Канцерогени: кои са те и какво представляват?

Развитието на тумори е резултат от взаимодействието на канцерогенните фактори и организма. Според Световната здравна организация (СЗО), ракът е свързан с 80-90% фактори на околната среда. Канцерогените постоянно влияят на човешкия организъм през целия живот.

Концепциите за специфични агенти, причиняващи тумори, първоначално възникват в областта на професионалната патология. Те се развиват постепенно и претърпяват значителна еволюция. Първоначално, по време на периода на доминиране на идеите на Р. Вирхов за ролята на дразненето в развитието на рака, към тях са приписвани различни фактори на хронично увреждане, както механични, така и химични. Въпреки това, от началото на 20-ти век, с развитието на експерименталната онкология, химията, физиката, вирусологията и благодарение на систематичните епидемиологични изследвания, се появяват ясни, специфични концепции за канцерогенните агенти.

Експертният комитет на СЗО даде следното определение на понятието канцероген: „Канцерогените са агенти, способни да причинят или ускорят развитието на неоплазма, независимо от механизма на действието му или степента на специфичност на ефекта. Канцерогените са агенти, които поради своите физични или химични свойства могат да причинят необратими промени или увреждания в онези части на генетичния апарат, които осъществяват хомеостатичен контрол върху соматичните клетки“ (СЗО, 1979).

Сега е твърдо установено, че туморите могат да бъдат причинени от химични, физични или биологични канцерогени.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Химични канцерогени

Експерименталните изследвания върху експерименталното индуциране на тумори от различни агенти при животни, започнати в началото на 20-ти век от К. Ямагива и К. Ичикава (1918), доведоха до откриването на значителен брой химични съединения с различни структури, получили общото наименование бластомогенни или канцерогенни вещества.

Един от изключителните изследователи на този проблем е Е. Кенауей, който през 30-те години на миналия век изолира бензо(а)пирен, първият от известните в момента химични канцерогени в околната среда. През същите години Т. Йошида и Р. Киносита откриват група канцерогенни аминоазосъединения, а В. Хойпер е първият, който демонстрира канцерогенността на ароматните амини. През 50-те години на миналия век П. Маги и Дж. Барнс, а след това и Х. Дракри и др. идентифицират група канцерогенни N-нитрозосъединения. Едновременно с това е доказана канцерогенността на някои метали и са разкрити канцерогенните свойства на отделни природни съединения (афлатоксини) и лекарства. Тези експериментални изследвания потвърждават резултатите от епидемиологични наблюдения върху появата на тумори при хората.

В момента всички известни химични канцерогени са разделени на класове според тяхната химическа структура.

1. Полициклични ароматни въглеводороди (ПАВ).
2. Ароматни азосъединения.
3. Ароматни амино съединения.
4. Нитрозосъединения и нитрамини.
5. Метали, металоиди и неорганични соли.

В зависимост от естеството на тяхното въздействие върху организма, химичните канцерогени се разделят на три групи:

1. канцерогени, които причиняват тумори предимно на мястото на приложение;
2. канцерогени с дистанционно селективно действие, причиняващи тумор в един или друг орган;
3. канцерогени с множество действия, които провокират развитието на тумори с различни морфологични структури и в различни органи.

Международната агенция за изследване на рака (Лион, Франция), която е специализиран орган на СЗО, е обобщила и анализирала информация за канцерогенните фактори. Повече от 70 тома, публикувани от агенцията, съдържат данни, показващи, че от приблизително 1000 агента, заподозрени в канцерогенност, само 75 вещества, производствени опасности и други фактори са доказано причинители на рак при хората. Най-надеждните доказателства идват от дългосрочни епидемиологични наблюдения на големи групи хора в много страни, които показват, че контактът с вещества в производствени условия е причинил образуването на злокачествени тумори. Доказателствата за канцерогенността на стотици други вещества при причиняване на рак при хората обаче са по-скоро косвени, отколкото преки. Например, химикали като нитрозамини или бенз(а)пирен причиняват рак при експерименти върху много животински видове. Под тяхно влияние нормалните човешки клетки, култивирани в изкуствена среда, могат да се превърнат в злокачествени клетки. Въпреки че това доказателство не е подкрепено от статистически значим брой наблюдения върху хора, канцерогенната опасност на такива съединения е без съмнение.

Международната агенция за изследване на рака е съставила подробна класификация на факторите, изследвани за канцерогенност. В съответствие с тази класификация всички химични вещества са разделени на три категории. Първата категория са вещества, които са канцерогенни за хората и животните (азбест, бензен, бензидин, хром, винилхлорид и др.). Втората категория са вероятни канцерогени. Тази категория от своя страна се разделя на подгрупа А (високовероятни канцерогени), представена от стотици вещества, които са канцерогенни за животни от два или повече вида (афлатоксин, бенз(а)пирен, берилий и др.), и подгрупа Б (нисковероятни канцерогени), характеризиращи се с канцерогенни свойства за животни от един вид (адриамицин, хлорофеноли, кадмий и др.). Третата категория са канцерогени, вещества или групи съединения, които не могат да бъдат класифицирани поради липса на данни.

Посоченият списък с вещества е най-убедителният международен документ, съдържащ данни за канцерогенните агенти и степента на доказаност на тяхната канцерогенна опасност за хората.

Независимо от структурата и физикохимичните свойства, всички химични канцерогени имат редица общи черти на действие. На първо място, всички канцерогени се характеризират с дълъг латентен период на действие. Необходимо е да се прави разлика между истинския, или биологичния, и клиничния латентен период. Злокачествеността на клетките не започва от момента на контакта им с канцерогена. Химичните канцерогени претърпяват процеси на биотрансформация в организма, в резултат на които се образуват канцерогенни метаболити, които, прониквайки в клетката, причиняват дълбоки нарушения, които се фиксират в нейния генетичен апарат, причинявайки злокачествено заболяване на клетката.

Истинският, или биологичен, латентен период е периодът от образуването на канцерогенни метаболити в организма до началото на неконтролирана пролиферация на злокачествени клетки. Обикновено се използва понятието клиничен латентен период, който е значително по-дълъг от биологичния. Той се изчислява като времето от началото на контакт с канцерогенен агент до клиничното откриване на тумор.

Вторият важен модел на действие на канцерогените е връзката „доза-време-ефект“: колкото по-висока е единичната доза от веществото, толкова по-кратък е латентният период и толкова по-висока е честотата на туморите.

Друга характерна за действието на канцерогените закономерност е стадийността на морфологичните промени, предшестващи развитието на рак. Тези стадии включват дифузна неравномерна хиперплазия, фокални пролиферати, доброкачествени и злокачествени тумори.

Химичните канцерогени се разделят на две групи в зависимост от техния характер. По-голямата част от канцерогенните химични съединения са с антропогенен произход, появата им в околната среда е свързана с човешката дейност. В момента са известни много технологични операции, при които например могат да се образуват най-разпространените канцерогени - полициклични ароматни въглеводороди. Това са предимно процеси, свързани с горенето и термичната обработка на гориво и други органични материали.

Втората група са естествени канцерогени, които не са свързани с промишлена или друга човешка дейност. Те включват отпадъчни продукти от някои растения (алкалоиди) или плесени (микотоксини). По този начин, афлатоксините са метаболити на съответните микроскопични плесени, които паразитират върху различни хранителни продукти и фуражи.

Преди се приемаше, че гъбичките, произвеждащи афлатоксини, се срещат само в тропическите и субтропичните страни. Според съвременните схващания, потенциалната опасност от тези гъбички, а следователно и от замърсяване на храните с афлатоксини, е почти универсална, с изключение на страните със студен климат като Северна Европа и Канада.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Физически канцерогени

Те включват следните канцерогени:

• различни видове йонизиращи лъчения (рентгенови лъчи, гама-лъчи, елементарни частици на атома - протони, неутрони, алфа, бета частици и др.);
• ултравиолетово лъчение;
• механична травма на тъканите.

Трябва да се отбележи, че още преди откриването на химичните канцерогени, през 1902 г. Е. Фрибен описва рак на кожата при хора, причинен от рентгенови лъчи, а през 1910 г. Ж. Клуне е първият, който получава тумори при животни, използвайки рентгеново облъчване. В следващите години, чрез усилията на много радиобиолози и онколози, включително местни, е установено, че туморогенните ефекти се причиняват не само от различни видове изкуствено индуцирано йонизиращо лъчение, но и от естествени източници, включително ултравиолетово лъчение от слънцето.

В съвременната литература само радиационните фактори се считат за физични канцерогенни агенти на околната среда - йонизиращо лъчение от всякакъв вид и ултравиолетово лъчение от слънцето.

Разглеждайки канцерогенезата като многоетапен процес, състоящ се от иницииране, промоция и прогресия, е установено, че йонизиращото лъчение е слаб мутаген при активирането на протоонкогени, което може да е важно в ранните етапи на канцерогенезата. В същото време йонизиращото лъчение е високоефективно при деактивирането на тумор-супресорни гени, което е важно за туморната прогресия.

Биологични канцерогени

Въпросът за ролята на вирусите в етиологията на туморите възниква в началото на 20-ти век. През 1910 г. П. Рус е първият, който трансплантира тумор при птици с безклетъчен филтрат и обяснява това с наличието на туморен вирус, като по този начин потвърждава позицията на А. Борел и дори по-ранни автори за вирусите като причина за рака.

Понастоящем е известно, че 30% от всички видове рак са причинени от вируси, включително човешки папиломавируси. Човешкият папиломавирус се открива в 75-95% от случаите на плоскоклетъчен карцином на шийката на матката. Няколко вида човешки папиломавирус са открити в тумори на инвазивен рак на устната кухина, орофаринкса, ларинкса и носната кухина. Човешките папиломавируси от типове 16 и 18 играят важна роля в канцерогенезата на рака на главата и шията, особено при рак на орофаринкса (54%) и рак на ларинкса (38%). Учените изучават връзката между херпесния вирус и лимфомите, саркома на Капоши, както и вирусите на хепатит B и C и рака на черния дроб.

Въпреки това, честотата на раковите заболявания е с порядък по-ниска от честотата на вирусните инфекции. Това предполага, че самото наличие на вируси не е достатъчно за развитието на туморен процес. Необходими са и някои клетъчни промени или промени в имунната система на гостоприемника. Следователно, на настоящия етап от развитието на онкологията и онковирологията, трябва да се приеме, че онкогенните вируси не са инфекциозни от клинична гледна точка. Вирусите, подобно на химичните и физичните канцерогени, служат само като екзогенни сигнали, които влияят на ендогенните онкогени - гени, контролиращи клетъчното делене и диференциация. Молекулярният анализ на вирусите, свързани с развитието на рак, показа, че тяхната функция е, поне отчасти, свързана с промени в кодирането на супресорни протеини, които регулират клетъчния растеж и апоптозата.

От гледна точка на онкогенността, вирусите могат да бъдат разделени на „истински онкогенни“ и „потенциално онкогенни“. Първите, независимо от условията на взаимодействие с клетката, причиняват трансформацията на нормалните клетки в туморни, т.е. те са естествени, естествени патогени на злокачествени новообразувания. Към тях спадат РНК-съдържащите онкогенни вируси. Втората група, включваща ДНК-съдържащите вируси, е способна да причини клетъчна трансформация и образуване на злокачествени тумори само в лабораторни условия и при животни, които не са естествени, естествени носители („гостоприемници“) на тези вируси.

Към началото на 60-те години на миналия век Л. А. Зилбер формулира вирогенетичната хипотеза в окончателния ѝ вид, чийто основен постулат е идеята за физическата интеграция на геномите на вируса и нормалната клетка, т.е. когато онкогенен вирус попадне в заразена клетка, първият въвежда генетичния си материал в хромозомата на клетката гостоприемник, превръщайки се в нейна неразделна част - „генома“ или „генната батерия“, като по този начин индуцира трансформацията на нормална клетка в туморна клетка.

Съвременната схема на вирусната канцерогенеза е следната:

1. вирусът навлиза в клетката; неговият генетичен материал се фиксира в клетката чрез физическа интеграция с клетъчната ДНК;
2. Вирусният геном съдържа специфични гени - онкогени, чиито продукти са пряко отговорни за трансформацията на нормална клетка в туморна клетка; такива гени като част от интегрирания вирусен геном трябва да започнат да функционират с образуването на специфична РНК и онкопротеини;
3. Онкопротеините - продукти на онкогените - въздействат върху клетката по такъв начин, че тя губи чувствителност към влиянията, регулиращи нейното делене, и става туморна и според други фенотипни характеристики (морфологични, биохимични и др.).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]