Фотодинамична терапия при рак

През последните години, при лечението на онкологични заболявания, все по-голямо внимание се обръща на разработването на методи като фотодинамичната терапия на рака. Същността на метода се състои в селективното натрупване на фотосенсибилизатор след интравенозно или локално приложение, последвано от облъчване на тумора с лазерен или нелазерен източник на светлина с дължина на вълната, съответстваща на абсорбционния спектър на сенсибилизатора. В присъствието на разтворен в тъканите кислород протича фотохимична реакция с генериране на синглетен кислород, който уврежда мембраните и органелите на туморните клетки и причинява тяхната смърт.

Фотодинамичната терапия на рака, освен директния фототоксичен ефект върху туморните клетки, нарушава и кръвоснабдяването на туморната тъкан поради увреждане на ендотела на кръвоносните съдове в зоната на светлинно облъчване, цитокинови реакции, причинени от стимулиране на производството на тумор некрозис фактор, активиране на макрофаги, левкоцити и лимфоцити.

Фотодинамичната терапия на рака има предимство пред традиционните методи на лечение поради селективното си унищожаване на злокачествени тумори, възможността за провеждане на множество курсове на лечение, липсата на токсични реакции, имуносупресивни ефекти, локални и системни усложнения и възможността за провеждане на лечение в амбулаторни условия.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Как се извършва фотодинамична терапия за рак?

Фотодинамичната ракова терапия се провежда с помощта на сенсибилизатори, които освен висока ефективност имат и други характеристики: подходящ спектрален диапазон и висок коефициент на поглъщане на сенсибилизатора, флуоресцентни свойства, фотостабилност към ефектите на радиацията, използвана за провеждане на такъв метод на лечение като фотодинамична ракова терапия.

Изборът на спектрален диапазон е свързан с дълбочината на терапевтичното въздействие върху неоплазмата. Най-голяма дълбочина на въздействие могат да осигурят сенсибилизатори с дължина на вълната на спектралния максимум над 770 nm. Флуоресцентните свойства на сенсибилизатора играят важна роля при разработването на тактики на лечение, оценката на биоразпределението на лекарството и мониторинга на резултатите.

Основните изисквания към фотосенсибилизаторите могат да бъдат формулирани, както следва:

• висока селективност за раковите клетки и слабо задържане в нормалните тъкани;
• ниска токсичност и лесно елиминиране от организма;
• слабо натрупване в кожата;
• стабилност по време на съхранение и приложение в тялото;
• добра луминесценция за надеждна диагностика на тумори;
• висок квантов добив на триплетното състояние с енергия най-малко 94 kJ/mol;
• интензивен абсорбционен максимум в областта 660 - 900 nm.

Фотосенсибилизаторите от първо поколение, принадлежащи към класа на хематопорфирините (фотофрин-1, фотофрин-2, фотохем и др.), са най-разпространените лекарства за фотодинамична терапия в онкологията. В медицинската практика производните на хематопорфирина, наречени фотофрин в САЩ и Канада, фотосан в Германия, NrD в Китай и фотохем в Русия, се използват широко по целия свят.

Фотодинамичната терапия на рака е ефективна с употребата на тези лекарства при следните нозологични форми: обструктивно злокачествено новообразувание на хранопровода, тумори на пикочния мехур, ранни стадии на белодробен тумор, хранопровод на Барет. Докладвани са задоволителни резултати при лечението на ранни стадии на злокачествени новообразувания в областта на главата и шията, по-специално на ларинкса, устната и носната кухини и назофаринкса. Фотофрин обаче има и редица недостатъци: неефективно преобразуване на светлинната енергия в цитотоксични продукти; недостатъчна селективност на натрупване в тумори; светлината с необходимата дължина на вълната не прониква много дълбоко в тъканите (максимум 1 см); обикновено се наблюдава кожна фотосенсибилизация, която може да продължи няколко седмици.

В Русия е разработен първият домашен сенсибилизатор, Фотохем, който е преминал клинични изпитвания между 1992 и 1995 г. и е одобрен за медицинска употреба през 1996 г.

Опитите за заобикаляне на проблемите, възникнали при използването на Photofrin, доведоха до разработването и изучаването на фотосенсибилизатори от второ и трето поколение.

Едни от представителите на второто поколение фотосенсибилизатори са фталоцианините - синтетични порфирини с абсорбционна лента в диапазона 670 - 700 nm. Те могат да образуват хелатни съединения с много метали, главно с алуминий и цинк, като тези диамагнитни метали усилват фототоксичността.

Поради много високия коефициент на екстинкция в червения спектър, фталоцианините се явяват като силно обещаващи фотосенсибилизатори, но съществени недостатъци при тяхното приложение са дългият период на кожна фототоксичност (до 6 - 9 месеца), необходимостта от стриктно спазване на светлинния режим, наличието на определена токсичност, както и дългосрочните усложнения след лечението.

През 1994 г. започват клиничните изпитвания на лекарството фотосенс-алуминий-сулфофталоцианин, разработено от екип от автори, ръководен от член-кореспондента на Руската академия на науките (РАН) Г. Н. Ворожцов. Това е първото използване на фталоцианини в лечение като фотодинамична терапия на рака.

Представители на второто поколение сенсибилизатори са също хлорините и хлориноподобните сенсибилизатори. Структурно хлоринът е порфирин, но има една двойна връзка по-малко. Това води до значително по-голямо поглъщане при дължини на вълните, изместени по-навътре в червения спектър, в сравнение с порфирините, което до известна степен увеличава дълбочината на проникване на светлината в тъканите.

Фотодинамичната терапия на рака се провежда с помощта на няколко хлорина. Техните производни включват нов сенсибилизатор фотолон. Той съдържа комплекс от тринатриеви соли на хлорин Е-6 и неговите производни с нискомолекулен медицински поливинилпиролидон. Фотолон селективно се натрупва в злокачествени тумори и при локално излагане на монохроматична светлина с дължина на вълната 666 - 670 nm осигурява фотосепсибилизиращ ефект, водещ до увреждане на туморната тъкан.

Фотолон е също така високоинформативен диагностичен инструмент за спектрофлуоресцентни изследвания.

Бактериохлорофилид серин е сенсибилизатор от трето поколение, един от малкото известни водоразтворими сенсибилизатори с работна дължина на вълната над 770 nm. Бактериохлорофилид серин осигурява достатъчно висок квантов добив на синглетен кислород и има приемлив квантов добив на флуоресценция в близкия инфрачервен диапазон. С помощта на това вещество е проведено успешно фотодинамично лечение на меланом и някои други неоплазми върху опитни животни.

Какви са усложненията на фотодинамичната терапия за рак?

Фотодинамичната терапия на рака често се усложнява от фотодерматози. Тяхното развитие се причинява от натрупването на фотосенсибилизатора (в допълнение към тумора) в кожата, което води до патологична реакция под въздействието на дневна светлина. Следователно, пациентите след фотодинамична терапия трябва да спазват светлинния режим (защитни очила, дрехи, които предпазват откритите части на тялото). Продължителността на светлинния режим зависи от вида на фотосенсибилизатора. При използване на фотосенсибилизатор от първо поколение (хематопорфиринови производни) този период може да бъде до един месец, при използване на фотосенсибилизатор от второ поколение от фталоцианини - до шест месеца, хлорини - до няколко дни.

В допълнение към кожата и лигавиците, сенсибилизаторът може да се натрупа в органи с висока метаболитна активност, по-специално в бъбреците и черния дроб, с нарушаване на функционалния капацитет на тези органи. Този проблем може да бъде решен чрез използване на локален (вътретъканен) метод за въвеждане на сенсибилизатора в туморната тъкан. Той елиминира натрупването на лекарството в органи с висока метаболитна активност, позволява повишаване на концентрацията на фотосенсибилизатора и освобождава пациентите от необходимостта да спазват светлинния режим. При локално приложение на фотосенсибилизатора се намаляват консумацията на лекарството и разходите за лечение.

Перспективи за кандидатстване

В момента фотодинамичната терапия на рака се използва широко в онкологичната практика. В научната литература има съобщения за употреба на фотодинамична терапия на рака при болестта на Барет и други предракови процеси на стомашно-чревната лигавица. Според ендоскопските изследвания, при всички пациенти с епителна дисплазия на езофагеалната лигавица и болестта на Барет след фотодинамична терапия (ФДТ) не са наблюдавани остатъчни промени в лигавицата и подлежащите тъкани. При всички пациенти, получаващи ФДТ, е наблюдавана пълна аблация на тумора, като растежът на тумора е ограничен до стомашната лигавица. В същото време, ефективното лечение на повърхностни тумори чрез ФДТ позволи оптимизиране на лазерната технология за палиативно лечение на обструктивни процеси в хранопровода, жлъчните пътища и колоректалната патология, както и последващо поставяне на стент при тази категория пациенти.

В научната литература са описани положителни резултати след фотодинамична терапия (ФДТ) с новия фотосенсибилизатор фотодитазин. При белодробни тумори фотодинамичната терапия на рака може да се превърне в метод на избор при двустранно увреждане на бронхиалното дърво в случаите, когато хирургичната операция на противоположния бял дроб е невъзможна. Провеждат се проучвания за приложението на ФДТ при злокачествени новообразувания на кожата, меките тъкани, стомашно-чревния тракт, метастази на злокачествени новообразувания на млечната жлеза и др. Получени са обнадеждаващи резултати от интраоперативното приложение на ФДТ при новообразувания на коремната кухина.

Тъй като по време на фотодинамична терапия (ФДТ) в комбинация с хипертермия, хипергликемия, биотерапия или химиотерапия е установено увеличение на апоптозата на трансформираните клетки, по-широкото използване на такива комбинирани подходи в клиничната онкология изглежда оправдано.

Фотодинамичната терапия на рака може да бъде метод на избор при лечението на пациенти с тежка съпътстваща патология, функционална нерезектабилност на тумори с множествени лезии, неефективност на лечението с традиционни методи и палиативни интервенции.

Усъвършенстването на лазерните медицински технологии чрез разработване на нови фотосенсибилизатори и средства за транспортиране на светлинни потоци, оптимизирането на методите ще подобри резултатите от фотодинамичната терапия (ФДТ) на тумори с различна локализация.