Патогенеза на интерстициалния нефрит

Разнообразието от етиологични фактори прави патогенезата на тубулоинтерстициалния нефрит неясна.

Развитието на постинфекциозен тубулоинтерстициален нефрит е свързано с ефекта на микроорганизмичните токсини и техните антигени върху ендотела на интерстициалните капиляри и базалната мембрана на тубулите. Това води до директно клетъчно увреждане, повишена капилярна пропускливост и включване на неспецифични възпалителни фактори. В допълнение към директните токсични ефекти, се развива имунологично медиирано увреждане на ендотела и тубулите.

Химикали, соли на тежки метали и лекарства, когато се елиминират през бъбреците, също могат да имат пряк увреждащ ефект върху тубуларния епител. Развитието на имунни реакции, при които лекарствата действат като алергени или хаптени, обаче ще бъде от първостепенно значение за развитието и поддържането на възпалението, особено при лекарствено-индуциран тубулоинтерстициален нефрит.

При първични и вторични дисметаболитни нефропатии, предимно в случаи на нарушения в метаболизма на пурин и оксалова киселина, кристалите се натрупват в клетките на тубулите и интерстициума и се увреждат от директното механично действие на соли, активиране на фагоцитозата и освобождаване на възпалителни медиатори от макрофаги и неутрофили. Впоследствие се развива клетъчна сенсибилизация към антигени на четковата граница на тубулния епител и интерстициума, както и към антигени на гломерулната базална мембрана.

Развитието на тубулоинтерстициален нефрит при дизембриогенеза на бъбречната тъкан е свързано с незрялост и нарушаване на структурата на тубулите, хемодинамични нарушения, евентуално нарушена специфичност на структурните протеини на тубулните клетки и тяхната базална мембрана, от една страна, и частични имунни нарушения, от друга.

Тежките нарушения на кръвообращението и лимфообращението, развиващи се както остро (шок, колапс, DIC синдром и др.), така и хронично (с различни аномалии в развитието), нарушенията на уродинамиката ще допринесат за развитието на хипоксична дистрофия и атрофия на тубулните клетки и съдовия ендотел, активиране на макрофагите и фибробластите, което води до развитие на автоимунни процеси.

Следователно, въпреки разнообразието от причини, лежащи в основата на тубулоинтерстициалния нефрит, неговата патогенеза несъмнено включва имунни механизми, нарушения на кръвообращението и мембранопатологични процеси.

При развитието на имунни реакции при тубулоинтерстициален нефрит могат да се разграничат четири механизма:

1. Цитотоксичен механизъм. Увреждането на тубулната базална мембрана поради въздействието на различни фактори (инфекциозни агенти, токсини, химични съединения и др.) води до освобождаване на автоантигени, попадането им в кръвта с последващо производство на автоантитела (автоимунен механизъм). Освен това, различни лекарства, токсини и други химични съединения могат да действат като хаптени и, бидейки фиксирани върху тубулната базална мембрана, да ѝ придават нови антигенни свойства, причинявайки производството и отлагането на антитела (имунологично медиирана цитотоксичност). Освен това е възможно образуването на антитела към кръстосани антигени на микроорганизми и тубулната базална мембрана. Образуваните антитела (IgG) се отлагат линейно по протежение на тубулната базална мембрана и в интерстициума, причинявайки активиране на комплементната система и увреждане на клетките, с развитие на клетъчна инфилтрация и интерстициален оток.
2. Механизъм на имунните комплекси. Имунните комплекси могат да се образуват както в кръвоносното русло, така и in situ. В този случай циркулиращите имунни комплекси често съдържат екстраренални антигени (напр. микробни), а имунните комплекси in situ често се образуват с участието на тубулни антигени. Съответно, имунните комплекси могат да се отлагат не само по протежение на тубулната базална мембрана, но и периваскуларно и в интерстициума. Отлагането на имунни комплекси ще доведе до активиране на комплементната система, клетъчно разрушаване на тубулите и съдовия ендотел, лимфохистиоцитна инфилтрация, промени в тубулната базална мембрана и развитие на фиброза.
3. Реагиничен механизъм. Развитието на възпаление при този механизъм се причинява от повишено производство на IgE поради атопия. В този случай бъбрекът действа като "шоков орган". Като правило, при този механизъм се появяват и други прояви на атопия (обрив, еозинофилия). Интерстициалната инфилтрация се развива главно поради еозинофили.
4. Клетъчен механизъм. Този механизъм се основава на натрупването на пул от Т-лимфоцитни убийци, сенсибилизирани към антигени в тубулите, тяхната инфилтрация на интерстициума и развитието на реакция на свръхчувствителност от забавен тип. Често се открива нарушение на съотношението Т-хелпери/Т-супресори.

Вещества, причиняващи развитие на алергичен (IgE-медииран) тубулоинтерстициален нефрит

Полусинтетични пеницилини Сулфонамиди Рифампицин Диуретици (особено тиазиди, фуроземид) Алопуринол

Азатиоприн Антипирин Антиконвулсанти (особено фенитоин) Злато Фенилбутазон

Имунното възпаление води до повишена съдова пропускливост, застой на кръвта и развитие на интерстициален оток, което ще доведе до компресия на бъбречните тубули и съдове. В резултат на това се повишава интратубуларното налягане и се влошават хемодинамичните нарушения. При тежки хемодинамични нарушения скоростта на гломерулна филтрация намалява, а нивото на креатинин и урея в кръвта се увеличава. Компресията на тубулите и хемодинамичните нарушения ще доведат до епителна дистрофия и дисфункция на тубулите, предимно до намалена резорбция на вода с развитие на полиурия и хипостенурия, а по-късно до електролитни нарушения, тубулна ацидоза и др. При тежка исхемия може да се развие папиларна некроза с масивна хематурия.

Морфологично, острият тубулоинтерстициален нефрит се характеризира с най-изразените признаци на ексудативно възпаление: интерстициален оток, фокална или дифузна лимфохистиоцитна, плазмоцитна или еозинофилна инфилтрация. Клетъчният инфилтрат, първоначално разположен периваскуларно, прониква в интертубуларните пространства и разрушава нефроцитите. В допълнение към некрозата се наблюдават признаци на тубулна дистрофия: сплескване на епитела до пълна атрофия, удебеляване, понякога двойноконтурна базална мембрана, разкъсвания на базалната мембрана. Гломерулите при остър тубулоинтерстициален нефрит обикновено са непокътнати.

При хроничен тубулоинтерстициален нефрит морфологичната картина е доминирана от признаци на пролиферация на съединителната тъкан на фона на тубулна атрофия с развитие на перитубуларна фиброза и удебеляване на базалните мембрани на тубулите, периваскуларна склероза, склероза на бъбречните папили и хиалинизация на гломерулите. Клетъчният инфилтрат е представен главно от активирани лимфоцити и макрофаги.

Динамика на морфологичните промени при интерстициален нефрит

Дни на заболяване	Морфологични промени
Ден 1	Интерстициален оток, клетъчни инфилтрати с плазматични клетки и еозинофили, които фагоцитират имунни комплекси, съдържащи IgE
Ден 2	Около каналчетата на кортикалната зона се откриват инфилтрати с големи мононуклеарни клетки и еозинофили. Епителните клетки на каналчетата съдържат много вакуоли.
Ден 5	Повишен оток и разпространение на инфилтрати в интерстициума. Значителни дистрофични промени в тубулите, особено в дисталната част.
Ден 10	Максимални морфологични промени се откриват до 10-ия ден. Клетъчните инфилтрати са изобилни не само в интерстициума, но и в кората. В гломерулите има левкоцити. Тубулите са разширени, с протеинови включвания и оксалатни кристали. Базалната мембрана е с неясни контури и е увредена.
Дни 11-120	Обръщане на морфологичните промени

Имунофлуоресцентното изследване разкрива линейни (антитела) или гранулирани (имунокомплексни) отлагания на имуноглобулини (IgG, IgE, при остър тубулоинтерстициален нефрит - IgM) и C3 компонента на комплемента върху базалната мембрана на тубулите.

Явленията на нестабилност на клетъчните мембрани и активиране на процесите на липидна пероксидация на цитомембраните са изразени в различна степен при тубулоинтерстициален нефрит от всякакъв генезис. Най-голямо значение обаче те придобиват при тубулоинтерстициален нефрит, развил се в резултат на метаболитни нарушения. В повечето случаи първичната нестабилност на тубуларните епителни мембрани е една от причините за кристалурия. Поради генетична предразположеност или токсични и хипоксични ефекти, процесите на липидна пероксидация се нарушават с образуването на свободни радикали, токсични форми на кислород, което води до натрупване на вторични токсични продукти на липидната пероксидация, по-специално малонов диалдехид. Успоредно с активирането на процесите на липидна пероксидация при тубулоинтерстициален нефрит се наблюдава намаляване на активността на ензимите на антиоксидантната защитна система, включително супероксид дисмутаза, чиято активност може да намалее четири пъти. Активният ход на реакциите на свободните радикали върху клетъчните мембрани при условия на намалена антиоксидантна защита води до тубулна мембранопатия, клетъчно разрушаване и вторична кристалурия.

Участието на тубулоинтерстициалната тъкан в патологичния процес при други нефропатии изисква специално внимание, преди всичко тубулоинтерстициалният компонент (ТИК) при гломерулонефрит. Изследвания на много автори показват, че прогнозата на гломерулонефрита (функционални нарушения на бъбреците, резистентност към патогенетична терапия) зависи в по-голяма степен от интерстициалната фиброза, отколкото от тежестта на морфологичните промени в гломерулите.

Механизмите за участие на тубулоинтерстициалния апарат в патологичния процес при първичен гломерулонефрит включват: нарушено кръвоснабдяване на тубулите и стромата; миграция на възпалителни клетки и навлизане на възпалителни медиатори. Увреждането на тубулния епител може да е резултат от имунологичен процес. Тубулоинтерстициалният компонент е възможен при всички морфологични типове гломерулонефрит. Според локализацията и разпространението могат да се разграничат три вида такива промени: промени в тубулния епител (тубулна дистрофия), които се срещат при всички пациенти; промени в тубулния епител в комбинация с фокални промени в интерстициума; промени в тубулния епител в комбинация с дифузни промени в стромата. Промените в интерстициума не настъпват без промени в тубулния апарат. Горните промени са представени от два вида:

1. клетъчна инфилтрация със стромален оток;
2. клетъчна инфилтрация със склероза.

Най-често възпалителната инфилтрация и склерозата се комбинират. По този начин, характерът на тубулоинтерстициалните промени в развитието на различни морфологични форми на гломерулонефрит е представен от тубулна дистрофия; фокални и дифузни промени в тубулоинтерстициума.

В ранните етапи на развитие на тубулоинтерстициален нефрит при различни видове гломерулонефрит, подобни промени не се откриват особено, но с увеличаване на тежестта на гломерулопатията се увеличава и тубулоинтерстициалното увреждане. Тубулоинтерстициалният нефрит под формата на дифузни промени е най-силно изразен при пациенти с мембранозен гломерулонефрит, мезангиопролиферативен гломерулонефрит (МПГН), мезангиокапиларен гломерулонефрит (МКГН), фокална сегментна гломерулосклероза (ФСГС) и фибропластичен вариант на гломерулонефрит.

При гломерулонефрит с тубулоинтерстициален нефрит се откриват селективни нарушения на тубулните функции или комбинирано намаляване на тубулните функции и гломерулната филтрация. С разпространението на тубулоинтерстициалния нефрит осмотичната концентрационна функция намалява, ензимурията и секрецията на фибронектин в урината се увеличават.

Склерозата на бъбречната тъкан се определя от натрупването на фибронектин, колаген тип 1 и 3 в бъбречния интерстициум. Наред с тъканния фибронектин, не е изключено участието на плазмения фибронектин в склерозата на бъбречната тъкан. Освен това, мезангиалните клетки на гломерулите произвеждат интерстициален колаген тип 3 при прогресивни форми на гломерулонефрит. В здрав бъбрек, колаген тип 1 и 3 се откриват само в интерстициума, докато при някои пациенти с MsPGN и MCHN с TIC, той се открива и в мезангиума. Дифузното отлагане на интерстициален колаген тип 1 и 3 в интерстициума около гломерула, гломерулната капсула и мезангиума води до прогресия на склерозата.

При по-голямата част от пациентите броят на супресорно-цитотоксичните лимфоцити (CD8+) надвишава броя на помощните индуктори (CD4+). Развитието на ТИК при ГН се определя главно от клетъчни имунни реакции, което се потвърждава от наличието на Т-лимфоцити в бъбречния интерстициум.

По този начин, TIC с различна тежест съпътства всички морфологични видове гломерулонефрит и значително влияе върху прогнозата на гломерулонефрита.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]