Лефлутаб

Leflutab е лекарство с имуносупресивна терапевтична активност. Той е включен в групата на основните антиревматични вещества.

Лекарството предотвратява процесите на клетъчно размножаване, регулира имунната функция и освен това инхибира имунния отговор и има противовъзпалителен ефект. [1]

Компонентът лефлуномид е ефективен при лечение на артрит и други автоимунни патологии и в допълнение към трансплантацията на органи - най -вече когато се използва по време на етапа на сенсибилизация. [2]

Показания Лефлутаб

Използва се като основен елемент (за намаляване на интензивността на проявите на заболяването и забавяне на процесите на увреждане на структурата на ставите) при лечението на активната фаза на артрит с ревматоиден или псориатичен характер.

Формуляр за освобождаване

Освобождаването на терапевтичното вещество се извършва под формата на таблетки - 30 или 90 броя (обем 10 mg) вътре в контейнера или 15, 30 или 90 парчета (обем 20 mg) вътре в контейнера.

Фармакодинамика

Лефлуномид има по -ефективен ефект при автоимунни заболявания, когато се използва в началото на развитието на лезията. In vivo компонентът е почти напълно и с висока скорост се обменя с образуването на А771726, който има in vitro ефект и осигурява терапевтична активност.

Елемент А771726, който е активен метаболитен компонент на лефлуномид, инхибира действието на ензима дехидрооротат дехидрогеназа и има антипролиферативни свойства. [3]

Фармакокинетика

Лефлуномид с висока скорост се трансформира в активен продукт на разпадане A771726 - по време на процесите на предсистемния обмен (отваряне на пръстена) вътре в черния дроб и чревната стена.

Информацията за екскрецията, получена от тестове, използващи маркиран 14С-лефлуномид, показва, че се абсорбира по-малко от 82-95% от лекарството. Терминът, необходим за получаване на плазмената Cmax на A771726, е променлив; тези показатели могат да се наблюдават в диапазона 1-24 часа от момента на прилагане на първата част от лекарството.

Лефлуномид е разрешено да се консумира с храна, тъй като тежестта на абсорбция не се различава от показателите, когато се използва на празен стомах. Поради дългия полуживот на A771726 (около 14 дни), в клиничните тестове за бързо получаване на плато етапа в A771726, част от насищане, равна на 0,1 g, е използвана за период от 3 дни. Платото при плазмени стойности на лекарството Без използване на насищане дозата може да бъде приблизително 2 месеца.

При тестове с многократна употреба на лекарства при хора с ревматоиден артрит, фармакокинетиката на A771726 е линейна при всяка доза в диапазона от 5-25 mg. При тези тестове клиничният ефект е тясно свързан с плазменото ниво на A771726 и дневната доза лефлуномид. След използване на доза от 20 mg на ден, средната стойност на A771726 вътре в плазмата на етапа на платото е 35 μg / ml. На етапа на платото натрупаните интраплазмени стойности са приблизително 33-35 пъти по-високи, отколкото в случай на използване на единична порция.

Вътре в човешката кръвна плазма A771726 преминава през обширен протеинов синтез (с албумин). Несинтезираната фракция на елемента A771726 е приблизително 0,62%. Синтезът на A771726 е линеен при всяка терапевтична доза. Леко намален и по -променлив синтез на A771726 се наблюдава вътре в плазмата при индивиди с ревматоиден артрит или хронична бъбречна недостатъчност.

Обширният протеинов синтез на A771726 може да провокира изместването на други лекарства с високо ниво на свързване с протеини. In vitro тестването на in vitro взаимодействия на протеиновия синтез с използване на варфарин при клинично значими параметри не разкрива никакво взаимодействие. Това показа, че диклофенак с ибупрофен не може да замени A771726, докато свободната фракция на компонента A771726 се удвоява / утроява при използване на толбутамид. Елемент А771726 замества диклофенак с ибупрофен и толбутамид, но стойностите на свободните фракции на тези лекарства се увеличават само с 10-50%. Няма доказателства, че такава експозиция е от клинично значение. Поради изразения протеинов синтез на A771726, показателите за видимия му обем на разпределение са доста ниски (около 11 литра). Няма значителна абсорбция на лекарството от еритроцити.

Лефлуномид претърпява обмен с образуването на първични (A771726) и много вторични, включително TFMA, метаболитни елементи. Трансформацията на лекарството в A771726 и по -нататъшните метаболитни процеси на A771726 не настъпват с помощта на един ензим, а се осъществяват вътре в цитозолните и микрозомните клетъчни фракции.

Тестовете за взаимодействие, използващи циметидин (който неспецифично забавя действието на хемопротеин Р450), както и рифампицин (който неспецифично индуцира хемопротеин Р450) показват, че in vivo CYP ензимите не участват значително в метаболитните процеси на лефлуномид.

Екскрецията на A771726 се извършва при ниска скорост с видим клирънс приблизително 31 ml / h. Полуживотът е приблизително 14 дни.

Когато се използва маркирана доза лефлуномид, екскрецията на радиоактивния етикет в равни части се осъществява чрез урина и изпражнения (вероятно с екскреция чрез жлъчка). Вътре в изпражненията и урината, A771726 се определя след 36 дни след еднократна употреба на лекарства. В урината основните метаболитни елементи са глюкурониди, производни на лефлуномид (главно в пробите от първите 24 часа), както и оксанилова киселина (производно А771726). Вътре в изпражненията се отбелязва главно A771726.

Когато се използва вътре в суспензия от активен въглен или холестирамин, скоростта и скоростта на екскреция на A771726 значително се увеличават, както и плазмените му стойности намаляват. Смята се, че този ефект се развива във връзка с диализа в стомашно -чревния тракт или с прекъсване на използването вътре в черния дроб и тънките черва.

Дозиране и администриране

Необходимо е терапията да се извършва под наблюдението на лекар.

Лечението започва с перорално приложение на ударна порция от 0,1 г. Приема се веднъж дневно за период от 3 дни. Поддържащата доза при ревматоиден артрит е 10-20 mg (веднъж дневно), а при псориатичен артрит - 20 mg (веднъж дневно).

Развитието на терапевтичния ефект често се отбелязва след 1-1,5 месеца, а увеличаването му продължава до 4-6 месеца.

• Заявление за деца

Лефлутаб не се използва при лица под 18 -годишна възраст - няма информация относно безопасността и терапевтичната ефикасност на лекарствата за ювенилен тип ревматоиден артрит.

Употреба Лефлутаб по време на бременност

Забранено е употребата на лекарството по време на кърмене или бременност. Вероятността от бременност трябва да се изключи преди започване на терапията.

Мъжете, използващи лекарството, трябва да бъдат предупредени за фетотоксичния ефект на лекарството и необходимостта от използване на контрацепция.

Противопоказания

Сред противопоказанията:

• тежка чувствителност към лефлуномид или допълнителни елементи на лекарството;
• тежки видове имунодефицит (например СПИН);
• чернодробна дисфункция;
• значителни нарушения на хемопоетичните процеси в костния мозък, тежка левко- или тромбоцитопения и анемия, свързана с други фактори (с изключение на ревматоиден артрит);
• тежка инфекция, която не може да бъде контролирана;
• тежък стадий на хипопротеинемия (например по време на нефротичен синдром);
• умерена или тежка бъбречна недостатъчност (поради ограничен клиничен опит при употреба при такива нарушения);
• жени в репродуктивна възраст, които не използват контрацептиви.

Странични ефекти Лефлутаб

Основните странични ефекти:

• нарушения в стомашно -чревния тракт: гадене, заболявания, засягащи устната лигавица (язви по устните, афтозен стоматит), разхлабени изпражнения, болки в перитонеалната област и загуба на апетит, и в допълнение, хепатит, холестаза с жълтеница, панкреатит и тежки стадии чернодробни нарушения (недостатъчност или активна фаза на некроза);
• проблеми с хемопоетичните процеси: левко- или тромбоцитопения, агранулоцитоза, анемия и еозинофилия;
• дисфункция на CVS: силно или умерено повишаване на кръвното налягане и васкулит;
• промени в метаболитните процеси: хипокалиемия, астения и загуба на тегло;
• респираторни проблеми: интерстициални процеси (сред тях пневмония);
• неврологични нарушения: замаяност, вкусово разстройство, парестезия, астения, полиневропатия, тревожност и главоболие;
• епидермални лезии: тежка алопеция, епидермална сухота, екзема, алергии и еритема полиформис;
• нарушения, свързани с работата на ODA: възпаление или разкъсване на сухожилия;
• инфекции: тежки инфекции (също от опортюнистичен тип) и сепсис.

Свръх доза

В случай на отравяне се развиват болки в коремната област, левкопения, диария, анемия и увеличаване на интрахепаталните тестове.

Лекарството се отменя, както и използването на сорбенти с холестирамин.

Взаимодействия с други лекарства

Тежестта на страничните симптоми може да бъде потенцирана с неотдавнашната или съвместна употреба на хематотоксични или хепатотоксични вещества, а освен това, в случай на прилагане на лекарства след употребата на лефлуномид, когато времето, необходимо за пълното му елиминиране, не се взема предвид. Поради това в началния етап след прехода е необходимо внимателно да се следят показателите на чернодробните ензими и хематологичните стойности.

Процеси на ваксиниране.

Не трябва да се прави ваксинация с живи ваксини. Ако такава процедура се планира след отнемане на лекарството, трябва да се вземе предвид по-дългият полуживот на лефлуномид.

Варфарин и други коагуланти с косвен тип влияние.

Има информация относно повишаване на стойностите на PTV в случай на употреба на лекарството в комбинация с варфарин. Взаимодействието на фармакокинетичните параметри с варфарин се наблюдава при клинични тестове, използващи A771726. Поради това, в случай на използване на комбинация с варфарин или друг кумаринов антикоагулант, трябва внимателно да следите показателите на MHB.

GCS или НСПВС.

В случаите, когато пациентът вече използва GCS или НСПВС, употребата им може да бъде удължена след началото на употребата на Leflutab.

Въздействието на други лекарства върху лефлуномид.

Суспензия на активен въглен или холестирамин.

Хората, които използват лефлуномид, не трябва да използват горните вещества, тъй като те причиняват значително и много бързо понижаване на плазменото ниво на A771726. Предполага се, че този ефект се развива поради прекъсване на процесите на оползотворяване на елемента вътре в черния дроб и тънките черва или диализа A771726 вътре в стомашно -чревния тракт.

Лекарства, които индуцират или забавят активността на хемопротеин Р450.

Отделни in vitro тестове, при които са използвани интрахепатални микрозоми, показват, че хемопротеин Р450 (CYP) 1А2 и в допълнение 2С19 с 3А4 участват в метаболитните процеси на лефлуномид.

Когато се използва една част от лекарството при индивиди, използващи многократни дози рифампицин (който неспецифично индуцира действието на хемопротеин Р450), стойностите на Cmax A771726 се увеличават с приблизително 40%, докато показателят AUC остава почти непроменен. Все още не е възможно да се определи механизмът на такава реакция.

Ефектът на лефлуномид по отношение на други лекарства.

Експозиция спрямо репаглинид (е субстрат на елемента CYP2C8).

Средните стойности на Cmax, както и AUC на веществото, се увеличават с 1,7, както и 2,4 пъти при използване на многократни дози на A771726. Това предполага, че елементът A771726 забавя ензима CYP2C8, когато действа in vivo. Необходимо е да се следи състоянието на хората, употребяващи лекарства, чиито метаболитни процеси се извършват с участието на CYP2C8 (сред тях, освен репаглинид, и пиоглитазон с паклитаксел или розиглитазон), тъй като те са способни да имат по -интензивен ефект.

Въздействие върху кофеина (който е субстрат за елемента CYP1A2).

При използване на многократни порции A771726 средното ниво на Cmax, както и AUC на веществото, намаляват с 18%, както и с 55%. От това може да се заключи, че A771726 е в състояние слабо да индуцира действието на CYP1A2 при условия in vivo. Следователно вещества, чийто метаболизъм е свързан с елемента CYP1A2 (сред тях алосетрон с дулоксетин, тизанидин и теофилин), трябва да се използват много внимателно - тъй като тяхната ефективност може да бъде отслабена.

Ефекти върху субстратите на OATP елемент 3.

Наблюдава се увеличение на средните стойности на цефаклор - Cmax (1.43 пъти) и AUC (1.54) с въвеждането на многократни дози на A771726. Това предполага, че елементът A771726 забавя активността на OATP 3 in vivo. Поради това Leflutab трябва да се използва с изключително внимание в комбинация със субстрати на веществото OATP 3 (освен цефаклор, сред тях са ципрофлоксацин, метотрексат с бензилпеницилин, зидовудин с индометацин, циметидин и кетопрофен, и освен това фуроземид).

Излагане на субстратите на протеин за резистентност към карцином на гърдата на BCRP или компоненти на OATP на P1B1 / B3.

Наблюдава се увеличение на средните стойности на Cmax, както и AUC на веществото розувастатин (с 2,65, както и 2,51 пъти) при многократно приложение на порции A771726. Но такова увеличение не е довело до значителен ефект върху активността на HMG-CoA редуктазата. В случай на приложение с лекарства, дневната доза на розувастатин трябва да бъде максимум 10 mg.

Когато се използват други BCRP вещества (това включва сулфасалазин, доксорубицин с метотрексат, даунорубицин и топотекан), както и субстрати на елемента OATP, по-специално тези, които инхибират действието на HMG-CoA редуктазата (това включва правастатин с рифампицин, симвастатин и репастатин с atorva), също внимавайте. Изисква се постоянно наблюдение на състоянието на пациентите, за да се идентифицират навреме признаци на прекомерно излагане на горните лекарства и да се намали тяхната порция, ако е необходимо.

Ефекти върху оралната контрацепция (етинилестрадиол 0,03 mg и левоногестрел 0,15 mg).

Налице е увеличение на средните стойности на Cmax, както и AUC в етинилестрадиол (1,58 и 1,54 пъти) и левоноргестрел (1,33 и 1,41 пъти) при многократното използване на елемента A771726. Въпреки че не са установени отрицателни въздействия по отношение на ефективността на контрацептивите, трябва да се има предвид видът на използваните ОК.

Ефекти по отношение на варфарин.

Налице е 25% намаление на пиковите стойности на INR в случай на използване на A771726 в комбинация с варфарин (в сравнение с приложението на варфарин самостоятелно). Поради това с тези комбинации нивото на MHB трябва да се следи отблизо.

Условия за съхранение

Leflutab трябва да се съхранява на място, недостъпно за малки деца, в плътно затворен контейнер, за да се предотврати проникването на влага.

Срок на годност

Leflutab може да се използва в рамките на 30-месечен срок от датата на производство на терапевтичния продукт.

Аналози

Аналог на лекарството е лекарството Arava.