Кръв паратироиден хормон

Референтната концентрация (норма) на паратиреоидния хормон при възрастни е 8-24 ng / l (RIA, N-терминална PTH); интактна молекула на ПТХ - 10-65 ng / l.

Паратироидният хормон - полипептид, състоящ се от 84 аминокиселинни остатъка, се образува и секретира от паращитовидни жлези под формата на високомолекулни прохормони. Progormone след излизане от клетките претърпява протеолиза с образуването на паратиреоиден хормон. Производството, секрецията и хидролитичното разцепване на паратиреоидния хормон регулира концентрацията на калций в кръвта. Намаляването му води до стимулиране на синтеза и освобождаването на хормона, а понижаването предизвиква обратния ефект. Паратироидният хормон повишава концентрацията на калций и фосфат в кръвта. Паратироидният хормон действа върху остеобласти, което води до увеличаване на деминерализирането на костната тъкан. Активира не само самия хормон, но и неговия амино-терминален пептид (1-34 аминокиселини). Тя се образува от хидролизата на паратиреоидния хормон в хепатоцитите и бъбреците в по-голямо количество, толкова по-ниска е концентрацията на калций в кръвта. При остеокластите се активират ензими, които разрушават междинния костен материал, а в клетките на проксималните тубули на бъбреците се възпрепятства обратната реабсорбция на фосфатите. Увеличава се чревната абсорбция на калций.

Калциятът е един от необходимите елементи в живота на бозайниците. Той участва в изпълнението на редица важни извънклетъчни и вътреклетъчни функции.

Концентрацията на извънклетъчен и вътреклетъчния калций плътно регулира посока транспорт през клетъчната мембрана и вътреклетъчните органели мембрана. Това селективно транспорт води до голяма разлика в концентрацията на извънклетъчен и вътреклетъчен калций (повече от 1000 пъти). Такава значима разлика прави калций удобен вътреклетъчен пратеник. По този начин, скелетната мускулатура временно увеличение на цитозолен концентрация на калций води до неговото взаимодействие с калций-свързващ протеин - тропонин С и калмодулин, задействат мускулна контракция. Възбуждане и свиване на миокардиоцити гладката мускулатура и зависи също и калций. Освен това, вътреклетъчната концентрация на калций регулира няколко други клетъчни процеси чрез активиране на протеин киназа и фосфорилиране ензими. Калциев участва в действие и други клетъчни пратеници - цикличен аденозин монофосфат (сАМР) и инозитол 1,4,5-трифосфат и по този начин се медиира клетъчен отговор на различни хормони, включително epinefrii, глюкагон, vazonressin, холецистокинин.

Като цяло, човешкото тяло е около 27 000 ммола (около 1 кг) калций под формата на хидроксиапатит в костите и само 70 ммола на вътреклетъчния и екстрацелуларната течност. Екстрацелуларна калциев представени три форми: нейонизирани (или свързани с протеини, основно албумин) - около 45-50%, йонизирани (двувалентни катиони) - около 45%, и съставен от калциев-аниони комплекси - около 5%. Следователно, общата концентрация на калций оказва значително влияние върху кръвното албумин (за определяне на общата концентрация на калций винаги е препоръчително да се регулира скоростта в зависимост от серум албумин). Физиологичните ефекти на калций са причинени от йонизиран калций (Са ++).

Концентрацията на йонизиран калций в кръвта се поддържа в много тесни граници - 1.0-1.3 ммол / л чрез регулиране на потока на Са ++ и от скелета и през епитела на бъбречните тубули и червата. Освен това, както е показано на диаграмата, стабилна концентрация на Са ++ в извънклетъчната течност може да се поддържа независимо от значителни количества от храната, мобилизиране на кост на калций и се филтрува през бъбреците (например от 10 грама на Са ++ в първична бъбречна филтратът реабсорбират обратно в кръвта 9.8 g).

Калциевата хомеостаза е много сложен балансиран и многокомпонентен механизъм, основното функциониране на които са калциеви рецептори на клетъчните мембрани, разпознаващи минимални нива колебания калциеви и задейства механизми клетъчни контрол (например намаляване на калций води до повишена секреция на паратироиден хормон и намалена секреция на калцитонин) и ефекторни органи и тъкан (кости, бъбреци, черва), отговори на хормони kaltsiytropnye от съответната промяна в транспорта на Са ++.

Калциевия метаболизъм е тясно свързано с фосфорен метаболизъм (главно фосфат - -RO4) и кръвните концентрации са обратно пропорционално свързани. Тази връзка е особено важна за неорганичните калциеви фосфатни съединения, които представляват непосредствена опасност за организма поради тяхната неразтворимост в кръвта. По този начин, продуктът от общите концентрации на калций и общо кръв фосфат се поддържа в много строг диапазон не надвишава размер на 4 (измерена в ммол / л), тъй като стойността на този индекс над 5 започва активно утаяване на калциев фосфат соли, причинявайки съдово увреждане (и бързо развитие на атеросклероза), калцификация на меките тъкани и блокада на малки артерии.

Основните хормонални медиатори на калциевата хомеостаза са паратироидния хормон, витамин D и калцитонин.

Паратироидният хормон, продуциран от секреторните клетки на паращитовидните жлези, играе централна роля в калциевата хомеостаза. Неговите координирани действия върху костите, бъбреците и червата водят до увеличаване на калциевия транспорт до извънклетъчния флуид и до повишаване на концентрацията на калций в кръвта.

Паратироидният хормон е 84-аминокиселинен протеин с маса от 9500 Da, кодиран от ген, разположен на късата ръка на 11-ия хромозом. Той се образува като 115-аминокиселинен пре-про-паратироиден хормон, който попада в ендоплазмения ретикулум, губи мястото на 25 аминокиселини. Междинният про-граматон се транспортира до Golgi апаратура, където се разцепва хексапептиден N-терминален фрагмент и се образува крайната молекула на хормона. Паратироидният хормон има изключително кратък полуживот в циркулиращата кръв (2-3 минути), в резултат на което се разцепва в С-терминалните и N-крайните фрагменти. Само N-краен фрагмент (1-34 аминокиселинни остатъци) запазва физиологичната активност. Директният регулатор на синтеза и секрецията на паратиреоидния хормон е концентрацията на Ca ++ в кръвта. Паратироидният хормон се свързва със специфични рецептори на прицелни клетки: бъбречни и костни клетки, фибробласти. Хондроцити, миоцитни съдове, мастни клетки и плацентарни трофобласти.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Ефект на паратиреоидния хормон върху бъбреците

Отдалеченият нефрона подредени като ПТХ рецептори и калциеви рецептори, което позволява извънклетъчната Са ++ да осигури не само директно (чрез калциеви рецептори), но също така и непряко (чрез модулация на нивото на РТН в кръвта) ефект върху бъбречната компонент калциевата хомеостаза. Вътреклетъчно медиатор на действие на паратироиден хормон действия на с-АМР, които екскреция е биохимичен маркер за активност на паращитовидните жлези. Въздействието на паратиреоидния хормон върху бъбреците включва:

1. увеличаване реабсорбция на Са ++ в дисталния тубули (в същото време в излишък разпределение РТН Са ++ екскреция в урината се увеличава поради нарастването на калций поради хиперкалцемия филтруване);
2. повишаване екскрецията на фосфати (действащи върху проксималните и дисталните тубули, паратиреоидният хормон инхибира Na-зависимия фосфатен транспорт);
3. увеличи отделянето на бикарбонат поради инхибиране на реабсорбцията на проксималната тръба, което води до урината алкализиране (и ако прекомерна секреция на РТН - особена форма тръбна ацидоза поради интензивно изтегляне от тръбен алкален анион);
4. увеличаване на клирънса на свободна вода и по този начин обема на урината;
5. увеличава активността на витамин D-ла-хидроксилаза, синтезираща активната форма на витамин D3, която катализира механизма на калциевата абсорбция в червата, като по този начин засяга храносмилателния компонент на калциевия метаболизъм.

Съответно, с по-горе описан в първичен хиперпаратироидизъм поради прекомерно действие на РТН неговите бъбречни ефекти се проявяват като хиперкалциурия, хипофосфатемия, хиперхлоремична ацидоза, полиурия, полидипсия и повишена екскреция на бъбречната сАМР фракция.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Ефект на паратиреоидния хормон върху костта

Паратироиден хормон okazyaet както анаболен и катаболните ефекти върху костната тъкан, която може да бъде отделена като ранна фаза на действие (Са ++ мобилизация от костите за бързо възстановяване на равновесието с извънклетъчната течност) и късната фаза, през който ензимът се стимулира синтеза на кост (като лизозомни ензими), подпомагащи костната резорбция и ремоделиране. Главна точка прилагане на РТН кост са остеобласти, остеокласти, тъй като очевидно имат ПТХ рецептори. Под действието на паратироиден хормон остеобласти произвеждат различни медиатори, сред които особено място се заема от про-възпалителен цитокин интерлевкин-6 и диференциацията на остеокластите фактор, има силен стимулиращ ефект върху диференциацията и пролиферацията на остеокласти. Остеобластите могат също така да инхибират функцията на остеокластите чрез производство на остеопротегреин. Така, костната резорбция от остеокласти се медиира косвено чрез остеобласти. Това увеличава освобождаването на алкална фосфатаза и уринарна екскреция на хидроксипролин, маркер на разрушаването на костната матрица.

Уникалното двойно действие на паратхормона върху костите е открит през 30-те години на ХХ век, когато е било възможно да се установи не само ресорпционна но и неговото анаболен ефект върху костната тъкан. Въпреки това, само 50 години по-късно, въз основа на експериментални изследвания с рекомбинантен паратироиден хормон стана известно, че продължително постоянно влияние на излишък от паратироиден хормон има osteorezorbtivnoe действие и пулса периодично поток от това в кръвта стимулира костно ремоделиране [87]. Към днешна дата, синтетичен PTH (на терипаратид) лекарство има само терапевтичен ефект срещу остеопороза (а не просто да спре прогресирането му) на броя, разрешен за употреба от FDA на САЩ.

[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Ефектът на паратиреоидния хормон върху червата

Пръстовият хормон няма директен ефект върху гастроинтестиналната абсорбция на калций. Тези ефекти се медиират чрез регулиране на синтеза на активен (1,25 (OH) 2D3) витамин D в бъбреците.

Други ефекти на паратиреоидния хормон

В експерименти in vitro са открити други ефекти на паратиреоидния хормон, чиято физиологична роля все още не е напълно разбрана. По този начин е изяснена възможността за промяна на кръвния поток в чревните съдове, повишаване на липолизата в адипоцитите, увеличаване на глюконеогенезата в черния дроб и бъбреците.

Витамин D3, вече споменат по-горе, е вторият силен хуморален агент в системата за регулиране на калциевата хомеостаза. Мощен му еднопосочно действие, което води до увеличаване на абсорбцията на калций в червата и увеличаване на концентрацията на Са ++ в кръвта, оправдава името на този друг фактор - хормон биосинтеза D. Витамин D е сложен многоетапен процес. В човешката кръв могат да бъдат разположени едновременно около 30 метаболита, производни или прекурсори на най-активната 1,25 (ОН) 2-дихидроксилирана форма на хормон. Първата стъпка е синтезата на хидроксилирането на 25-та позиция въглероден атом на стирен пръстен на витамин D, които или се хранят с храна (ергокалциферол) или произведени в кожата под въздействието на ултравиолетови лъчи (холекалциферол). Вторият етап се повтаря хидроксилиране на позиция 1а молекула специфичен ензим бъбречните проксимални тубули - витамин D-ла-хидроксилаза. Сред многото витамин D производни и изоформи, само три са изразени метаболитна активност - 24,25 (OH) 2D3, L, 24,25 (ОН) 3D3 и л, 25 (OH) 2D3, но само последните актове еднопосочно и 100 пъти по-силен от други варианти на витамин. Действат върху специфични рецептори ентероцитни ядра, витамин Dg стимулира синтеза на транспортния протеин провеждане на калций и фосфат транспорт през клетъчната мембрана в кръвта. Отрицателните концентрации обратна връзка на 1,25 (ОН) 2 витамин Dg и Ia-хидроксилаза активност осигурява авторегулация недопускане на излишък активен витамин D4.

Съществува и умерен остеорефтичен ефект на витамин D, който се проявява изключително в присъствието на паратироиден хормон. Витамин Dg също така упражнява задържащ зависим от дозата обратим ефект върху синтеза на паратиреоиден хормон от паращитовидните жлези.

Калцитонинът е третият основен компонент на хормоналното регулиране на калциевия метаболизъм, но неговият ефект е много по-слаб от предишните два агента. Калцитонинът е протеин с 32 аминокиселини, който се секретира от пара-фоликуларни С-клетки на щитовидната жлеза в отговор на повишаване на концентрацията на извънклетъчен Ca ++. Хипокалцемичният му ефект се постига чрез инхибиране на активността на остеокластите и повишаване на отделянето на калций в урината. Досега физиологичната роля на калцитонин при хора не е напълно установена, тъй като ефектът върху калциевия метаболизъм е незначителен и се припокрива с други механизми. Пълното отсъствие на калцитонин след обща тироидектомия не е придружено от физиологични аномалии и не изисква заместваща терапия. Значителното излишък на този хормон, например при пациенти с медуларен рак на щитовидната жлеза, не води до значителни нарушения на калциевата хомеостаза.

Регулиране на секрецията на паратиреоидния хормон нормално

Основният регулатор на скоростта на секреция на паратиреоидния хормон е екстрацелуларния калций. Дори леко понижаване на концентрацията на Ca ++ в кръвта води до незабавно повишаване на секрецията на паратиреоидния хормон. Този процес зависи от тежестта и продължителността на хипокалцемия. Първичното краткосрочно намаляване на концентрацията на Ca ++ води до освобождаването на паратироидния хормон, натрупан в секреторните гранули, в рамките на първите няколко секунди. След 15-30 минути от продължителността на хипокалцемия се увеличава и истинският синтез на паратиреоидния хормон. Ако стимулите продължават да действат, тогава през първите 3-12 часа (при плъхове) се наблюдава умерено повишаване на концентрацията на матричната РНК на паратиреоидния хормон. Продължителната хипокалцемия стимулира хипертрофия и пролиферация на паращитови клетки, които могат да бъдат открити след няколко дни или седмици.

Калциятът действа върху паращитовидните жлези (и други ефекторни органи) чрез специфични калциеви рецептори. За първи път той предложи съществуването на подобни структури на Браун през 1991 г., а по-късно рецепторът беше изолиран, клониран, неговите функции и разпространение бяха проучени. Това е първият от рецепторите, открити в човек, който разпознава директно йон, а не органична молекула.

Човешкият Ca ++ рецептор е кодиран от ген на хромозома 3ql3-21 и се състои от 1078 аминокиселини. Рецепторната протеинова молекула се състои от голям N-терминален извънклетъчен сегмент, централно (мембранно) ядро и къса С-крайна интрацитоплазмена опашка.

Откриването на рецептора позволява да се обясни произходът на фамилната хипокалциурична хиперкалцемия (са открити повече от 30 различни мутации на рецепторния ген в носители на това заболяване). Активиращи Ca ++ - рецепторни мутации, водещи до фамилен хипопаратироидизъм, също са установени наскоро.

Са ++ - рецептор е широко експресиран в организма, а не само на органите, участващи в метаболизма на калция (паращитовидната жлеза, бъбреците, на щитовидната жлеза С-клетки, костен), но също и в други органи (хипофизата, плацента, кератиноцити, млечната жлези, клетки, отделящи гастрин).

Наскоро намери друг мембрана калциев рецептор, разположен на paratireotsitah, плацента, бъбречната проксимална тръба, ролята на които все още изисква по-нататъшно изследване на калциев рецептор.

Сред другите модулатори на секрецията на паратиреоидния хормон трябва да се посочи магнезият. Йонизираният магнезий има ефект върху секрецията на паратиреоидния хормон, подобен на действието на калция, но много по-слабо изразен. Високото ниво на Mg ++ в кръвта (може да възникне при бъбречна недостатъчност) води до потискане на секрецията на паратиреоидния хормон. В същото време това предизвиква хипомагнезиемия не увеличаване секрецията на паратироиден хормон, както може да се очаква намаляване на неговата парадоксално, че, очевидно поради вътреклетъчен инхибиране на синтеза на РТН с недостиг на магнезиеви йони.

Витамин D, както вече беше споменато, влияе пряко и върху синтеза на паратиреоиден хормон чрез генетични транскрипционни механизми. В допълнение, 1,25- (OH) D потиска секрецията на паратиреоидния хормон с нисък серумен калций и увеличава вътреклетъчното разграждане на неговата молекула.

Други човешки хормони имат известен модулиращ ефект върху синтеза и секрецията на паратиреоидния хормон. Така че, катехоламините, действащи главно чрез 6-адренергичните рецептори, повишават секрецията на паратиреоидния хормон. Това е особено изразено при хипокалцемия. 6-адренорецепторни антагонисти обикновено намаляват концентрацията на РТН в кръвта, но с хиперпаратироидизъм, този ефект е минимално поради чувствителността промени paratireotsitov.

Глюкокортикоидите, естрогените и прогестерона стимулират секрецията на паратиреоидния хормон. В допълнение, естрогените могат да модулират чувствителността на паратироидните клетки към Ca ++, да повлияят стимулирането на транскрипцията на гена на паратиреоидния хормон и неговия синтез.

Секрецията на паратиреоидния хормон се регулира и от ритъма на освобождаването му в кръвта. Така че, освен стабилната тонизираща секреция, е създадено импулсно отделяне, което заема общо 25% от общия обем. При остра хипокалцемия или хиперкалциемия, първият реагира на импулсния компонент на секрецията и след това, след първите 30 минути, реагира и тоничната секреция.