Фотодинамична терапия за рак

Фотодинамичната терапия е локален метод за лечение на тумори, който комбинира три компонента: фотосенсибилизатор (лекарство, което се натрупва в тъканта), светлина с определена дължина на вълната и кислород. След системно или локално приложение, фотосенсибилизаторът се задържа селективно в тумора и/или неговите микросъдове. Когато светлина с желаната дължина на вълната е насочена към лезията, молекулата става активна и инициира реакции, които произвеждат реактивни кислородни видове, които увреждат туморните клетки и кръвоносните съдове. Това „двойно насочване“ – както към клетките, така и към микросъдовата мрежа – обяснява локалната ефективност и относителното запазване на органите на метода. [1]

Важна характеристика е пространствената селективност. Светлината може да се доставя локално (повърхностно, ендоскопски или чрез интерстициални светлинни водачи), а фотосенсибилизаторът може да бъде избран въз основа на дълбочината на проникване на светлината и профила на безопасност. В сравнение с лъчетерапията и системната терапия, фотодинамичната терапия (ФДТ) обикновено причинява по-малко късни ефекти, тъй като действието ѝ е ограничено до осветената област и времето за активиране на лекарството. Това прави метода привлекателен в условия, където запазването на орган или функция (глас, преглъщане, потентност и др.) е от решаващо значение. [2]

На клетъчно ниво, фотодинамичната терапия (ФДТ) задейства три взаимосвързани механизма: директна смърт на туморните клетки (апоптоза/некроза), увреждане на туморните съдове (исхемия) и имунно „осветяване“ – засилване на противотуморния имунен отговор чрез освобождаване на антигени и сигнали за опасност. Последният ефект се изучава активно в комбинация с имунотерапия. Теоретично, това би могло да трансформира локализирана процедура в „системен тласък“, подобрявайки контрола на микрометастазите. [3]

Фотодинамичната терапия (ФДТ) трябва да се разграничава от фототермичната терапия (ФТТ): при ФДТ ключова роля играят реактивните кислородни видове, а не нагряването. Това е важно за избора на източник на светлина, дозиметрията и предотвратяването на усложнения – прегряването на тъканите не е терапевтична цел. На практика клиниките използват лазери или светодиоди с необходимия спектър, а протоколите за доза и време на експозиция са стандартизирани за конкретно лекарство и място. [4]

Лекарства, светлина и как да изберете режим (практикувайте „какво, къде, как“)

В онкологията се използват няколко линии фотосенсибилизатори. Порфимер натрий (Photofrin®) е лекарство от „първо поколение“, одобрено от регулаторните органи за фотодинамична терапия (ФДТ) на хранопровода (включително предракови лезии, свързани с езофага на Барет) и централен рак на белия дроб; действа в червения диапазон (≈630 нанометра), но изисква продължителна фотозащита на кожата. Темопорфин (Foscan®) се използва в Европа за тумори на главата и шията, осигурявайки по-кратка „фотокарантина“, но изисквайки строга дозиметрия. В Япония талапорфин (Laserphyrin®) се използва широко за ранен рак на белия дроб и редица повърхностни лезии. [5]

Отделен подход е васкуларно-таргетираната фотодинамика (VTP) с паделипорфин (TOOKAD®/WST11). При него основната цел е туморната васкулатура, а дължината на вълната (≈753 нанометра) позволява по-дълбоко проникване в тъканите. В Европейския съюз и няколко страни тази VTP е одобрена за локализиран, нискорисков рак на простатата с фокални лезии, демонстрирайки добро запазване на органите и забавена радикална терапия при значителна част от пациентите. Уротелни лезии на горните пикочни пътища също се изучават активно. [6]

Изборът на източник на светлина зависи от абсорбционния спектър на лекарството и анатомията на лезията. Повърхностните и лигавични лезии (кожа, лигавица на горните дихателни пътища, хранопровод) са достъпни за външно или ендоскопско осветяване; дълбоките лезии са подходящи за интерстициална фотодинамична терапия (ФДТ) чрез иглени влакна под ултразвукова/КТ навигация (напр. простата, черен дроб, субмукозни лимфни възли). Съвременните протоколи включват онлайн контрол на изходната енергия и, където е възможно, мониторинг на светлинната доза в тъканта. [7]

Безопасността до голяма степен се определя от „фоторежима“ през първите няколко дни: слънчевата светлина и ярката светлина са временно ограничени (особено при порфимер натрий) и е предоставена информация за защита на кожата и очите. Повечето центрове предоставят подробни листовки; спазването на тези препоръки почти напълно предотвратява фототоксичните реакции. Профилът на локалните усложнения (болка, подуване, стриктури при езофагеална фотодинамична терапия) зависи от областта и дозиметрията, а не от „класа на метода като цяло“. [8]

Таблица 1. Често използвани фотосенсибилизатори и къде се използват

Лекарство (пример за марка)	Дължина на вълната, нанометри	Тип цел	Ключови индикации/състояние
Порфимер натрий (Photofrin®)	≈630	Клетки + съдове	Хранопровод (преканцерогенен/рак), централен рак на белия дроб - одобрения в няколко страни. [9]
Темопорфин (Фоскан®)	≈652	Клетки + съдове	Тумори на главата и шията (Европа), стратегии за запазване на органи. [10]
Талапорфин (Лазерфирин®)	≈664	Клетки	Ранен рак на белия дроб и др. (Япония). [11]
Паделипорфин (TOOKAD®/WST11)	≈753	Съдова цел	VTP при локализиран нискорисков рак на простатата (ЕС, Израел, Мексико); клинични изпитвания в урологията. [12]

Къде фотодинамичната терапия (ФДТ) реално се прилага днес (местоположения и клинични сценарии)

Хранопровод и гастроентерология. Фотодинамичната терапия (ФДТ) остава опция за предраков езофаг на Барет и в палиативни случаи на диспагия, свързана с езофагеални тумори, където целта е бързо възстановяване на проходимостта и намаляване на необходимостта от стентиране. Нови протоколи изследват последователността „ФДТ → (химио)лъчение“ за по-бърз контрол на симптомите. Някои наблюдения описват значителни обемни регресии с клинични ползи само за 1-2 седмици. [13]

Белодробно и трахеобронхиално дърво. При централен ранен рак на белия дроб, фотодинамичната терапия (ФДТ) осигурява органосъхраняващо лечение при пациенти, за които резекцията или лъчетерапията са нежелателни (или като „дебулкинг“ лечение преди тях). Ендобронхиалното облъчване позволява целенасочено разрушаване на лезията и възстановяване на лумена. В Япония, талапорфин-ФДТ се е превърнала в стандартно лечение за ранни повърхностни лезии. [14]

Глава и шия. При повърхностни и умерено инфилтриращи лигавични лезии (включително рецидиви след лъчетерапия), фотодинамичната терапия (ФДТ) предлага възможност за запазване на говора и преглъщането. Натрупан е значителен опит с темопорфин и други сенсибилизатори, включително както в адювантна, така и в спасителна терапия за ограничени рецидиви. Подчертава се ролята на внимателния подбор и точната дозиметрия. [15]

Простата (фокални подходи). Васкуларно-таргетираната съдова терапия с паделипорфин се очертава като фокална алтернатива на незабавната радикална терапия за едностранно лечение на нискорисков рак на простатата в ЕС. Рандомизирани проучвания и дългосрочно проследяване показват добри онкологични и функционални резултати при значителна част от пациентите, което води до избягване на радикална терапия в продължение на 4-6 години; най-добрите критерии за подбор се усъвършенстват. Провеждат се едновременни проучвания при тумори на горните пикочни пътища. [16]

Таблица 2. Къде PDT е особено полезна (силни страни по локализация)

Локализация	Основни цели	Пациенти, които са особено подходящи
Хранопровод	Бързо облекчаване на диспагия; органосъхраняващи тактики при предракови състояния	Крехки пациенти, висок риск от усложнения след поставяне на стент, ограничена „квота“ за лъчетерапия. [17]
Централен рак на белия дроб	Възстановяване на лумена; лечение на ранни повърхностни лезии	Хирургичното лечение/лъчетерапията са нежелателни/противопоказани; необходими са многократни локални процедури. [18]
Глава-врат (лигавици)	Запазване на функцията на органите (глас/преглъщане), лечение на рецидиви	Рецидив след лъчетерапия, малки лезии, функцията на органите е важна. [19]
Простата (VTP)	Фокален контрол на лезията, запазване на функцията	Локализиран нисък риск, едностранна лезия, желание за избягване на радикално лечение. [20]

Как протича лечението: подготовка, процедура и последствия

Изборът на кандидати започва с оценка на анатомията на лезията и целите: радикално локално лечение, симптоматично палиативно лечение или „мост“ към комбинирана терапия. Задължителен е анализ на образната диагностика/ендоскопията и обсъждане на алтернативи (хирургия, лъчетерапия, системно лечение). За фокални урологични сценарии е необходимо подробно картографиране (ЯМР, таргетна биопсия); за хранопровода се определя ендоскопският стадий и степента на стриктурата. [21]

В деня на процедурата фотосенсибилизаторът се прилага интравенозно (по-рядко локално), като се спазва интервалът лекарство-светлина, посочен в инструкциите (часове до дни, в зависимост от лекарството). Светлината се подава чрез външен апликатор, ендоскопски или интерстициално (с помощта на иглени светлинни водачи), като се изчислява общата светлинна доза и равномерността на облъчването. За VTP е от съществено значение прецизното интерстициално поставяне на влакната, в съответствие с плана за ЯМР/ултразвук. [22]

Веднага след фотодинамичната терапия (ФДТ) се оценяват ранните ефекти (проходимост на хранопровода, бронхиален лумен, хемостаза), предписват се облекчаване на болката и правила за безопасност при работа със светлина. Пациентът получава писмени инструкции за защита на кожата и очите, режим на активност и диета. Последваща оценка (ендоскопия/ЯМР/ултразвук) се насрочва след 1-12 седмици, в зависимост от местоположението и целта (радикална/палиативна). [23]

Страничните ефекти обикновено са локални и преходни: болка, подуване, възпаление в засегнатата област и понякога временно функционално увреждане (напр. дисфагия поради подуване). Специфичните рискове зависят от областта (стриктури по време на езофагеална фотодинамична терапия, фистули по време на агресивна дозиметрия, сиалоаденит и др.). Системната фототоксичност се предотвратява чрез спазване на „фоторежима“. При VTP на простатата краткосрочните урологични симптоми без изразена еректилна дисфункция са по-чести, което прави този метод привлекателен. [24]

Таблица 3. Сравнение на PDT с алтернативи по ключови параметри

Задача	Тихоокеанско време	Лъчетерапия	Радикална хирургия
Запазване на функцията на органите	Висок потенциал (точкова експозиция)	Зависи от дозата и полето	Може да е ограничено от анатомията
Повторяемост	Обикновено е възможно	Ограничено от общата доза	Ограничено от анатомия/белези
Системни ефекти	Минимален, фото режим	Възможни са закъснения	Зависи от обема и анестезията
Начало на ефекта	От часове до седмици	От седмици	Незабавно (но инвазивно)
Крайният избор зависи от местоположението, стадия, целите и предпочитанията на пациента; методите често се комбинират. [25]

Ефикасност, безопасност и какво казват данните

В хранопровода, фотодинамичната терапия (ФДТ) остава ценна опция за палиативно лечение на диспагия и органосъхраняващи стратегии при предракови лезии. Последните публикации документират клинично значимо облекчаване на симптомите и намалена нужда от стентиране; в ход са проучвания за изследване на оптималната комбинация с химиорадиационна терапия. Някои серии от случаи демонстрират бърза морфологична регресия, но в реалната практика акцентът е върху контрола на симптомите и качеството на живот. [26]

В белодробната онкология, ендобронхиалната фотодинамична терапия (ФДТ) помага за възстановяване на проходимостта и лечение на ранни повърхностни лезии при пациенти, които не са кандидати за хирургическа намеса или лъчетерапия. Японска програма, използваща талапорфин, е демонстрирала стабилни локални резултати с благоприятен профил на безопасност. Някои центрове комбинират ФДТ с криотерапия/бронхоскопска резекция, за да оптимизират клирънса на лумена. [27]

При тумори на главата и шията, фотодинамичната терапия (включително темопорфин) е показала органосъхраняващи резултати при някои пациенти с повърхностни или умерено инфилтративни лезии, особено в трудни ситуации на рецидив след лъчетерапия. Прегледите подчертават, че изборът на доза, светлинната дозиметрия и техниката на достъп определят както честотата на усложненията, така и локалния контрол. [28]

В простатата, васкуларно-таргетната VTP с паделипорфин е доказано в рандомизирани проучвания и дългосрочни регистрови наблюдения, че намалява вероятността от преминаване към радикална терапия и „прехвърля“ някои пациенти от активно наблюдение към стабилен локален контрол, като същевременно по-добре запазва сексуалната и пикочната функция в сравнение с радикалните методи. В ход са проучвания за разширяване на показанията (уретеропелвична система). [29]

Нови посоки: Комбинации и какво предстои

Имуно-ФДТ. Тъй като тази процедура индуцира имуногенна клетъчна смърт и освобождаване на антиген, има смисъл да се комбинира с инхибитори на имунните контролни точки. Няколко групи изучават режими „ФДТ → анти-PD-1/PD-L1“ за тумори на главата, шията и хранопровода, надявайки се на синергия между локалното намаляване на обема и системната имунна активация. Това все още е област на клинични изследвания, но биологичните последици са убедителни. [30]

Технологии за индуцирано доставяне. Наночастици и конюгати на антитела с фотосенсибилизатори са предназначени да увеличат селективността на натрупване и да намалят „фото-карантина“. Появяват се молекули с близка инфрачервена абсорбция (по-дълбоко проникване) и контролирано „включване“ в тумори. Някои агенти вече са в ранен етап на изпитвания. [31]

Сонодинамика и фото-/звукови хибриди. Ултразвуково активирани сенсибилизатори (сонодинамична терапия) и хибридни протоколи, при които светлина и ултразвук се използват последователно, се изследват за дълбоко разположени лезии. Първоначални признаци на ефикасност са налице при рефракторни солидни тумори, но стандартите все още не са установени. [32]

Разширяване на урологичните показания. В допълнение към простатата, VTP се тества активно за нискостепенни тумори на горните пикочни пътища - с цел запазване на органите и намаляване на необходимостта от нефроуретеректомия. Междинни доклади от конференции и прессъобщения показват обещаващи данни за безопасност и локален контрол; очакват се публикации с пълен текст. [33]

Таблица 4. За кого фотодинамичната терапия е особено подходяща (и за кого е по-малко подходяща)

Сценарий	Защо сте за PDT?	Кога е по-добре да потърсите алтернатива?
Необходима е органосъхраняваща локална терапия на малка лезия.	Точкова експозиция, повторяемост, ниска системна токсичност	Дълбока масивна инвазия, неосветена анатомия
Бързо облекчаване (диспазъм/обструкция)	Бърз клиничен отговор, може да се комбинира	Висок риск от перфорация/фистули, тежка лигавична исхемия
Локализиран нискорисков рак на простатата (фокална терапия)	VTP запазва функцията, забавя радикалните интервенции	Висок/среден риск, мултифокалност извън фокуса
Рецидив след лъчетерапия в областта на главата и шията	Възможност за локален контрол без повторна висока доза	Груба фиксация към кожата/нервите, очевидни признаци на злокачествено заболяване, изискващи различен подход
Резултатът е мултидисциплинарно решение, което отчита целите на пациента. [34]

Резултати

Фотодинамичната терапия е зряла технология за запазване на органи с доказана роля в редица области (хранопровод, централен рак на белия дроб, тумори на главата и шията, фокални подходи към рак на простатата). Силата ѝ се състои в прецизността и повторяемостта, докато слабостите ѝ зависят от анатомията и доставянето на светлина. Нови сенсибилизатори, протоколи, насочени към съдовете, и комбинации с имунотерапевтични средства разширяват арсенала и подобряват профила полза-риск. [35]