Хроничен хепатит В: патогенеза

Самият вирус на хепатит B не е цитопатогенен по отношение на хепатоцитите. Развитието на заболяването зависи от промените, настъпващи във фазата на вирусна репликация; естеството и тежестта на имунния отговор; тежестта на автоимунните механизми; активирането на съединителната тъкан в черния дроб и процесите на активиране на липидната пероксидация.

1. Промени в хепатоцитите, настъпващи по време на фазата на вирусна репликация

След като вирусът на хепатит B попадне в кръвния поток, той прониква в хепатоцита с помощта на pre-Sl и S2 протеини, където протича фазата на вирусна репликация, т.е. в хепатоцитите се произвеждат голям брой нови вирусни частици.

По време на фазата на вирусна репликация хепатоцитите претърпяват промени, като в някои случаи се появяват „мутантни хепатоцити“, т.е. върху повърхността на хепатоцитите се появяват както вирусни, така и индуцирани от вируса неоантигени.

В отговор на това се развива имунен отговор на организма с увреждане на хепатоцитите, което определя формата на хроничен хепатит.

2. Характерът и тежестта на имунния отговор на организма

При хроничен хепатит с вирусна етиология се развиват имунни реакции, чиято степен на изразяване до голяма степен зависи от генетичните характеристики на имунния отговор, както и от характеристиките на HLA системата; по-специално, наличието на HLA B ₈ предразполага към по-изразен имунен отговор.

В хепатологията въпросът за основния вирусен антиген, експресиран върху хепатоцитната мембрана и служещ като мишена за цитотоксичните ефекторни Т-лимфоцити, е отдавна дискутиран. Всеки антиген на вируса на хепатит В може да бъде кандидат за тази роля. Дълго време HBsAg се смяташе за такъв антиген.

В момента основната цел на имунната агресия при хроничен вирусен хепатит е HBcAg, към който е насочена цитотоксичността на Т-лимфоцитите и антитялозависимата клетъчна цитотоксичност. Наред с това, огромна роля играе вторият антиген HBeAg, който всъщност е подкомпонент на HBcAg.

Основният тип имунопатологична реакция, развиваща се по отношение на хепатоцитите, е свръхчувствителност от забавен тип (СЗТ) към HBeAg, HBcAg.

Развитието на един или друг вариант на хроничен хепатит зависи от тежестта на DTH, както и от съотношението на Т-лимфоцитните субпопулации, участващи в тази реакция.

Хроничният персистиращ хепатит (ХПХ) се характеризира със слаб имунен отговор на организма към антигените на вируса на хепатит В. При ХПХ се наблюдава известно намаляване на функцията на Т-хелперите, запазване на функцията на Т-супресорите, ниска сенсибилизация на имуноцитите към вирусни антигени и чернодробни липопротеини, хипофункция на Т-килърите, нормална функция на естествените убийци (NK). В този случай се създават условия за персистиране на вируса на хепатит В (недостатъчно образуване на антивирусни антитела), няма изразени автоимунни процеси (ниска и преходна сенсибилизация към специфични чернодробни липопротеини, запазена функция на Т-супресорите), няма изразен синдром на цитолиза (функцията на Т-килърите и NK не е повишена).

При хроничен активен хепатит B (ХАХ) се наблюдава намаляване на функцията на Т-супресорите, висока сенсибилизация на Т-лимфоцитите към вирусни антигени и чернодробно-специфични липопротеини, повишено производство на антитела към тях и повишаване на функцията на Т-килърите и NK. Тези обстоятелства създават условия за развитие на активен имуновъзпалителен процес в черния дроб, изразен синдром на цитолиза. При ХАХ с висока активност имунният отговор е напрегнат, RHT е силно изразен и се развива значителна некроза на чернодробната тъкан.

В този случай се наблюдава изразена макрофагална клетъчна реакция, насочена към повишена резорбция на некротични хепатоцити. Пълно елиминиране на вируса обаче не настъпва.

При ХАХ с висока активност се развиват и обширни имунокомплексни реакции: васкулит (венулит, капиларит, артериолит, артериит). Тези васкулити се развиват в различни органи и тъкани поради екстрахепатална репликация на вируса на хепатит В и увреждане на кръвоносните съдове от имунокомплекси. Отражение на тези реакции е развитието на артрит, полимиозит, синдром на Сьогрен, миокардит и фиброзиращ алвеолит при ХАХ.

Така, при CAH-B, патологичният имунен отговор причинява увреждане на хепатоцитите (изразен синдром на цитолиза), води до HBV мутация (т.е. до появата на мутантен вирус, който не може да бъде елиминиран и следователно подпомага разрушаването на хепатоцитите) и развитие на имунокомплексна патология, която причинява екстрахепатални прояви на CAH-B.

3. Експресия на автоимунни механизми

Автоимунните реакции имат най-голямо патологично значение при хроничния автоимунен хепатит, но играят основна роля и при хроничния вирусен хепатит B.

Спусъкът за развитието на автоимунни механизми е дефицит на Т-супресорната функция, който може да бъде вроден (по-често срещан) или придобит дефект. Дефицитът на Т-супресорна активност е особено често срещан при HIABg.

При CAH-B най-важното е развитието на автоимунни реакции към чернодробно-специфичен липопротеин (LSP) и антигени на чернодробната мембрана. Чернодробно-специфичният липопротеин е изолиран за първи път от Meyer и Buschenfeld през 1971 г.

LSP е хетерогенен материал от хепатоцитни мембрани, съдържащ 7-8 антигенни детерминанти, някои от които са специфични за черния дроб, други са неспецифични. Обикновено LSP не е достъпен за лимфоцитите, но става достъпен по време на цитолизата. Антителата към LSP предизвикват автоимунна реакция с развитие на антитяло-зависима клетъчна цитолиза на хепатоцитите.

При хронични вирусни чернодробни заболявания честотата на сенсибилизация към LSP е в диапазона 48-97%.

Други антитела (антинуклеарни, гладкомускулни, митохондриални) са по-рядко срещани при CAH-B; те играят основна роля при CAH с автоимунен характер.

Така, при CAH-B, Т-лимфоцитите, сенсибилизирани към вирусни антигени, възприемат хепатоцитите, модифицирани от вируса със специфични антигенни LSP детерминанти, като чужди. Наред с имунната Т-клетъчна цитолиза на хепатоцитите, се развива автосенсибилизация към LSP, която поддържа възпалителния процес в черния дроб.

4. Активиране на съединителната тъкан в черния дроб

При хроничен хепатит се активира съединителната тъкан в черния дроб. Причината за активирането е неясна, но се предполага, че се причинява от смъртта на хепатоцити, чернодробен паренхим.

Активираната съединителна тъкан има увреждащ ефект върху непокътнатите хепатоцити, което допринася за развитието на поетапна некроза и самопрогресиране на активния хепатит.

5. Активиране на процесите на липидна пероксидация

Липидната пероксидация (LPO) е значително активирана при хроничен хепатит B, особено при хроничен автоимунен хепатит.

В резултат на активирането на LPO се образуват свободни радикали и пероксиди, които стимулират процесите на образуване на фиброза в черния дроб и насърчават цитолизата на хепатоцитите.

Патогенезата на екстрахепаталните прояви на хроничен хепатит В е следната:

• репликация на вируса на хепатит B не само в хепатоцитите, но и в периферните мононуклеарни клетки, панкреатичните клетки, ендотела, левкоцитите и други тъкани;
• микротромбоза с различна локализация, развиваща се в резултат на циркулацията на имунни комплекси;
• Имунният комплекс HBsAg-анти-HBs е от първостепенно значение, тъй като е най-големият. Имунният комплекс HBeAg-анти-HBe и други са по-малки по размер и следователно имат по-малко увреждащ ефект;
• директен инхибиращ ефект на HBV върху функцията на някои органи и системи.

Механизми на хронизация

Прогресията зависи от продължаващата вирусна репликация в черния дроб и състоянието на пациента (особено имунната система). Вирусът няма директен цитопатичен ефект и лизисът на инфектираните хепатоцити се определя от имунния отговор на гостоприемника. Вирусната персистиращост може да се дължи на специфичен Т-клетъчен дефект, който предотвратява разпознаването на HBV антигените.

Пациентите с установен хроничен хепатит имат неадекватен клетъчно-медииран имунен отговор към вируса. Ако отговорът е твърде слаб, има малко или никакво увреждане на черния дроб и вирусът продължава да се репликира въпреки нормалната чернодробна функция. Такива пациенти са склонни да бъдат здрави носители. Те имат значителни количества HBsAg в черния си дроб без хепатоцелуларна некроза. Пациентите с по-изразен клетъчно-медииран имунен отговор развиват хепатоцелуларна некроза, но отговорът е недостатъчен за елиминиране на вируса, което води до хроничен хепатит.

Нарушението на хуморалния и клетъчния имунитет по този начин определя изхода на хепатит B. Когато има дефект на фона на продължаващата вирусна репликация, се развива хронично носителство със или без хроничен хепатит. Това е особено важно за пациенти с левкемия, бъбречна недостатъчност или реципиенти на трансплантирани органи, както и за пациенти, получаващи имуносупресивна терапия, хомосексуални със СПИН и новородени.

Неуспехът в лизирането на заразените с вируса хепатоцити се обяснява с различни механизми. Това може да се дължи на засилена супресорна (регулаторна) Т-клетка, дефект в цитотоксичните (убийствени) лимфоцити или наличие на блокиращи антитела върху клетъчната мембрана. При новородени инфекцията може да се дължи на майчино вътрематочно анти-HBc, получено in utero, което блокира експресията на вирусния ядрен антиген върху хепатоцитната мембрана.

Някои пациенти, които развиват хроничен хепатит B в зряла възраст, имат намалена способност за производство на интерферони (IFN), което нарушава експресията на HLA клас I антигени върху хепатоцитната мембрана.

Въпреки това, дефицитът на IFN-α не е доказан. Вирусните антигени върху хепатоцитната мембрана могат да бъдат HBc, HBe или HBs.

Възможно е участие на цитокините. IFN-α, интерлевкин-1 (IL-1) и тумор некрозис фактор-α (TNF-α) се произвеждат локално в черния дроб по време на активна HBV инфекция. Това обаче може да е просто неспецифично отражение на възпалението.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]