Как се лекува острата миелобластна левкемия?

Обща стратегия за лечение на остра миелоидна левкемия

В съвременната хематология, терапията на левкемията, включително острата миелобластна левкемия, трябва да се провежда в специализирани болници по строги програми. Програмата (протоколът) включва списък с изследвания, необходими за диагностика, и строг график за тяхното изпълнение. След завършване на диагностичния етап пациентът получава лечение, предвидено в този протокол, при стриктно спазване на времето и реда на терапевтичните елементи. В момента в света има няколко водещи изследователски групи, анализиращи диагностиката и лечението на остра миелобластна левкемия при деца в многоцентрови проучвания. Това са американските изследователски групи CCG (Children's Cancer Group) и POG (Pediatric Oncology Group), английската група MRC (Medical Research Council), немската група BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster), японската CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), френската LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), италианската AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) и други. Резултатите от техните изследвания са основните източници на съвременни знания за диагностиката, прогнозата и лечението на остра миелоидна левкемия при деца.

Основната цел на лечението е ерадикацията на левкемичния клон с последващо възстановяване на нормалната хематопоеза.

Първият етап е индукция на ремисия. За прогнозата е важно да се оцени чувствителността към терапията след индукционния курс. Окончателната оценка, според повечето протоколи, се извършва след два курса на лечение.

Терапията след ремисия трябва да се състои от поне три блока. Това може да бъде само химиотерапия или химиотерапия, последвана от автоложна или алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Някои терапевтични режими включват поддържаща терапия. Важен елемент е превенцията и лечението на лезии на ЦНС чрез интратекално приложение на цитостатични лекарства, системна терапия с високи дози и понякога краниално облъчване. Основното лекарство за интратекална терапия при остра миелоидна левкемия е цитозин арабинозид; някои протоколи използват допълнително преднизолон и метотрексат.

Съвременната терапия на острата миелоидна левкемия трябва да бъде диференцирана, т.е. различна по интензивност (и следователно по токсичност) в зависимост от рисковата група. Освен това, лечението трябва да бъде възможно най-специфично.

Индукционна терапия

Цитотоксичната терапия на остра миелоидна левкемия причинява преходна, но тежка миелосупресия с висок риск от инфекции и хеморагични усложнения. Спектърът от цитостатични лекарства, ефективни срещу остра миелоидна левкемия, е доста ограничен. Основни лекарства са цитозин арабинозид, антрациклини (даунорубицин, митоксантрон, идарубицин), етопозид, тиогуанин.

Класически, индуцирането на ремисия на остра миелоидна левкемия се провежда със седемдневен курс. През всичките 7 дни пациентът получава цитозин-арабинозид в доза 100-200 mg/(m² ^x ден), който се комбинира с даунорубицин в доза 45-60 mg/(m² ^x ден) в продължение на три дни. Повечето протоколи се основават на тази класическа схема "7 + 3", към която могат да се добавят тиогуанин, етопозид или други лекарства. При използване на такива терапевтични схеми ремисия се постига при 90% от пациентите.

През 1989-1993 г. CCG провежда проучване на 589 деца с остра миелоидна левкемия. Проучването показва предимството на индукцията в интензивния режим на лечение. Същността на този режим е, че пациентите получават индукционна терапия, състояща се от два идентични 4-дневни курса с интервал от 6 дни. Всеки курс на лечение включва цитозин арабинозид, даунорубицин, етопозид и тиогуанин. Необходимостта от стриктно повтаряне на курса на лечение през фиксиран интервал, независимо от показателите на хематопоезата, се дължи на факта, че левкемичните клетки, които са били извън митотичната фаза по време на първия курс, ще влязат в нея до началото на втория курс и ще бъдат изложени на цитотоксичния ефект на химиотерапевтичните лекарства. Предимството на интензивния режим на лечение е надеждно увеличение на EFSc с 27% при пациенти, получили същата терапия в стандартния режим, до 42%. CCG публикува данни от пилотно проучване на интензивна индукция с използване на идарубицин, показващи ползите от това лекарство при индукционна терапия при деца.

Групата MRC в проучването AML-9 (1986 г.) показва предимствата на продължителната индукционна терапия (5-дневна индукция с даунорубицин, цитозин арабинозид и тиогуанин е сравнена с 10-дневна индукция). Въпреки по-високия процент на смъртност от токсичност (21 спрямо 16%), процентът на постигане на ремисия е по-висок в групата с продължителна терапия. Следващото проучване на тази група - AML-10 - включва 341 деца. Индукционната терапия в AML-10 се основава на стандартни дози цитозин арабинозид и даунорубицин с добавяне на Т-лекарство - етопозид или тиогуанин, в зависимост от рандомизираната група. Индукцията в AML-12 (529 деца са включени в проучването) се състои от режим ADE (цитозин арабинозид + даунорубицин + етопозид), а в другата рандомизирана група - режим AME (цитозин арабинозид + митоксантрон + етопозид). Ремисията и в двете проучвания е била 92%, смъртността при индукционна и резистентна остра миелоидна левкемия е била по 4%. Процентът на ремисия и в двата рамена на протокола AML-12 (ADE и AME) е бил практически идентичен - 90 и 92%. В началото на 90-те години на миналия век, DFS при остра миелоидна левкемия се е увеличила от 30 на 50%; от 1995 г. (протокол AML-12) тази цифра е 66%.

Индукцията съгласно протокола на изследователската група LAME се състои от стандартни дози цитозин арабинозид и митоксантрон (обща доза 60 mg/m2 ⁾, ремисия е постигната при 90% от пациентите.

В Русия най-известни са протоколите на групата BFM. До 1993 г. индукционната терапия се е състояла от курс на ADE (цитозин арабинозид + даунорубицин + етопозид). Според протокола AML-BFM-93 (изследването включва 471 деца), индукционната терапия в едната рандомизирана група е била еднаква - ADE, в другата група се е състояла от цитозин арабинозид, етопозид и идарубицин. Нивото на постигане на ремисия сред всички пациенти е било 82,2%. Показано е, че въвеждането на идарубицин значително увеличава намаляването на бластите при пациентите до 15-ия ден от началото на индукционната терапия, но това не повлиява честотата на постигане на ремисия и DFS, които са сходни в тези групи.

Постиндукционна терапия

Повечето протоколи за терапия след ремисия включват два или повече курса цитостатици. Като правило, поне един курс на полихимиотерапия се основава на високи дози цитозин арабинозид (1-3 g/m2 ^в едно приложение). Допълнителни лекарства са етопозид и/или антрациклини (идарубицин или митоксантрон).

Най-успешните протоколи включват три блока химиотерапия след ремисия, някои от които се прилагат в интензивен режим на действие и/или с използване на високи дози цитозин арабинозид.

Трансплантация на хемопоетични стволови клетки

Съвременната терапия за остра миелобластна левкемия включва трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT) за определени категории пациенти. Съществуват два фундаментално различни вида трансплантация - алогенна и автоложна.

Алогенната трансплантация на хемопоетични стволови клетки е ефективен, но силно токсичен метод за антилевкемична терапия. Антилевкемичният ефект на ало-HSCT се осигурява чрез кондициониране с аблативна химиотерапия и имунологичния ефект на „присадка срещу левкемия“ - обратната страна на синдрома „присадка срещу гостоприемник“. От 1990 г. насам се наблюдава подобрение в резултатите от лечението при деца, получили стандартна индукция на ремисия, базирана на употребата на цитозин арабинозид и антрациклини, консолидираща терапия и, при наличие на свързан HLA-идентичен донор, алогенна HSCT. Алогенната трансплантация на хемопоетични стволови клетки е най-ефективният метод за предотвратяване на рецидив, но по време на първата ремисия на остра миелоидна левкемия е показана само при пациенти с висок риск.

В сравнение с алогенната трансплантация, ролята на автоложната трансплантация за предотвратяване на рецидив не е толкова очевидна.

Терапия за остра промиелоцитна левкемия

Вариант М, според EAB, е специален вид остра миелоидна левкемия. Регистрирана е във всички региони на света, но в някои значително преобладава. Сред всички случаи на остра миелобластна левкемия в САЩ и Европа, острата промиелоцитна левкемия представлява 10-15%, докато в Китай - около една трета, а сред латиноамериканското население - до 46%. Основната връзка в патогенезата и диагностичен признак на острата промиелоцитна левкемия е транслокацията t (15; 17) (q22; ql2) с образуването на химерния ген PML-RARa. В клиничната картина коагулопатията е водеща (DIC и хиперфибринолиза са еднакво вероятни), която може да се влоши на фона на химиотерапия, формирайки висока смъртност от хеморагичен синдром в началото на лечението (20%). Неблагоприятните прогностични фактори включват начална левкоцитоза (броят на левкоцитите надвишава 10x10 ⁹ /l) и експресия на CD56 върху левкемични промиелоцити.

През последните 20 години прогнозата за пациенти с остра промиелоцитна левкемия се промени от „много вероятно фатално“ на „много вероятно възстановяване“. Най-голям принос за тези промени има въвеждането на all-trans-ретиноева киселина (ATRA) в терапията. ATRA е патогномоничен диференциращ агент, който потиска транскрипцията на PML-RARa, прекъсва пътя на левкемогенезата и инициира узряването на атипичните промиелоцити до гранулоцити in vivo и in vitro. Използването на ATRA в индукция позволява постигане на ремисия при 80-90% от пациентите с de novo остра промиелоцитна левкемия. ATRA елиминира проявите на коагулопатия и не причинява хематопоетична аплазия, което намалява вероятността от кървене и сепсис в ранния период на лечение. Стандартната доза ATRA е 45 mg/(m² ^x ден). Показана е възможността за намаляване на дозата на лекарството без промяна на ефикасността.

Повечето пациенти постигат ремисия с монотерапия с ATRA, но без допълнителна терапия заболяването почти винаги рецидивира в рамките на първите шест месеца. Най-добрата стратегия е да се комбинира ATRA с индукционна химиотерапия. Индукцията с all-trans ретиноева киселина в комбинация с антрациклини, няколко курса на консолидираща терапия на базата на антрациклини и поддържаща терапия с ниски дози със или без ATRA са показали, че осигуряват 75-85% EFS на 5 години при възрастни. Употребата на ATRA при индукция едновременно с химиотерапия осигурява по-висока преживяемост без рецидив, отколкото последователната употреба на лекарства. Употребата на поддържаща терапия също така намалява вероятността от рецидив, а увеличаването на дозата на антрациклини при индукционна терапия и ATRA при консолидация може да подобри резултатите от лечението при пациенти с висок риск.

Резултатите от проучвания за ефективността на лечението на остра промиелоцитна левкемия при деца все още не са публикувани, но естеството на заболяването и принципите на терапия са еднакви във всички възрастови групи.

Каква е прогнозата за остра миелоидна левкемия?

Съвременното разбиране за прогнозата на острата миелоидна левкемия е следното: в групата с „добра прогноза“ вероятността за 5-годишно оцеляване е 70% или повече, вероятността за рецидив е по-малка от 25%; в групата с „междинна прогноза“ преживяемостта е 40-50%, рецидив се наблюдава при 50% от пациентите; категорията „лоша прогноза“ се характеризира с висока вероятност за рецидив (повече от 70%) и ниска вероятност за 5-годишно оцеляване - по-малко от 25%.