, но продължителността на непрекъснатите процедури е ограничена до 12-18 часа.

През последните няколко десетилетия настъпиха огромни промени в подхода към методите за детоксикация в следоперативния период при хирургични пациенти. Това се дължи на доказаната ефективност на еферентните методи при редица патологични състояния, появата на много нови, включително хибридни, технологии за лечение и на настъпващия напредък в резултатите от комплексното интензивно лечение. Разбира се, в близко бъдеще трябва да очакваме нови многоцентрови рандомизирани проучвания, насочени към определяне на видовете екстракорпорална детоксикация, чието използване ще бъде най-ефективно за решаване на специфични проблеми в определени клинични ситуации. Това ще отвори пътя за по-широко приложение на методи за детоксикация в съответствие както с „бъбречните“, така и с „екстрареналните“ показания. Резултатите от такива проучвания ще помогнат за определяне на най-обоснованото време за започване на използване на екстракорпорално пречистване на кръвта, неговата „доза“ и ефективност в зависимост от конкретния метод на терапия при критично болни пациенти, включително такива, претърпели големи реконструктивни операции.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]