Нарушения на метаболизма и метаболизма

Редица дефекти в метионин метаболизъм води до натрупването на хомоцистеин (и димер, хомоцистин), с отрицателни ефекти, включително склонност към тромбоза, дислокация на лещата и разстройства на нервната система, и скелета.

Хомоцистеинът е междинен метаболит на метионин; той или се реметилира, за да образува метионин, или се комбинира със серин в каскада от реакции на транссуфуриране, образувайки цистатионин и след това цистеин. След това цистеинът се метаболизира до сулфит, таурин и глутатион. Различните дефекти на реметилиране или транссуфуриране могат да доведат до натрупване на хомоцистеин, което води до заболяването.

Първата стъпка в метаболизма на метионина е превръщането му в аденозилметионин; за това е необходим ензим на ензима метионин оксидаза. Дефицитът на този ензим води до повишаване нивото на метионин, което не е клинично значимо, с изключение на това, че води до фалшиви положителни резултати при скрининга на новородени за хомоцистинурия.

[1], [2], [3], [4], [5],

Класическа хомоцистинурия

Хомоцистинурията - болест е резултат от дефицит цистатионин-бета-синтаза, която катализира образуването на tsistationa от хомоцистеин и серин, се наследява по автозомно рецесивен начин. Хомоцистеинът се акумулира и димеризира, образувайки хомоцистеин дисулфид, който се екскретира в урината. Тъй като реметилацията не се нарушава, част от допълнителния хомоцистеин се превръща в метионин, който се натрупва в кръвта. Излишъкът от хомоцистеин предразполага към тромбоза и има негативен ефект върху съединителната тъкан (вероятно върху фибрилин), особено върху очите и скелета; Отрицателният ефект върху нервната система може да бъде последица от тромбоза и пряка експозиция.

Артериалният и венозният тромбоемболизъм може да се развие във всяка възраст. Много от тях имат ектопия на лещата (сублуксация на лещата), умствена изостаналост и остеопороза. Пациентите могат да имат фрагмент, подобен на марфан, въпреки че обикновено не са високи.

Диагнозата се основава на неонатален скрининг за повишени серумни нива на метионин; потвърждава диагнозата на повишено ниво на хомоцистеин в плазмата. Също така се използва използването на ензими в кожните фибробласти. Лечението включва диета с ниско съдържание на метионин в комбинация с високи дози пиридоксин (кофактор на цистатион синтетазата) 100-500 mg перорално веднъж дневно. Тъй като около половината от пациентите имат ефект върху назначаването само на високи дози пиридоксин, някои лекари не ограничават приема на метионин при такива пациенти. Бетаинът (триметилглицин), който подобрява реметилацията, също може да помогне за намаляване на хомоцистеиновите нива; Дозата е 100-120 mg / kg перорално два пъти дневно. Също така предписаната фолиева киселина е 500-1000 mcg веднъж дневно. При ранно начало на лечението интелектуалното развитие е нормално или почти нормално.

[6], [7], [8], [9], [10]

Други форми на хомоцистинурия

Различни дефекти процес реметилирането може да доведе до хомоцистинурия. Дефекти включват липса на метионин синтаза (MS) и редуктаза MS (МСР), недостатъчен прием на метилкобаламин и аденозил кобаламин и дефицит на метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR, която е необходима за образуването 5metilentetragidrofolata необходимо за действието на метионин синтаза). Тъй като увеличението на метионин в тези форми на хомоцистинурия не е маркиран, те не могат да бъдат открити в неонатален скрининг.

Симптомите са подобни на прояви на други форми на хомоцистинурия. В допълнение, дефицитът на MS и MSR е придружен от неврологични нарушения и мегалобластична анемия. Клиничните прояви на дефицита на MTHFR варират, включително умствено изоставане, психоза, слабост, атаксия и спастичност.

Диагнозата на недостатъчност на MS и MSP се предполага от наличието на хомоцистинурия и мегалопластична анемия и се потвърждава от ДНК тестването. При наличие на дефекти на кобаламин, се забелязва междурегионална анемия и метилмалонова адемия. Дефицитът на MTHFR се диагностицира чрез ДНК тест.

Извършва заместителна терапия хидроксокобаламин 1 мг IM веднъж дневно (при пациенти с MS дефект, МСР и кобаламин) и фолиева киселина в дози в класически хомоцистинурия.

Цистатионинурия

Това заболяване се дължи на недостиг на цистатионаза, която превръща цистатионина в цистин. Натрупването на цистатионин води до повишена екскреция на урината, но няма клинични прояви.

[11], [12], [13], [14]

Дефицит на сулфатна оксидаза

Сулфитната оксидаза превръща сулфита в сулфат в последния етап на разграждане на цистеин и метионин; това изисква наличието на кофактор - молибден. Дефицитът както на ензима, така и на кофактора причинява подобни клинични прояви; типа на наследяването и в двата варианта е автозомно рецесивен. В най-тежките форми се развиват клинични прояви по време на новородения период и включват конвулсии, хипотония и миоклонус, напредващи до ранната смърт на детето. Пациентите с по-леки форми могат да развият клинични прояви, подобни на детска церебрална парализа, и могат да настъпят движения, подобни на хорея. Диагнозата се основава на увеличение на уринарния сулфит и се потвърждава чрез определяне на нивото на ензима във фибробластите, както и на нивото на кофактора в чернодробната тъкан. Лечението е подкрепящо.

[15], [16], [17], [18], [19], [20]