Нарушение на метаболизма на метионина

Редица дефекти в метаболизма на метионина водят до натрупване на хомоцистеин (и неговия димер, хомоцистин) с неблагоприятни ефекти, включително склонност към тромбоза, изкълчване на лещата и нарушения на нервната система и скелета.

Хомоцистеинът е междинен метаболит на метионина; той или се реметилира, за да образува метионин, или се комбинира със серин в каскадата на транссулфурация, за да образува цистатионин и след това цистеин. След това цистеинът се метаболизира до сулфит, таурин и глутатион. Различни дефекти в реметилирането или транссулфурацията могат да доведат до натрупване на хомоцистеин, което е причина за заболяването.

Първата стъпка в метаболизма на метионина е превръщането му в аденозилметионин; това изисква ензима метионин аденозилтрансфераза. Дефицитът на този ензим води до повишени нива на метионин, които не са клинично значими, освен че водят до фалшиво положителни резултати при скрининг на новородени за хомоцистинурия.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Класическа хомоцистинурия

Хомоцистинурията е заболяване, произтичащо от дефицит на цистатионин бета синтетаза, която катализира образуването на цистатион от хомоцистеин и серин и се унаследява по автозомно-рецесивен начин. Хомоцистеинът се натрупва и димеризира, за да образува хомоцистеин дисулфид, който се екскретира с урината. Тъй като реметилирането не е нарушено, част от допълнителния хомоцистеин се превръща в метионин, който се натрупва в кръвта. Излишният хомоцистеин предразполага към тромбоза и има отрицателен ефект върху съединителната тъкан (вероятно чрез действие върху фибрилина), особено очите и скелета; отрицателни ефекти върху нервната система могат да бъдат резултат от тромбоза и директно излагане.

Артериална и венозна тромбоемболия може да възникне във всяка възраст. Много от тях имат ектопия на лещата (сублуксация на лещата), умствена изостаналост и остеопороза. Пациентите могат да имат Марфан-подобен фенотип, въпреки че обикновено не са високи.

Диагнозата се поставя чрез неонатален скрининг за повишен серумен метионин; повишеният плазмен хомоцистеин потвърждава диагнозата. Използват се и ензимни тестове в кожни фибробласти. Лечението включва диета с ниско съдържание на метионин плюс висока доза пиридоксин (кофактор за цистатионин синтетазата) 100–500 mg перорално веднъж дневно. Тъй като около половината от пациентите реагират само на висока доза пиридоксин, някои клиницисти не ограничават метионина при тези пациенти. Бетаин (триметилглицин), който усилва реметилирането, също може да помогне за понижаване на хомоцистеина; дозата е 100–120 mg/kg перорално два пъти дневно. Прилага се и фолиева киселина 500–1000 mcg веднъж дневно. Интелектуалното развитие е нормално или почти нормално, когато лечението започне рано.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Други форми на хомоцистинурия

Различни дефекти в процеса на реметилиране могат да доведат до хомоцистинурия. Дефектите включват дефицити на метионин синтаза (MS) и MC редуктаза (MCP), недостатъчен прием на метилкобаламин и аденозилкобаламин и дефицит на метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR, която е необходима за образуването на 5-метилентетрахидрофолат, който е необходим за действието на метионин синтазата). Тъй като метионинът не е повишен при тези форми на хомоцистинурия, те не се откриват чрез неонатален скрининг.

Симптомите са подобни на тези при други форми на хомоцистинурия. Освен това, MS и MCP дефицитът са свързани с неврологични нарушения и мегалобластна анемия. Клиничните прояви на MTHFR дефицит варират, включително умствена изостаналост, психоза, слабост, атаксия и спастичност.

Диагнозата на MS и MSR дефицит се предполага от наличието на хомоцистинурия и мегалобластна анемия и се потвърждава чрез ДНК тест. При наличие на кобаламин дефекти се наблюдават междурегионална анемия и метилмалонова ацидемия. MTHFR дефицитът се диагностицира чрез ДНК тест.

Заместителната терапия се провежда с хидроксикобаламин 1 mg интрамускулно веднъж дневно (при пациенти с дефект в MS, MCP и кобаламин) и фолиева киселина в дози, както при класическа хомоцистинурия.

Цистатионинурия

Това заболяване се причинява от дефицит на цистатионаза, която превръща цистатионина в цистин. Натрупването на цистатионин води до повишено отделяне в урината, но няма клинични прояви.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Дефицит на сулфитоксидаза

Сулфитоксидазата превръща сулфита в сулфат в последната стъпка от разграждането на цистеин и метионин; това изисква кофактора молибден. Дефицитът на ензима или на кофактора причинява подобни клинични прояви; и двете се унаследяват автозомно рецесивно. При най-тежките форми клиничните прояви се развиват в неонаталния период и включват гърчове, хипотония и миоклонус, прогресиращи до ранна смърт. Пациентите с по-леки форми могат да развият клинични прояви, наподобяващи церебрална парализа, и да имат хореиформни движения. Диагнозата се предполага от повишен сулфит в урината и се потвърждава чрез измерване на нивата на ензимите във фибробластите и нивата на кофакторите в чернодробната тъкан. Лечението е поддържащо.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]