Патогенеза на наследствената сфероцитоза (болест на Минковски-Шофар)

Основният дефект при наследствената сфероцитоза е нестабилност на мембраната на червените кръвни клетки поради дисфункция или дефицит на скелетен протеин на червените кръвни клетки. Най-често срещаният дефект е спектрин и/или анкирин, но други скелетни протеини също могат да бъдат дефицитни: протеин от група 3, протеин от група 4.2. Дефицитът на спектрин е често срещан (75-90%). Тежестта на заболяването, както и степента на сфероцитоза (оценена чрез осмотична резистентност и морфометрия на червените кръвни клетки) зависят от степента на дефицит на спектрин. Хомозиготни пациенти с нива на спектрин до 30-50% от нормалните развиват тежка хемолитична анемия, често зависима от трансфузия. Дефицит на анкирин се наблюдава при приблизително 50% от децата, чиито родители са здрави. Рискът от развитие на заболяването при други деца е по-малък от 5%.

При пациенти с наследствена микросфероцитоза е установен генетично обусловен дефект на мембранните протеини на еритроцитите (спектрин и анкирин): или дефицит, или нарушаване на функционалните свойства на тези протеини. Установени са следните дефекти на клетъчната мембрана:

1. Спектринов дефицит - степента на анемия и тежестта на сфероцитозата пряко корелират със степента на спектринов дефицит. Повечето пациенти имат лек спектринов дефицит - 75-90% от нормата. Пациенти с нива на спектрин 30-50% от нормата имат тежка хемолитична анемия и са зависими от кръвопреливания.
2. Функционален дефицит на спектрин - липса на свързващ капацитет с протеин 4.1 (синтез на нестабилен спектрин).
3. Дефицит на сегмент 3.
4. Протеинов дефицит 4.2 (рядко).
5. Дефицит на анкирин (протеин 2.1) - среща се при 50% от децата с наследствена сфероцитоза, чиито родители са здрави.

Анормален протеин на еритроцитната мембрана причинява нарушаване на катионния транспорт - пропускливостта на мембраната за натриеви йони се увеличава рязко, което допринася за повишаване на интензивността на гликолизата и увеличаване на липидния метаболизъм, промяна в обема на клетките и образуване на сфероцитен стадий. Мястото на деформация и смърт на еритроцитите е слезката. Формиращият се сфероцит изпитва механично затруднение при движение на нивото на слезката, тъй като, за разлика от нормалните еритроцити, сфероцитите са по-малко еластични, което усложнява деконфигурацията им при преминаване от интерсинусните пространства на слезката към синусите. Загубили еластичност и способност за деформация, сфероцитите се забиват в интерсинусните пространства, където се създават неблагоприятни метаболитни условия за тях (намалена концентрация на глюкоза и холестерол), което допринася за още по-голямо увреждане на мембраната, увеличаване на сферичността на клетката и окончателно образуване на микросфероцити. При многократно преминаване през интерсинусните пространства на слезката, мембранната секвестрация достига такова ниво, че еритроцитите умират, бидейки разрушени, се абсорбират от фагоцитите на слезката, участвайки във фрагментацията на еритроцитите. Фагоцитната хиперактивност на слезката, от своя страна, причинява прогресивна хиперплазия на органа и по-нататъшно повишаване на неговата фагоцитна активност. След спленектомия процесът се спира, въпреки факта, че биохимичните и морфологичните промени остават.

В резултат на дефицит на скелетни протеини се развиват следните нарушения:

• загуба на мембранни липиди;
• намаляване на съотношението на повърхността на клетката към нейния обем (загуба на повърхност);
• промяна във формата на червените кръвни клетки (сфероцитоза);
• ускоряване на навлизането на натрий в клетката и излизането му от клетката, което причинява клетъчна дехидратация;
• бързо усвояване на АТФ с повишена гликолиза;
• унищожаване на незрели форми на червени кръвни клетки;
• секвестрация на еритроцитите в системата на фагоцитните макрофаги на далака.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]