Хроничен хепатит В - патогенеза

Самият вирус на хепатит В не е цитопатогенен за хепатоцитите. Развитието на болестта зависи от промените, настъпващи във фазата на вирусна репликация; естеството и тежестта на имунния отговор; тежестта на автоимунните механизми; активиране на съединителната тъкан в черния дроб и процеси на активиране на липидната пероксидация.

1. Промени в хепатоцитите. Възникващи във фазата на вирусна репликация

След като вирусът на хепатит В навлезе в кръвния поток, той прониква в хепатоцитите с помощта на пре-S1 и S2 протеини, където се появява фазата на репликация на вируса, т.е. Голям брой нови вирусни частици се произвеждат в хепатоцитите.

По време на репликационната фаза на вируса има промяна в хепатоцитите, в много случаи се появяват "мутантни хепатоцити", т.е. И двата вирусни и вирус-индуцирани неоантигени се появяват на повърхността на хепатоцитите.

В отговор имунният отговор на организма се развива с увреждане на хепатоцитите, което определя формата на хроничен хепатит.

2. Природата и тежестта на имунния отговор на организма

При хроничен хепатит на вирусната етиология се развиват имунни реакции, чиято степен на експресия до голяма степен зависи от генетичните характеристики на имунния отговор, както и характеристиките на HLA системата; по-специално в присъствието на HLA ₈ предразполага към по-изразен имунен отговор.

В хепатологията има дълга дискусия за основния вирусен антиген, експресиран върху хепатоцитната мембрана и служи като мишена за цитотоксични ефекторни Т лимфоцити. Кандидатът за тази роля може да бъде всеки антиген на вируса на хепатит B. За дълго време този антиген се счита за HBsAg.

В момента, основната цел на имунната агресия, хроничен вирусен хепатит име HBcAg, които са насочени цитотоксичността на Т-лимфоцити и антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност. Заедно с това, втората HBeAg антиген, която всъщност е подкомпонент на HBcAg, играе огромна роля.

Основният тип имунопатологична реакция, развиваща се по отношение на хепатоцитите, е забавения тип свръхчувствителност (ХЗТ) към HBeAg, HBcAg.

Развитието на този или този вариант на хроничен хепатит зависи от тежестта на ХЗТ, както и от съотношението на субпопулациите на Т-лимфоцитите, участващи в тази реакция.

Хроничен устойчив хепатит (CPH), характеризиращ се с слаб гостоприемник имунен отговор към антигени на вируса на хепатит В KhPG Когато има известна загуба на функцията на Т-хелперните клетки, запазването на Т-супресори, ниски имуноцитите чувствителни към антигени на вируса и чернодробна липопротеин, хипофункцията на Т-клетки убийци, нормалната функция естествен убиец (NK). Това създава условия за устойчивостта на вируса на хепатит В (недостатъчно образуване на антивирусни антитела), не изразени автоимунни процеси (ниска и преходно чувствителност към определена чернодробна липопротеин съхраняват функционални Т-супресори) са изразени синдром цитолиза (функция убийци Т клетки и NK не подобрени ).

В хроничен активен хепатит В (CAH) има намаление на Т-супресори, висока чувствителност на Т лимфоцити към вирусни антигени и специфичен чернодробно липопротеин, повишена продукция на антитела към тях, увеличаване на функцията на Т-клетки убийци и NK. Тези обстоятелства създават условия за развитие на активна имунологичен процес в черния дроб, изразено синдром цитолиза. Когато СКГ висока активност имунен отговор напрегната DTH ясно изразени некрози развиват значителна чернодробна тъкан.

В този случай се наблюдава изразена клетъчна реакция на макрофага, насочена към повишена резорбция на некротични хепатоцити. Въпреки това, няма пълно унищожаване на вируса.

Когато XAG с висока активност, също развиват обширни имунокомплексни реакции: васкулит (венети, капилярит, артериолит, артериит). Тези васкулити се развиват в различни органи и тъкани поради екстрахепатична репликация на вируса на хепатит В и имунокомплексни васкуларни лезии. Отразяването на тези реакции е развитието на артрит, полимиозит, синдром на Sjogren, миокардит, фиброзен алвеолит с CAG.

По този начин, когато CAG-B причинява патологични увреждане имунната хепатоцитен отговор (изразен синдром цитолиза), води до HBV мутации (т.е., до появата на мутант вирус, който не може да бъде отстранен и следователно поддържа унищожаване хепатоцитен) и развитието на имунокомплекс патологии причини екстрахепатични прояви на XAG-B.

3. Тежестта на автоимунните механизми

Автоимунните реакции имат най-голямо патологично значение при хроничния автоимунен хепатит, но играят важна роля при хроничния вирусен хепатит В.

Задействащият механизъм за развитието на автоимунни механизми е дефицит на Т-супресорна функция, която може да бъде вродена (по-често) или придобит дефект. Особено често се наблюдава дефицит на Т-супресорна активност с HIABg.

С XAG-B, развитието на автоимунни реакции към чернодробните специфични липопротеини (LSP) и чернодробните мембранни антигени е най-важно. За първи път хепатичен специфичен липопротеин беше изолиран от Майер, Бушенфелд през 1971 г.

LSP е хетерогенен материал от хепатоцитни мембрани, съдържащи 7-8 антигенни детерминанти, някои от които са чернодробни, други са неспецифични. Обикновено LSP не е налице за лимфоцитите, той става достъпен при цитолиза. Антителата срещу LSP причиняват автоимунна реакция с развитието на антитяло-зависима клетъчна цитолиза на хепатоцитите.

При хронични вирусни чернодробни заболявания, честотата на сенсибилизация на LSP е в диапазона 48-97%.

Другите антитела (анти-ядрени, гладки мускули, митохондрии) с XAG-B са по-редки, те играят важна роля в автоимунната природа на CAG.

Така че, с XAG-B, Т-лимфоцитите, сензибилизирани към вирусни антигени, възприемат вирусно модифицирани хепатоцити със специфични антигенни LSP детерминанти, като непознати. Наред с имунната Т-клетъчна цитолиза на хепатоцитите, се развива и чувствителността към LSP, което подпомага възпалителния процес в черния дроб.

4. Активиране на съединителната тъкан в черния дроб

При хроничен хепатит се активира съединителната тъкан в черния дроб. Причината за активирането не е ясна, но се предполага, че е причинена от смъртта на хепатоцитите, чернодробния паренхим.

Активираната съединителна тъкан има вредно въздействие върху интактните хепатоцити, което допринася за развитието на некроза на стъпала и самопрогресия на активния хепатит.

5. Активиране на процесите на липидна пероксидация

Липидната пероксидация (LPO) се активира значително при хроничен хепатит В, особено при хроничен автоимунен хепатит.

В резултат на активирането на LPO се образуват свободни радикали и пероксиди, които стимулират процесите на фиброза в черния дроб и стимулират цитолизата на хепатоцитите.

Патогенезата на екстрахепатичните прояви на хроничен хепатит В е, както следва:

• репликацията на вируса на хепатит В е не само в хепатоцити, но също така и в периферните мононуклеарни клетки, клетки от панкреаса, ендотела, левкоцити и други тъкани;
• микротромбоза с различна локализация, развиваща се в резултат на циркулацията на имунни комплекси;
• имунният комплекс HBsAg-anti-HBs е от голямо значение като най-голям. Имунният комплекс HBeAg-anti-HBe и други имат по-малка стойност и поради това имат по-малко увреждащ ефект;
• директния инхибиторен ефект на HBV върху функцията на определени органи и системи.

Хронизиращи механизми

Прогресията зависи от продължителната репликация на вируса в черния дроб и от състоянието на пациента (особено от имунната система). Вирусът няма пряк цитопатичен ефект и лизирането на заразените хепатоцити се определя от имунния отговор на гостоприемника. Устойчивостта на вируса може да бъде свързана със специфичен дефект в Т-клетките, който възпрепятства разпознаването на HBV антигени.

При пациенти с развит хроничен хепатит се открива неадекватна клетъчно-медиирана имунна реакция към вируса. Ако отговорът е твърде слаб, увреждането на черния дроб е незначително или липсва, а вирусът продължава да се възпроизвежда на фона на нормалната чернодробна функция. Подобни пациенти основно стават здрави носители. В черния дроб значително количество от HBsAg се открива при отсъствие на хепатоцелуларна некроза. При пациенти с по-изразен клетъчно-медииран имунен отговор се развива хепатоцелуларна некроза, но отговорът не е достатъчен за елиминиране на вируса и в резултат се развива хроничен хепатит.

Нарушаването на хуморален и клетъчен имунитет, така определя изхода на хепатит В. Когато е налице дефект на фона на текущата вирусната репликация, развиват хронично състояние носител с хроничен хепатит В или не. Това е особено важно за пациенти с левкемия, бъбречна недостатъчност или подложени на трансплантация на органи, както и при пациенти, получаващи имуносупресивна терапия за хомосексуалистите със СПИН, и новороденото.

Липсата на лизис на вируси, инфектирани с хепатоцити, се обяснява с различни механизми. Той може да бъде свързан с подобрена функция на супресорна (регулаторна) Т-клетка, дефект в цитотоксични (убийствени) лимфоцити или наличие на блокиращи антитела върху клетъчната мембрана. При новородени, инфекцията може да се дължи на майчините вътрематочни анти-HBs, получени в утробата, които блокират експресията на вирусния ядрен антиген върху хепатоцитната мембрана.

Някои пациенти, които се разболеят от хроничен хепатит В в зряла възраст, имат намалена способност да произвеждат интерферони (IFN), които нарушават експресията на HLA антигени от клас I върху хепатоцитната мембрана.

Липсата на IFN-a обаче не е доказана. Вирусният Ag на хепатоцитната мембрана може да бъде HBc, HBe или HBs.

Възможно включване на цитокини. IFN-a, интерлевкин-1 (IL-1) и тумор некрозис фактор а (TNF-a) се продуцират локално в черния дроб с активна HBV инфекция. Това, обаче, може просто да бъде неспецифично отражение на възпалението.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]