Патогенеза на гликогенозите

Гликогеноза тип 0

Гликоген синтазата е ключов ензим в синтеза на гликоген. При пациентите концентрацията на гликоген в черния дроб е намалена, което води до хипогликемия на гладно, кетонемия и умерена хиперлипидемия. Концентрацията на лактат на гладно не е повишена. След хранително натоварване често се наблюдава обратен метаболитен профил с хипергликемия и повишени нива на лактат.

Гликогеноза тип I

Глюкозо-6-фосфатазата катализира крайната реакция както на глюконеогенезата, така и на хидролизата на гликогена и хидролизира глюкозо-6-фосфата до глюкоза и неорганичен фосфат. Глюкозо-6-фосфатазата е специален ензим сред участващите в метаболизма на чернодробния гликоген. Активният център на глюкозо-6-фосфатазата се намира в лумена на ендоплазмения ретикулум, което налага транспортирането на всички субстрати и реакционни продукти през мембраната. Следователно, дефицитът на ензим или протеин-носител на субстрата води до подобни клинични и биохимични последици: хипогликемия дори при най-малко гладуване поради блокиране на гликогенолизата и глюконеогенезата и до натрупване на гликоген в черния дроб, бъбреците и чревната лигавица, което води до дисфункция на тези органи. Повишаването на нивото на лактат в кръвта е свързано с излишък на глюкозо-6-фосфат, който не може да се метаболизира до глюкоза и следователно влиза в гликолиза, чиито крайни продукти са пируват и лактат. Този процес се стимулира допълнително от хормони, тъй като глюкозата не навлиза в кръвта. Други субстрати, като галактоза, фруктоза и глицерол, също изискват глюкозо-6-фосфатаза за метаболизма си в глюкоза. В тази връзка, приемът на захароза и лактоза също води до повишаване на нивото на лактат в кръвта, като само леко повишава нивото на глюкозата. Стимулирането на гликолизата води до повишаване на синтеза на глицерол и ацетил-КоА - важни субстрати и кофактори за синтеза на триглицериди в черния дроб. Лактатът е конкурентен инхибитор на бъбречната тубулна секреция на урати, така че повишаването на съдържанието му води до хиперурикемия и хипоурикозурия. Освен това, в резултат на изчерпване на интрахепаталния фосфат и ускорено разграждане на адениновите нуклеотиди, се получава хиперпродукция на пикочна киселина.

Гликогеноза тип II

Лизозомната aD-глюкозидаза участва в хидролизата на гликоген в мускулите и черния дроб; нейният дефицит води до отлагане на нехидролизиран гликоген в лизозомите на мускулите - сърдечни и скелетни, като постепенно нарушава метаболизма на мускулните клетки и води до тяхната смърт, което е съпроводено с картина на прогресивна мускулна дистрофия.

Гликогеноза тип III

Амило-1,6-глюкозидазата участва в метаболизма на гликогена в точките на разклоняване на гликогеновото „дърво“, трансформирайки разклонената структура в линейна. Ензимът е бифункционален: от една страна, той прехвърля блок от гликозилови остатъци от един външен клон към друг (олиго-1,4-»1,4-глюкантрансферазна активност), а от друга страна, хидролизира α-1,6-глюкозидната връзка. Намаляването на ензимната активност е съпроводено с нарушение на процеса на гликогенолиза, което води до натрупване на гликогенови молекули с анормална структура в тъканите (мускули, черен дроб). Морфологичните изследвания на черния дроб разкриват, освен гликогенови отлагания, незначителни количества мазнини и фиброза. Нарушаването на процеса на гликогенолиза е съпроводено с хипогликемия и хиперкетонемия, към които децата под 1 година са най-чувствителни. Механизмите на образуване на хипогликемия и хиперлипидемия са същите като при гликогеноза тип I. За разлика от гликогеноза тип I, при гликогеноза тип III концентрацията на лактат при много пациенти е в нормалните граници.

Гликогеноза тип IV

Амило-1,4:1,6-глюкантрансферазата, или разклоняващ ензим, участва в метаболизма на гликогена в точките на разклоняване на гликогеновото „дърво“. Той свързва сегмент от поне шест α-1,4-свързани глюкозидни остатъка от външните вериги на гликогена с гликогеновото „дърво“ чрез α-1,6-гликозидна връзка. Мутацията на ензима нарушава синтеза на гликоген с нормална структура - относително разтворими сферични молекули. При ензимен дефицит, относително неразтворим амилопектин се отлага в чернодробните и мускулните клетки, което води до клетъчно увреждане. Специфичната активност на ензима в черния дроб е по-висока, отколкото в мускулите, следователно, при негов дефицит, преобладават симптомите на увреждане на чернодробните клетки. Хипогликемията при тази форма на гликогеноза е изключително рядка и е описана само в терминалния стадий на заболяването при класическата чернодробна форма.

Гликогеноза тип V

Известни са три изоформи на гликогенфосфорилаза - експресирани в сърдечна/нервна тъкан, черен дроб и мускулна тъкан; те са кодирани от различни гени. Гликогеноза тип V е свързана с дефицит на мускулната изоформа на ензима - миофосфорилаза. Дефицитът на този ензим води до намален синтез на АТФ в мускулите поради нарушена гликогенолиза.

Гликогеноза тип VII

PFK е тетрамерен ензим, контролиран от три гена. Генът PFK-M е картиран на хромозома 12 и кодира мускулната субединица; генът PFK-L е картиран на хромозома 21 и кодира чернодробната субединица; а генът PFK-P на хромозома 10 кодира субединицата на червените кръвни клетки. В човешкия мускул се експресира само M субединицата, а изоформата на PFK е хомотетрамер (M4), докато в еритроцитите, които съдържат както M, така и L субединици, се откриват пет изоформи: два хомотетрамера (M4 и L4) и три хибридни изоформи (M1L3; M2L2; M3L1). При пациенти с класически PFK дефицит, мутациите в PFK-M водят до глобално намаляване на ензимната активност в мускулите и частично намаляване на активността в червените кръвни клетки.

Гликогеноза тип IX

Разграждането на гликогена се контролира в мускулната тъкан и черния дроб чрез каскада от биохимични реакции, които водят до активиране на фосфорилаза. Тази каскада включва ензимите аденилат циклаза и фосфорилаза киназа (РНК). РНК е декахексамерен протеин, състоящ се от субединици а, бета, гама, сигма; алфа и бета субединици са регулаторни, гама субединици са каталитични, а сигма субединици (калмодулин) са отговорни за чувствителността на ензима към калциеви йони. Процесите на гликогенолиза в черния дроб се регулират от глюкагон, а в мускулите - от адреналин. Те активират мембранно свързаната аденилат циклаза, която превръща АТФ в цАМФ и взаимодейства с регулаторната субединица на цАМФ-зависимата протеин киназа, което води до фосфорилиране на фосфорилаза киназа. Активираната фосфорилаза киназа след това превръща гликогенфосфорилазата в нейната активна конформация. Именно този процес е засегнат при гликогеноза тип IX.