Болест на Паркинсон - лечение

Болестта на Паркинсон може да се лекува чрез заместване или компенсиране на дефицита на допамин в мозъка. В ранните стадии, с редовна употреба на агонисти на допаминовите рецептори или допаминовия прекурсор леводопа (L-DOPA), е възможно почти пълно елиминиране на симптомите.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Симптоматично лечение на болестта на Паркинсон

В момента за лечение на болестта на Паркинсон се използват както стандартни препарати с леводопа, така и препарати с удължено освобождаване, които се различават по скоростта на разтваряне в стомаха. Отварянето на пилорната клапа освобождава пътя на лекарството да навлезе в тънките черва, където се абсорбира. Абсорбцията на леводопа в кръвта се осигурява от специална транспортна система за неутрални и ароматни аминокиселини. В тази връзка, богатата на протеини храна може да възпрепятства абсорбцията на леводопа от червата. Леводопа също преодолява кръвно-мозъчната бариера с помощта на специална транспортна система. По този начин, неутралните аминокиселини не само в тънките черва, но и в кръвта забавят натрупването на леводопа в мозъка.

В ранните стадии на болестта на Паркинсон, терапевтичният отговор към леводопа зависи малко от скоростта на доставяне на леводопа до мозъка, тъй като допаминът, образуван от предварително приложена леводопа, се натрупва в останалите допаминергични окончания и се освобождава при необходимост. В по-късен етап пациентите развиват флуктуации, като състоянието на пациентите се подобрява в началото на дозата, а симптомите се засилват отново до края на нейното действие (феноменът „изчерпване в края на дозата“). Промяната в ефекта на леводопа в късен етап очевидно е свързана с прогресивна загуба на пресинаптични допаминергични окончания. В ранния стадий на болестта на Паркинсон, останалите допаминергични окончания вероятно са достатъчни, за да натрупат необходимото количество допамин и да го освободят в съответствие с нуждите на невроните. С напредването на заболяването допаминергичните окончания стават твърде малко и те не са в състояние да осигурят натрупването на допамин. Следователно, клиничният ефект отразява само непосредственото действие на леводопа. Феноменът „износване в края на дозата“ се характеризира с намаляване на продължителността на ефекта на единична доза, в резултат на което ефектът от предишната доза не се запазва до началото на следващата доза. С течение на времето преходите от относително благоприятно състояние към състояние на неподвижност стават все по-резки и внезапни (феноменът „включване-изключване“). С напредването на заболяването синаптичното ниво на допамин все повече зависи от моментното ниво на леводопа в мозъка и следователно от колебанията в нивото на леводопа и аминокиселините в кръвта. По този начин влошаването на състоянието („изключване“) настъпва на фона на недостатъчна концентрация на лекарството в кръвта, а подобрението („включване“) - на фона на адекватни или прекомерни нива на лекарството в кръвта. В резултат на това колебанията стават все по-изразени. Развитието на дискинезии показва относително предозиране на леводопа, което може да възникне поради факта, че малък брой оцелели окончания не могат да се справят със задачата да отстранят излишния допамин от синаптичната цепнатина. Повишаването на чувствителността на постсинаптичните рецептори към допамин и промяната във функционалното състояние на постсинаптичните стритални неврони също могат да играят определена роля.

Лечението с леводопа повишава бионаличността на допамина в мозъка. Тъй като допаминът се метаболизира от МАО, това може да бъде съпроводено с повишено образуване на свободни радикали. Някои предполагат, че свободните радикали могат да ускорят прогресията на заболяването, но няма клинични доказателства за това явление. Някои експерти смятат, че моментът на предписване на леводопа трябва да се отложи възможно най-дълго, за да се сведе до минимум евентуалният увреждащ ефект на свободните радикали. Други пък препоръчват, напротив, прилагането на леводопа възможно най-скоро, за да се намали инвалидността и смъртността. В момента се провеждат проспективни контролирани проучвания за разрешаване на този проблем.

Допаминовите D1 и D2 рецептори играят ключова роля при болестта на Паркинсон. Постигането на оптимален антипаркинсонов ефект очевидно изисква едновременно стимулиране на двата типа рецептори. Въпреки това, повечето използвани в момента агонисти на допаминовите рецептори - бромокриптин, перголид, ропинирол, прамипексол - действат предимно върху D1 рецепторите. Въпреки че всички тези лекарства могат да бъдат ефективни като монотерапия при ранна болест на Паркинсон, някои данни показват, че е необходима и известна стимулация на D1 рецепторите, за да се постигне максимален ефект.

Въпреки че агонистите на допаминовите D рецептори изострят дискинезиите, които вече са се развили под влиянието на леводопа, не са съобщени дискинезии или феноменът "on-off" при пациенти, получаващи само агонист на допаминовите рецептори. Дали стимулирането на D1 рецепторите е необходимо за развитието на дискинезии, остава неясно. Възможно е при пациенти, които понасят монотерапия с агонист на D2 рецепторите, заболяването просто все още да не е достигнало стадия, в който се развиват дискинезии. В същото време, проспективни контролирани проучвания, проведени през последните години, показват, че чрез започване на лечение с агонист на допаминовите рецептори и последващо добавяне на лекарство леводопа, ако е необходимо, е възможно да се забави развитието на флуктуации и дискинезии.

Рядко пациентите губят отговора си към леводопа. Механизмът на развитие на резистентност към леводопа остава неясен, тъй като леводопа може да се превърне в допамин извън допаминергичните окончания. По-често лечението е ограничено от сериозните странични ефекти на леводопа.

Лекарства, които усилват освобождаването на допамин, блокират обратното му захващане или блокират метаболизма му, също могат да бъдат полезни при болестта на Паркинсон. В някои случаи се използват дори амфетамини. Трицикличните антидепресанти са полезни като адювантна терапия. Инхибиторите на моноаминооксидаза B и катехол-О-метилтрансфераза се използват за засилване или удължаване на действието на леводопа, особено при пациенти в късен стадий с флуктуации.

Насочването към други (недопаминергични) невротрансмитерни системи също може да бъде ефективно при болестта на Паркинсон. В продължение на много години антагонистите на мускариновите холинергични рецептори са били основното лечение за паркинсонизъм, а лекарства като тритексифенидил и бензотропин са били най-често използваните антипаркинсонови средства. Употребата на тези лекарства обикновено е ограничена от техните странични ефекти (объркване, сухота в устата, задържане на урина), които са особено чести при възрастните хора.

Засилването на GABAергичната трансмисия с бензодиазепини може да бъде полезно при пациенти, изпитващи панически атаки, свързани с „изчерпване на дозата“ или „изключване“. Друг подход, който се разработва в момента, са антагонистите на глутаматните рецептори. Тъй като глутаматът е невротрансмитер в кортикостриаталните, кортикосубталамичните и субталамофугалните пътища, антагонистите на глутаматните рецептори могат да намалят някои симптоми на паркисонизъм чрез намаляване на хиперактивността в тези вериги. Сред използваните в момента лекарства, амантадинът има способността да блокира NMDA рецепторите. Въпреки че ефективността му е ограничена, когато се използва в началния етап, последните проучвания показват, че той може да намали тежестта на дискинезиите при пациенти с късен стадий на болестта на Паркинсон.

Превантивно лечение на болестта на Паркинсон

Превантивната (невропротективна) терапия има за цел да спре или забави по-нататъшната загуба на допаминергични неврони и техните окончания при пациенти с клинично явна болест на Паркинсон или неин предклиничен стадий. Експериментално са разработени няколко клинични подхода. Единият включва блокиране на МАО, тъй като се предполага, че този ензим е способен да превръща екзогенни съединения в токсични метаболити. Друг подход е насочен към намаляване на съдържанието на свободни радикали в мозъка, а трети - към ограничаване на потенциалната индуцирана от глутамат ексцитотоксичност чрез блокиране на NMDA рецепторите. Проучванията на селегилин, селективен МАО инхибитор тип B, и алфа-токоферол, антиоксидант, който неутрализира свободните радикали, не потвърдиха способността им да забавят прогресията на заболяването. В момента се тестват други антиоксидантни лекарства, тъй като витамин Е не прониква достатъчно добре в мозъка.

Забавянето на загубата на допаминергични терминали чрез превантивна терапия ще позволи значително удължаване на времето, през което пациентът реагира добре на симптоматична терапия. През последните години, методите за функционално невроизобразяване (PET, SPECT) показват, че скоростта на загуба на допаминергични терминални маркери в стриатума е по-ниска при агонисти на допаминовите рецептори (напр. ропинирол или прамипексол), отколкото при леводопа, но са необходими допълнителни проучвания, за да се потвърди това откритие и да се определи клиничното му значение.