Какво предизвиква болестта на Иченко-Кушинг?

Причините за болестта на Иценко-Кушинг не са установени. При жените болестта на Иценко-Кушинг най-често се проявява след раждане. В анамнезата на пациенти от двата пола има травми на главата, сътресение на мозъка, черепни травми, енцефалит, арахноидит и други лезии на ЦНС.

Патогенетичната основа на болестта на Иценко-Кушинг е промяна в механизма на контрол на секрецията на АКТХ. Поради намаляване на допаминовата активност, отговорна за инхибиторния ефект върху секрецията на кортикотропин-рилизинг хормон (CRH) и АКТХ, и повишаване на тонуса на серотонинергичната система, механизмът на регулиране на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната система и дневният ритъм на секрецията на CRH-ACTH-кортизол се нарушават; принципът на "обратна връзка" с едновременно повишаване на нивото на АКТХ и кортизол престава да действа; реакцията на стрес изчезва - повишаване на кортизола под влияние на инсулинова хипогликемия.

В повечето случаи се откриват аденоми на хипофизата. Макроаденоми се откриват при 10% от пациентите, докато останалите имат микроаденоми, които не се откриват чрез конвенционална рентгенография на турското седло и могат да бъдат диагностицирани само чрез компютърна томография по време на хирургична диагностична аденомектомия (при малък брой пациенти не се откриват тумори, но при хистологично изследване се открива хиперплазия на базофилните клетки на хипофизната жлеза).

Туморните клетки от отстранени аденоми на хипофизата при болестта на Иценко-Кушинг дават положителна имуноцитохимична реакция към ACTH, бета-липотропин, бета-ендорфин, алфа-MSH и мет-енкефалин.

Понастоящем не е окончателно доказано дали туморите на хипофизата при болестта на Иценко-Кушинг са първична лезия на хипофизата или развитието им е свързано с нарушение в надлежащите части на централната нервна система. Вероятността за централен произход на аденомите се посочва от нарушение в ритъма на секреция не само на АКТХ и кортизол, но и на соматотропния хормон и пролактин, резистентност към екзогенни кортикостероиди и липса на стадии III и IV във фазата на бавния сън; на фона на това - възстановяване на ежедневната секреция на АКТХ и кортизол след отстраняване на тумор на хипофизата при значителен брой пациенти. Повечето аденоми, секретиращи АКТХ, са локализирани в предния лоб на хипофизната жлеза (60%), останалите - в задните и средните ѝ части.

Патогенезата на болестта на Иценко-Кушинг се основава както на повишена секреция на АКТХ от хипофизната жлеза, така и на освобождаването на кортизол, кортикостерон, алдостерон, андрогени от надбъбречната кора. Хроничната дългосрочна кортизолемия води до развитието на симптомен комплекс на хиперкортицизъм - болест на Иценко-Кушинг.

Нарушенията в хипоталамо-хипофизно-надбъбречната връзка по време на заболяването се комбинират с промени в секрецията на други хипофизни тропни хормони. Секрецията на соматотропен хормон е значително намалена, нивото на гонадотропини и TSH намалява, а пролактинът се повишава.

Атрофията на мускулната тъкан и появата на червени ивици по кожата на корема и бедрата са свързани с нарушение на протеиновия метаболизъм. Атрофичните процеси засягат набраздените мускули и са особено забележими в мускулите на горните и долните крайници. При изследване на мускулната тъкан се откриват тежки увреждания на митохондриите.

Зачервяването, мраморирането, изтъняването и сухотата на кожата, характерни за болестта на Кушинг, са свързани както с полицитемия, така и с атрофия на кожата, причинени от повишен катаболизъм и намален синтез на колаген, което води до капилярна прозрачност. Изтъняването на кожата и бързото отлагане на мазнини водят до появата на стрии (стрии). Те се срещат при 77% от пациентите и обикновено се появяват по-рано или едновременно с други симптоми и са много характерни за това заболяване. Липсата им не изключва болестта на Кушинг.

Ефектът от излишъка на основния кортикостероид, кортизол, в организма е, че с нарушаване на ензимните системи, процесите на дисимилация и дезаминиране на аминокиселините се ускоряват. Резултатът от тези процеси е повишаване на скоростта на разграждане на протеините и забавяне на техния синтез. Нарушаването на протеиновия метаболизъм води до увеличаване на отделянето на азот с урината и намаляване на нивото на албумините.

Характерен симптом на заболяването е мускулната слабост, която се обяснява с дистрофични промени в мускулите и хипокалиемия. Хипокалиемичната алкалоза е свързана с ефекта на глюкокортикоидите върху електролитния метаболизъм. Хормоните насърчават задържането на натрий в организма, което води до отделяне на калиеви соли. Съдържанието на калий в плазмата, еритроцитите, мускулната тъкан и сърдечния мускул е значително намалено.

Патогенезата на артериалната хипертония при болестта на Иценко-Кушинг е сложна и слабо проучена. Безспорна роля играят нарушенията в централните механизми на регулиране на съдовия тонус. Хиперсекрецията на глюкокортикоиди с изразена минералкортикоидна активност, по-специално кортикостерон и алдостерон, също е важна. Дисфункцията на ренин-ангиотензиновата система води до развитие на персистираща хипертония. Дългосрочната хиперпродукция на кортизол води до повишаване на съдържанието на ренин, който участва в образуването на ангиотензин I и причинява повишаване на артериалното налягане. Загубата на калий от мускулните клетки причинява промени в съдовата реактивност и повишаване на съдовия тонус. Потенцирането на ефекта на катехоламините и биогенните амини, по-специално серотонина, от глюкокортикоидите също играе определена роля в патогенезата на хипертонията.

В патогенезата на остеопорозата при болестта на Иценко-Кушинг катаболитният ефект на глюкокортикоидите върху костната тъкан е от голямо значение. Масата на самата костна тъкан, както и съдържанието на органична материя и нейните компоненти (колаген и мукополизахариди) в нея, намалява, активността на алкалната фосфатаза спада. Поради запазването на масата и нарушаването на структурата на протеиновата матрица, способността на костната тъкан да фиксира калций намалява. Значителна роля в развитието на остеопорозата играе намаляването на абсорбцията на калций в стомашно-чревния тракт, което е свързано с инхибиране на процесите на хидроксилиране на калциферол. Разрушаването на протеиновите компоненти на костта и вторичната деминерализация водят до остеопороза. Отделянето на големи количества калций през бъбреците причинява нефрокалциноза, образуване на бъбречни камъни, вторичен пиелонефрит и бъбречна недостатъчност. Нарушенията на въглехидратния метаболизъм при болестта на Иценко-Кушинг са съпроводени с повишаване на функциите на алфа-, бета- и 6-клетките на панкреаса. В патогенезата на стероидния диабет, относителният инсулинов дефицит, инсулиновата резистентност и повишаването на нивото на контраинсуларните хормони са от голямо значение.

Патологична анатомия на болестта на Иценко-Кушинг

При болестта на Иценко-Кушинг увреждането често е локализирано в паравентрикуларните и супраоптичните ядра на хипоталамуса и води до дифузна или фокална хиперплазия на кортикотрофите и/или тяхната хиперфункция, както се вижда от хипертрофията на клетките и техните органели. В повече от 50% от случаите това води до образуване на микроаденоми от ACTH-продуциращи клетки с полуавтономен характер на функциониране. Някои от тях са първични хипофизни аденоми. При 5-15% от пациентите аденомите са базофилно-клетъчни и представляват малки единични тумори на предния лоб със специфични невросекреторни гранули с диаметър 250-700 nm, разположени по протежение на клетъчната мембрана, и снопове от микрофиламенти около ядрото. По-голямата част от аденомите са смесено-клетъчни (от базофили и хромофоби), по-рядко - хромофобно-клетъчни. Туморните хромофоби очевидно са вариант на базофили на междинния лоб на хипофизата, специализирани в образуването на ACTH. Някои кортикотропиноми са тумори на междинния лоб. Те често са множествени и съдържат нервна тъкан. В тъканта на предния лоб, обграждаща тумора, се наблюдава хиалинизация на базофили, характерна за излишъка от кортикостероиди от всякакъв произход. Някои клетки от парааденоматозната тъкан имат дегенеративни промени, а стромата често е фиброзна. Възможни са злокачествени варианти на кортикотропиноми с агресивен растеж.

Хиперпродукцията на АКТХ причинява увеличаване на масата на надбъбречната тъкан и повишаване на функционалната активност на клетките поради увеличаване на техния брой (хиперплазия) и хипертрофия. Тези явления са най-силно изразени при ектопичен АКТХ синдром. При деца преобладават признаци на повишена функционална активност на надбъбречните клетки, при хора над 30-годишна възраст - хиперплазия и хипертрофия на органа. Надбъбречните жлези, отстранени на II етап на хирургично лечение, винаги са по-големи от тези, отстранени на I етап. Масата на надбъбречната жлеза не зависи от възрастта на пациентите или от масата на предварително отстранената. Микроскопски те се характеризират с удебеляване на фасцикуларната зона и в по-малка степен на ретикуларната зона. Промените в гломерулната зона са разнообразни: от атрофични до фокални хиперпластични. При 30% от пациентите хиперплазията е дифузно-нодуларна. Нодулите се образуват главно във фасцикуларната зона, често прораствайки през капсулата на надбъбречната жлеза и образувайки гъбовидни израстъци на повърхността. Функционалната им активност е сравнима с активността на цялата кора. При хора над 40-годишна възраст се образуват нодули от псевдотубуларни структури с ниска функционална активност, чиито клетки са препълнени с липиди. Дифузно-нодуларна хиперплазия при 1/3 от пациентите се развива и в допълнителната надбъбречна тъкан.

При пубертетно-ювенилната, често фамилна форма на болестта на Иценко-Кушинг с пигментирана мултинодуларна дисплазия на надбъбречната кора, последните са с нормален размер и маса. Те лесно се проверяват по наличието на множество нодуларни включвания с тъмнокафяв цвят върху повърхността на разреза; микроскопски се характеризират с наличието на множество нодуларни образувания, заобиколени от атрофирала кора и образувани от големи клетки с хипертрофирани, често полиморфни ядра, цитоплазмата е оксифилна, съдържа кафяв пигмент. Последните имат необичайно висока функционална активност. Стромата на нодулите е инфилтрирана от лимфоидни елементи и мастни клетки.

Менструалните и репродуктивни дисфункции при болестта на Иценко-Кушинг се причиняват от рано настъпващи, но обратими атрофични промени в ендометриума с изтъняване на функционалния слой, намаляване на броя на жлезите и кистозна дегенерация на останалите. Промените в яйчниците настъпват по-късно. Те се свеждат до атрофични промени, дължащи се на смъртта на фоликуларния апарат, нарушения в зреенето на останалите фоликули, атрофия на интерстициалната тъкан, изчезване на хилусните клетки и намаляване на елементите на яйчниковата мрежа.

Атрофични промени с намаляване на функционалната активност се развиват и в други ендокринни жлези: тестиси, паращитовидни жлези и др.