Ваксинация срещу туберкулоза

Туберкулозата е сериозен проблем в света, като всеки ден се разболяват 24 000 души и умират 7000. Ваксинацията срещу туберкулоза е включена в Разширената програма за имунизация на СЗО; тя се прилага в повече от 200 страни, като над 150 страни я прилагат в първите дни след раждането на детето. Реваксинация се прилага в 59 страни. Редица развити страни с ниска (10 на 100 000) заболеваемост от туберкулоза (САЩ, Канада, Италия, Испания, Германия) ваксинират само рискови групи.

Заболеваемостта от туберкулоза в Русия се е увеличила от 34 през 1991 г. до 85,4 на 100 000 през 2002 г., през 2004-2007 г. е намаляла леко и е в диапазона 70-74 на 100 000. Заболеваемостта при децата на възраст 0-14 години се е променила малко през последните години (14-15 на 100 000), сред всички болни от туберкулоза те съставляват 3-4%, като при децата често има свръхдиагностика поради т. нар. леки форми. Заболеваемостта при 15-17-годишните е по-висока, през 2007 г. е била 18,69 на 100 000. Естествено, в условията на Русия е необходима масова ваксинация срещу туберкулоза; Ваксинацията само на деца от социално рискови групи и контактни лица, както е в САЩ, Германия и други страни с ниска заболеваемост от туберкулоза, все още не е приемлива за нашите условия, въпреки че, като се има предвид честотата на BCG остеита, е препоръчително ваксинацията в по-проспериращите райони да се прехвърли в по-напреднала възраст.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Показания за ваксинация срещу туберкулоза

Ваксинацията се извършва на практически здрави новородени с ваксината BCG-M на възраст 3-7 дни. Ваксината BCG се прилага при новородени в субектите на Руската федерация с честота на заболеваемост над 80 на 100 хиляди души население, както и при наличие на туберкулозно болни в околната среда.

БЦЖ ваксини, регистрирани в Русия

Ваксина	Съдържание	Дозировка
БЦЖ - жива лиофилизирана ваксина срещу туберкулоза, Microgen, Русия	1 доза - 0,05 mg в 0,1 ml разтворител (0,5-1,5 милиона жизнеспособни клетки)	Ампули 0,5 или 1,0 mg (10 или 20 дози), разтворител - физиологичен разтвор 1,0 или 2,0 ml
BCG-M - жива лиофилизирана ваксина срещу туберкулоза с намален брой микробни клетки, Microgen, Русия	1 ваксинационна доза - 0,025 mg в 0,1 ml разтворител (0,5-0,75 жизнеспособни клетки, т.е. с долна граница, като BCG)	Ампули от 0,5 mg ваксина (20 дози), разтворител (0,9% разтвор на натриев хлорид) 2,0 ml.

Новородените с противопоказания се лекуват в отделения по неонатална патология (етап 2), където трябва да бъдат ваксинирани преди изписване, което ще осигури високо ниво на покритие и ще намали броя на ваксинираните деца в клиниката. Децата, неваксинирани в неонаталния период, трябва да бъдат ваксинирани в рамките на 1-6 месеца от живота си, деца над 2 месеца се ваксинират, ако резултатът от пробата на Манту е отрицателен.

Реваксинацията се извършва на туберкулино-отрицателни деца на възраст 7 и 14 години, които не са заразени с туберкулоза. При заболеваемост от туберкулоза под 40 на 100 000 души население, реваксинация срещу туберкулоза на 14-годишна възраст се извършва на туберкулино-отрицателни деца, които не са ваксинирани на 7-годишна възраст.

Опитът на В. А. Аксенова в Московска област показа легитимността на реваксинацията не на 7, а на 14 години. Ваксинацията на новородено води до дългосрочно (до 10 години или повече) запазване на имунитета с постваксинална или инфраалергична реакция с последващо развитие на по-изразена чувствителност към туберкулин. Отлагането на реваксинацията до 14-годишна възраст не увеличава честотата на туберкулозата при деца и юноши в региони със задоволителна епидемиологична ситуация. Отказът от реваксинация на 7 години намалява броя и тежестта на положителните реакции на Манту, което улеснява откриването на инфекцията, намалявайки броя на диагностичните грешки с 4 пъти.

Характеристики на ваксината срещу туберкулоза

Ваксината BCG съдържа както живи клетки, така и клетки, които умират по време на производството. Ваксината BCG-M има по-висок дял живи клетки, което позволява с по-ниска доза да се постигне задоволителен резултат и минимум нежелани реакции. И двете ваксини са от подщама на M.bovis - BCG (BCG-1 Русия), който има висока имуногенност и средна остатъчна вирулентност. И двата BCG препарата отговарят на изискванията на СЗО. Условия за съхранение и транспорт: препаратите се съхраняват при температура не по-висока от 8° C. Срокът на годност на BCG ваксината е 2 години, на BCG-M - 1 година.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Метод на приложение и дозировка на ваксината срещу туберкулоза

Ваксините BCG и BCG-M се прилагат интравенозно в доза от 0,1 ml, която се получава чрез прехвърляне на ваксината в ампула с помощта на стерилна спринцовка с дълга игла. Ваксината образува суспензия в рамките на 1 минута след разклащане 2-3 пъти, предпазва се от светлина (черен хартиен цилиндър) и се използва веднага.

Преди всяко приложение ваксината се разбърква старателно със спринцовка 2-3 пъти. За една ваксинация се изтеглят 0,2 ml (2 дози) със стерилна спринцовка, след което 0,1 ml от ваксината се вкарва през игла в памучен тампон, за да се измести въздухът и буталото на спринцовката да достигне желаната градуировка - 0,1 ml. Една спринцовка може да се използва само за прилагане на ваксината на едно дете. Забранено е използването на спринцовки и игли с изтекъл срок на годност и инжектори без игла. Ваксината се прилага строго интрадермално на границата между горната и средната трета на външната повърхност на лявото рамо след обработка със 70% алкохол. Забранено е използването на превръзки и обработка на мястото на инжектиране с йод и други дезинфектанти.

Ефективност на ваксината срещу туберкулоза

Микобактериите от щама BCG-1, размножавайки се в организма на ваксинирания човек, създават дългосрочен имунитет срещу туберкулоза 6-8 седмици след имунизацията, осигурявайки защита срещу генерализирани форми на първична туберкулоза, но не предпазвайки от заболяването при близък контакт с бацилоотделящия и не предотвратявайки развитието на вторични форми на туберкулоза. Ваксинацията намалява степента на заразяване на контактуващите. Профилактичната ефективност на ваксинацията на новородените е 70-85%, като почти напълно предпазва от дисеминирана туберкулоза и туберкулозен менингит. 60-годишно наблюдение на група с висок риск от туберкулоза (индианци и ескимоси в САЩ) показва 52% намаление на честотата на ваксинираните хора през целия период в сравнение с тези, които са получавали плацебо (66 и 132 на 100 000 човеко-години). Разработват се по-усъвършенствани ваксини, включително тези от M. hominis.

Противопоказания за употребата на ваксина срещу туберкулоза

Противопоказание за BCG ваксинация е недоносеността (както и вътрематочна хипотрофия от 3-4 степен) - телесно тегло при раждане под 2500 г. Употребата на BCG-M ваксина е допустима, започвайки от тегло 2000 г. Преждевременно родените бебета се ваксинират, когато се възстанови първоначалното телесно тегло - денят преди изписването от родилния дом (отделение на 3-ти етап). При новородени освобождаването от BCG обикновено е свързано с гнойно-септично заболяване, хемолитично заболяване, тежки лезии на ЦНС.

Противопоказание за ваксинация - първичен имунодефицит - трябва да се помни, ако други деца в семейството са имали генерализирана форма на BCGitis или смърт от неясна причина (вероятност за имунодефицит). СЗО не препоръчва ваксинирането на деца на HIV-инфектирани майки, преди да се определи техният HIV статус (въпреки че препоръчва такава практика в региони с високи нива на туберкулозна инфекция, когато е невъзможно да се идентифицират HIV-инфектирани деца). Въпреки че перинатално инфектираните с HIV деца остават имунокомпетентни за дълго време и процесът на ваксинация протича нормално, ако развият СПИН, може да се развие генерализиран BCGitis. Освен това, по време на химиотерапия на HIV-инфектирани деца, 15-25% развиват "възпалителен синдром на имунна реконституция" с множество грануломатозни огнища.

Важно е да се избягват субективните подходи към изключването на новородени от BCG и да се организират ваксинации на втория етап от кърменето, тъй като именно сред неваксинираните деца (има само 2-4%) се регистрират по-голямата част от тежките форми на туберкулоза и до 70-80% от всички смъртни случаи.

Противопоказанията за реваксинация са:

1. Имунодефицитни състояния, злокачествени кръвни заболявания и неоплазми. При предписване на имуносупресори и лъчетерапия, ваксинацията се извършва не по-рано от 12 месеца след края на лечението.
2. Активна или прекарана туберкулоза, микобактериална инфекция.
3. Положителна и съмнителна реакция на Манту с 2 TE PPD-L.
4. Усложнени реакции след предишно приложение на BCG ваксина (келоидни белези, лимфаденит и др.).

При наличие на остро или обостряне на хронично заболяване, ваксинацията се извършва 1 месец след края му. В случай на контакт с инфекциозен пациент, ваксинациите се извършват след карантинния период (или максималния инкубационен период).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Реакция на въвеждането на ваксината срещу туберкулоза и усложнения

Реакции

На мястото на интрадермално приложение на BCG и BCG-M се развива инфилтрат с размер 5-10 mm с възел в центъра и коричка тип едра шарка, понякога пустула или малка некроза с оскъден серозен секрет. При новородени реакцията се появява след 4-6 седмици; след реваксинация, понякога още през първата седмица. Обратното развитие настъпва в рамките на 2-4 месеца, понякога по-дълго; 90-95% от ваксинираните имат белег с размер 3-10 mm.

Усложнения

Усложненията са разделени на 4 категории:

1. Локални лезии (подкожни инфилтрати, студени абсцеси, язви) и регионален лимфаденит.
2. Персистираща и дисеминирана BCG инфекция без фатален изход (лупус, остеит и др.).
3. Дисеминирана BCG инфекция, генерализирано увреждане с фатален изход, което се наблюдава при вроден имунодефицит.
4. Пост-БЦЖ синдром (прояви на заболяване, което се появява скоро след БЦЖ ваксинация, предимно с алергичен характер: еритема нодозум, пръстеновиден гранулом, обриви и др.).

Сред всички усложнения след ваксинация в Русия, по-голямата част са свързани с BCG, броят им е около 300 случая годишно (0,05 - 0,08% от ваксинираните).

Намаляването на показателя спрямо 1995 г. се е случило на фона на въвеждането на нов метод за регистрация, както се вижда от увеличението на броя на усложненията през 1998-2000 г.

Сред децата с локални усложнения има 3 пъти повече BCG-ваксинирани, отколкото BCG-M-ваксинирани, което показва по-голямата реактогенност на първите (въпреки че няма точни данни за дела на ваксинираните с различни ваксини), което послужи като основа за прехода към употребата на BCG-M за ваксиниране на новородени.

Процент на усложнения на 100 000 през 1995 г. и 2002-2003 г.

Усложнение	Ваксинация		Реваксинация
	1995 г.	2002-03 г.	1995 г.	2002-03 г.
Лимфаденит	19.6	16.7	2.9	1.8
Инфилтрирай се	2.0	0.2	1,1	0.3
Студен абсцес	7.8	7.3	3.9	3.2
Язва	1.0	0.3	2.5	0.7
Келоид, белег	0.2	0,1	0.6	0.2
Остеит	0,1	3.2	-	-
Генерализиран BCG-ит	-	0.2	-	-
Всички	30.9	28.1	10.9	6.1

Само 68% от децата с усложнения от ваксинираните за първи път са ваксинирани в родилното отделение, 15% - в поликлиниката, въпреки че само 3% от децата са ваксинирани там. Очевидно това се дължи на по-малкия опит с интрадермални инжекции сред медицинските сестри в поликлиниките; рискът от усложнения при специално обучения персонал е 4 пъти по-нисък, отколкото при тези, които не са преминали обучение. Непропорционално големият брой деца с усложнения, ваксинирани в поликлиниката, диктува необходимостта от максимално покритие на децата с ваксинация преди изписване от родилното отделение или отделението за неонатални грижи.

[ 18 ], [ 19 ]

Клинични форми на усложнения след ваксинация

Язва - дефект на кожата и подкожната тъкан на мястото на приложение на ваксината с размери 10-30 мм, краищата са подкопани. Язвите рядко (2,7%) се считат за сериозно усложнение. Язви се съобщават по-често по време на реваксинация, BCG-M практически не причинява язви.

Инфилтрат с размер 15-30 мм или повече, в центъра му може да има улцерация, често с уголемяване на регионалните лимфни възли. И това усложнение се регистрира рядко (1,5%), всяко трето дете с инфилтрат е ваксинирано в клиниката.

Студеният абсцес (скрофулодерма) е безболезнено образувание с флуктуация без кожни промени, често с увеличени аксиларни лимфни възли, рядко с фистула. При нефистулната форма 76% са деца под 1 година, 16% - на 5-7 години, 8% - на 13-14 години. Само 60% от кърмачетата са ваксинирани в родилното отделение, 40% - в клиниката.

Лимфаденит - среща се предимно при малки деца. Уголемяването на лимфните възли е безболезнено, повече от 10 мм (в чужбина се вземат предвид само над 15 мм); размер от 20-40 мм е наблюдаван при 17% от децата. Консистенцията им първоначално е мека, по-късно плътна. Кожата над тях е непроменена или розова. Процесът може да бъде съпроводен с казеация с пробив на казеозни маси навън и образуване на фистула. 80% от децата са ваксинирани в родилния дом, 10% - в клиниката, 2,4% - в болницата, 4% - в училище. Делът на ваксинираните с BCG ваксината - 84% - е значително по-висок, отколкото сред децата с инфилтрати и абсцеси. Локализация: при 87% - лявостранни аксиларни, 5% - над-, рядко - подключични възли отляво, в шийните и дясната аксиларни възли.

Фистулни форми на лимфаденит са наблюдавани само при деца под 1 година след ваксинация. 90% от децата са ваксинирани в родилния дом, 10% в клиниката и 90% с BCG ваксината.

Келоидният белег е тумороподобно образувание на мястото на приложение на ваксината, издигащо се над нивото на кожата. За разлика от белега по време на нормалния ход на ваксинационния процес, келоидът има хрущялна консистенция с ясно видими капиляри и гладка, лъскава повърхност от бледорозово, розово със синкав оттенък до кафеникаво; понякога е придружен от сърбеж. Те съставляват 1,5% от общия брой усложнения, като 3/4 от тях са след втората и само 1/4 след първата реваксинация.

Остеитът е изолирано огнище в костната тъкан, най-често локализирано в бедрената кост, раменната кост, гръдната кост и ребрата.

Въпреки че за да се докаже връзката между остеит и BCG е необходимо да се получи микобактериална култура и да се типизира. Заповед на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация № 109 от 21 март 2003 г. определя, че „ако е невъзможно да се потвърди причинният агент M. bovis BCG, диагнозата на постваксинално усложнение се установява въз основа на цялостно изследване (клинично, радиологично, лабораторно)“. Практически критерий, който позволява разумно да се предположи постваксиналната етиология на костния процес, е ограничението на лезията при дете на възраст от 6 месеца до 1-2 години, което няма други туберкулозни лезии. Този подход е напълно оправдан, тъй като инфекцията с туберкулоза на тази възраст е съпроводена с развитие на генерализирани и/или белодробни форми на заболяването, а костните лезии, ако се появят, са множествени (Spina ventosa). Доскоро много случаи на BCG остеит в Русия бяха регистрирани като костна туберкулоза, което позволяваше да бъдат лекувани безплатно; Следователно, докладът за 132 случая на остеит за 7 години трябва да се сравни с броя на случаите на „изолирана костна туберкулоза“ при деца на възраст 1-2 години. Необходимостта от диагностициране на костна туберкулоза вместо BCG остеит отпадна поради публикуването на Заповед на Министерството на здравеопазването на Руската федерация от 21.03.2003 г. № 109, което най-вероятно доведе до увеличаване на регистрацията на BCG остеит, чийто дял сред всички усложнения достигна 10%.

През 2002-03 г. са регистрирани 63 случая на остеит, а през същите години са установени 163 случая на изолирана костна туберкулоза при деца под 2-годишна възраст, т.е. общо можем да говорим за 226 случая. През тези години са ваксинирани 2,7 милиона новородени, така че при преобразуване в броя на първично ваксинираните, честотата е 9,7 на 100 000.

Според чуждестранни източници честотата на остеитите и нелеталните дисеминирани форми след БЦЖ ваксинация има много широк диапазон, според СЗО - от 1:3 000-1:100 милиона, посочен е и по-малък диапазон - 0,37-1,28 на 1 милион ваксинирани. Нашите данни за честотата на остеитите са сравними само с публикуваните по това време данни в Швеция (1,2-19,0 на 100 хиляди ваксинирани), Чехия (3,7) и Финландия (6,4-36,9), което послужи като основание за отмяната на БЦЖ ваксинацията там; в Чили, с честота на остеитите от 3,2 на 100 000, ваксинацията на новородените не е спряна.

Случаи на остеит са наблюдавани главно при деца под 1-годишна възраст. Повечето деца са ваксинирани в родилния дом (98%). 85% от пациентите са получили BCG ваксина, 15% са получили BCG-M ваксина. Хирургично лечение се е наложило при 94% от децата.

По време на имунологично изследване (Институт по имунология към Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация) на 9 деца с остеит, хронична грануломатозна болест (ХГБ) е открита при 1 дете, а дефицит на производство на интерферон-γ е открит при 4 деца. Останалите деца са имали по-леки нарушения в системата на интерферон-γ: инхибиращи фактори, нарушена рецепторна активност, дефект на IL-12 рецептора и дефицит на повърхностни молекули, участващи в отговора на PHA. Известно е, че тези дефекти се откриват при генерализирани усложнения на BCG, а техните носители се характеризират с повишена чувствителност към микобактериални инфекции. Следователно няма причина тези усложнения да се свързват с дефекти в техниката на ваксинация, с комбинацията от ваксинации срещу туберкулоза и хепатит B при новородени и, особено, с качеството на ваксината (случаи на остеит са изолирани и се срещат при използване на различни серии ваксини).

Генерализираният BCG-ит е най-тежкото усложнение на BCG ваксинацията, срещащо се при новородени с дефекти в клетъчния имунитет. Чуждестранните автори посочват честотата на генерализирания BCG-ит като 0,06 - 1,56 на 1 милион ваксинирани.

За 6 години в Русия са регистрирани 4 такива усложнения (0,2% от общия им брой). През този период около 8 милиона новородени са получили първична ваксинация, така че честотата на генерализирания БЦЖ-ит е била около 1 на 1 милион ваксинации.

Най-често децата се диагностицират с хронична грануломатозна болест, по-рядко с хипер IgM синдром, тотален комбиниран имунодефицит (1 дете е претърпяло успешно трансплантация на костен мозък). Момчетата са 89%, което е естествено, тъй като хроничната грануломатозна болест има Х-свързана наследственост. Всички деца са били под 1-годишна възраст. Децата са били ваксинирани най-често в родилното отделение с BCG или BCG-M ваксини.

Възможното взаимодействие на BCG и ваксините срещу хепатит B при прилагане в неонаталния период се обсъжда от редица години. Повечето експерти, въз основа на местни и чуждестранни данни, отхвърлят възможността за неблагоприятен резултат от подобна комбинация, която не е подкрепена с факти. Тази позиция е потвърдена със Заповед № 673 от 30 октомври 2007 г.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]