Гонадотропен дефицит

Гонадотропната недостатъчност е форма на ановулаторно безплодие, характеризираща се с увреждане на централните звена на репродуктивната система, което води до намаляване на секрецията на гонадотропни хормони.

Секрецията на GnRH от хипоталамуса е ключова за установяване и поддържане на нормална функция на половите жлези.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Епидемиология

Гонадотропна недостатъчност се среща при 15–20% от жените с аменорея.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Етапи

В зависимост от резултатите от хормоналното изследване се разграничават следните степени на тежест на гонадотропната недостатъчност:

• лека (LH 3,0–5,0 IU/L, FSH 1,75–3,0 IU/L, естрадиол 50–70 pmol/L);
• средни (LH 1,5–3,0 IU/l, FSH 1,0–1,75 IU/l, естрадиол 30–50 pmol/l);
• тежка (LH < 1,5 IU/L, FSH < 1,0 IU/L, естрадиол < 30 pmol/L).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Форми

Разграничават се следните форми на гонадотропен дефицит:

• хипоталамичен;
• хипофизата.

[ 15 ], [ 16 ]

Диагностика гонадотропен дефицит

Липсата на естрогенно влияние върху женския организъм обуславя характерни черти на фенотипа: евнухоиден тип тяло - висок ръст, дълги крайници, рядко окосмяване по пубиса и подмишниците, хипоплазия на млечните жлези, срамните устни, намален размер на матката и яйчниците. Тежестта на клиничните симптоми зависи от степента на гонадотропна недостатъчност.

Клинично аменореята е характерна за пациенти с гонадотропна недостатъчност: първична в 70% от случаите, вторична в 30% от случаите (по-характерна за хипоталамичната форма).

Специални методи на изследване

• Диагнозата се поставя въз основа на резултатите от хормонално изследване. Обикновено серумните нива на LH (< 5 IU/L), FSH (< 3 IU/L) и естрадиол (< 100 pmol/L) са ниски, с нормални концентрации на другите хормони.
• Ултразвуково изследване на тазовите органи (за определяне на степента на хипоплазия на матката и яйчниците).
• Липидограма.
• Изследване на костната минерална плътност (за идентифициране и предотвратяване на евентуални системни нарушения, дължащи се на дългосрочен хипоестрогенизъм).
• Изследване на спермограмата на съпруга/съпругата и проходимостта на фалопиевите тръби на жената, за да се изключат други фактори на безплодие.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Диференциална диагноза

За диференциална диагностика на хипоталамусни и хипофизни форми на гонадотропна недостатъчност се използва тест с агонист на гонадотропин-освобождаващия хормон (GnRH) (напр. трипторелин интравенозно 100 mcg еднократно). Тестът се счита за положителен, ако в отговор на приложението на лекарства (LS) се наблюдава повишаване на концентрациите на LH и FSH поне 3 пъти на 30-45-ата минута от изследването. Отрицателният тест показва хипофизна форма на недостатъчност, положителният тест показва запазена хипофизна функция и увреждане на хипоталамусните структури.

Лечение гонадотропен дефицит

Лечението на безплодие, дължащо се на гонадотропна недостатъчност, се провежда на 2 етапа:

• Етап 1 - подготвителен;
• Етап 2 - индукция на овулацията.

В подготвителния етап се провежда циклична хормонозаместителна терапия за формиране на женски фенотип, увеличаване на размера на матката, пролиферация на ендометриума, активиране на рецепторния апарат в целевите органи, което повишава ефективността на последващата стимулация на овулацията. За предпочитане е използването на естествени естрогени (естрадиол, естрадиол валерат) и гестагени (дидрогестерон, прогестерон). Продължителността на подготвителната терапия зависи от тежестта на хипогонадизма и е 3-12 месеца.

Лекарства по избор:

• естрадиол перорално 2 mg 1-2 пъти дневно, курс 15 дни или
• естрадиол валерат перорално 2 mg 1-2 пъти дневно, курс 15 дни, след това
• дидрогестерон перорално 10 mg 1-2 пъти дневно, курс 10 дни или
• прогестерон перорално 100 mg 2-3 пъти дневно, или вагинално 100 mg 2-3 пъти дневно, или интрамускулно 250 mg 1 път дневно, курс 10 дни. Въвеждането на естрогени започва на 3-тия-5-тия ден от менструалноподобната реакция.

Алтернативни лекарства:

Схема 1:

• естрадиол 2 mg веднъж дневно, курс 14 дни, след това
• естрадиол/дидрогестерон 2 mg/10 mg веднъж дневно, курс 14 дни.

Схема 2:

• естрадиол валерат перорално 2 mg веднъж дневно, курс 70 дни, след това
• естрадиол валерат/медроксипрогестерон перорално 2 mg/20 mg веднъж дневно, курс 14 дни, след това
• плацебо 1 път дневно, курс 7 дни. Схема 3:
• естрадиол валерат перорално 2 mg веднъж дневно, курс 11 дни;
• естрадиол валерат/норгестрел перорално 2 mg/500 mcg веднъж дневно, курс 10 дни, след което почивка от 7 дни.

След завършване на първия етап се извършва индукция на овулацията, основните принципи на която са адекватен избор на лекарството и неговата начална доза и внимателно клинично и лабораторно наблюдение на стимулирания цикъл.

Лекарствата по избор на този етап са менотропини.

• Менотропини IM 150-300 IU веднъж дневно по едно и също време от 3-тия до 5-ия ден от менструалноподобната реакция. Началната доза зависи от тежестта на гонадотропната недостатъчност. Адекватността на дозата се оценява от динамиката на растежа на фоликулите (обикновено 2 mm/ден). При бавен растеж на фоликулите дозата се увеличава със 75 IU, при твърде бърз растеж се намалява със 75 IU. Лекарството се прилага до образуване на зрели фоликули с диаметър 18-20 mm, след което се прилага еднократно човешки хорионгонадотропин IM 10 000 IU.

След потвърждаване на овулацията, лутеалната фаза на цикъла се поддържа:

• дидрогестерон перорално 10 mg 1-3 пъти дневно, курс 10-12 дни или
• прогестерон перорално 100 mg 2-3 пъти дневно, или вагинално 100 mg 2-3 пъти дневно, или интрамускулно 250 mg 1 път дневно, курс 10-12 дни.

При липса на симптоми на овариална хиперстимулация е възможно да се използва:

• човешки хорионгонадотропин интрамускулно 1500–2500 IU веднъж дневно на 3,5-ия и 7-ия ден от лутеалната фаза.

Ако първият курс е неефективен, се провеждат повторни курсове за индукция на овулацията при липса на кисти на яйчниците.

Алтернативна схема за индуциране на овулацията е използването на GnRH агонисти (ефективни само в хипоталамична форма), които се прилагат интравенозно от 3-тия до 5-ия ден на менструалноподобната реакция в продължение на 20-30 дни в пулсиращ режим (1 доза за 1 минута на всеки 89 минути) с помощта на специално устройство. Ако първият курс е неефективен, се провеждат повторни курсове на индуциране на овулацията при липса на кисти на яйчниците.

Не е препоръчително да се използват антиестрогени за индуциране на овулация в случаи на гонадотропна недостатъчност.

Прогноза

Ефективността на лечението зависи от степента на гонадотропна недостатъчност, възрастта на жената и адекватността на подготвителната терапия.

При хипофизната форма на гонадотропна недостатъчност, индуцирането на овулация с менотропини води до бременност при 70–90% от жените.

При хипоталамичната форма, индуцирането на овулация с менотропини е ефективно при 70% от жените, а индуцирането с пулсиращо приложение на GnRH агонист е ефективно при 70–80% от жените.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]