Анемия на Фанкони: причини, симптоми, диагноза, лечение

Анемията на Фанкони е описана за първи път през 1927 г. от швейцарския педиатър Гуидо Фанкони, който съобщава за трима братя с панцитопения и физически дефекти. Терминът „анемия на Фанкони“ е предложен от Негели през 1931 г., за да опише комбинацията от фамилна анемия на Фанкони и вродени физически дефекти. Днес диагнозата „анемия на Фанкони“ не изисква наличието на вродени малформации или самата анемия на Фанкони. Анемията на Фанкони е рядко автозомно-рецесивно заболяване с честота 1 на 360 000 раждания, със съотношение 1,1:1 в полза на момчетата.

Към днешна дата са известни над 1200 случая на анемия на Фанкони, като броят им бързо се увеличава в резултат на въвеждането на лабораторни диагностични методи, които позволяват установяване на диагнозата на заболяването при братя и сестри на пациент с анемия на Фанкони още преди проявата на апластична анемия, както и при пациенти с характерни малформации, но без хематологични аномалии.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Причини за анемия на Фанкони

Анемията на Фанкони е автозомно-рецесивно заболяване с променлива пенетрантност и генетична хетерогенност. Хетерозиготното носителство се среща с честота 1:300. Кариотипизирането на лимфоцити и фибробласти на пациенти с анемия на Фанкони разкрива хромозомни аномалии в голям процент от случаите. Смята се, че дефектните гени, отговорни за намаляването на репаративните свойства на организма, се намират в хромозоми 22 и 20.

[ 5 ], [ 6 ]

Патогенеза на анемията на Фанкони

В костния мозък се установяват намалена клетъчност, потискане на всички хематопоетични микроорганизми (еритроидни, миелоидни, мегакариоцитни) и пролиферация на мастна тъкан. Дефектът на хематопоезата при анемия на Фанкони е локализиран на ниво стволова клетка. Хематопоетичните клетки имат увеличено време на зреене. Продължителността на живота на еритроцитите при деца с анемия на Фанкони е значително намалена (с 2,5-3 пъти).

Симптоми на анемия на Фанкони

Средната възраст при диагностициране на анемия на Фанкони е 7,9 години за момчетата и 9 години за момичетата, като 75% от случаите на анемия на Фанкони се диагностицират между 3 и 14 години. Загрижеността за анемията на Фанкони по никакъв начин не трябва да се ограничава от възрастта: възрастта при диагностициране варира в забележителни граници, съответно от раждане до 48 години и от раждане до 32 години за жените и мъжете.

Класическият външен вид на пациент с анемия на Фанкони е нисък ръст, микроцефалия, микрофталмия, тъмен тен на кожата („перманентен тен“), области на хипер- и хипопигментация на кожата и лигавиците и деформирани първи пръсти. При анемия на Фанкони различни органи и системи са засегнати от вродени дефекти и аномалии в развитието в неравномерна степен. Около 6% от пациентите изобщо нямат аномалии. Такива случаи са описани преди това в литературата под името анемия на Естрен-Дамешек - на името на авторите, които през 1947 г. описват 2 семейства с конституционална хипопластична анемия без дефекти в развитието. Диагнозата анемия на Фанкони трябва да бъде потвърдена чрез тестове за хромозомна свръхчувствителност, особено след като аномалиите в развитието могат да бъдат общи за анемията на Фанкони и други наследствени апластични анемии, като вродена дискератоза. Тежестта на малформациите може да варира значително дори в рамките на едно семейство: има много известни случаи на анемия на Фанкони сред братя и сестри, единият от които не е имал малформации, докато другият е имал.

Лабораторни признаци на анемия на Фанкони

Трилинейната аплазия е най-типичната проява на анемията на Фанкони, но наблюденията на първоначално хематологично интактни хомозиготи показват, че тромбоцито- или левкопенията често предшестват развитието на панцитопения. Първите хематологични аномалии при анемията на Фанкони редовно се откриват след респираторни вирусни инфекции, ваксинации и понякога хепатит, както е типично за идиопатичните апластични анемии. Дори в преанемичната фаза анемията на Фанкони се характеризира с изразена макроцитоза, съпроводена със значително повишаване на нивото на феталния хемоглобин. Пункцията на костния мозък обикновено е обеднена от хематопоетични клетъчни елементи, преобладават лимфоцити, откриват се плазмени клетки, мастоцити и стромални елементи - клинична картина, неразличима от идиопатична апластична анемия. Аспиратите на костния мозък често разкриват дисмиелопоеза и дизеритропоеза, по-специално мегалобластоидизъм, което е накарало Фанкони да нарече тази анемия "пернициозиформна". Биопсиите на костния мозък в ранните стадии на заболяването разкриват хиперцелуларни области на активна остатъчна хематопоеза, които изчезват с напредването на заболяването.

Едно от фундаменталните явления, характерни за кръвните клетки на пациенти с анемия на Фанкони, е склонността им да образуват специфични хромозомни аномалии - разкъсвания, сестрински обмени, ендоредупликации по време на клетъчно култивиране in vitro. Инкубацията на PHA-стимулирани лимфоцити на пациенти с анемия на Фанкони с бифункционални алкилиращи агенти, които причиняват ДНК омрежване между гуанидинови бази, разположени както на едната, така и на двете комплементарни вериги - азотен иприт, платинови препарати, митомицин и особено диепоксибутан - рязко увеличава броя на аберациите. Това явление, наречено кластогенен ефект, е в основата на съвременната диагностика и диференциална диагностика на анемията на Фанкони, тъй като спонтанните аберации могат да липсват при пациенти с анемия на Фанкони или да присъстват при пациенти с други синдроми, по-специално със синдром на Наймеген. Под влияние на бифункционални алкилиращи агенти клетъчният цикъл се забавя: клетките на пациенти с анемия на Фанкони спират в G2 фазата на митотичния цикъл, което послужи като основа за разработването на друг диагностичен тест за анемия на Фанкони, използващ метода на проточна флуориметрия.

Възрастта на първата поява на анемия на Фанкони в едно семейство често е съвпадаща, но може да варира значително, включително при еднояйчни близнаци. В миналото, при липса на специфично лечение (андрогени или трансплантация на костен мозък) и само при кръвопреливания, заболяването е прогресирало стабилно: 80% от пациентите са починали от усложнения на панцитопенията в рамките на 2 години след поставяне на диагнозата апластична анемия и почти всички пациенти са починали след 4 години. Трябва да се спомене, че са регистрирани няколко случая на спонтанно подобрение и дори пълно възстановяване на хематологичните параметри.

Вторият най-чест хематологичен симптом на анемията на Фанкони е острата левкемия и миелодиспластичните синдроми. Приблизително 10% от пациентите с анемия на Фанкони, клинични случаи на които са описани в литературата, впоследствие развиват остра левкемия. Във всички случаи, с изключение на 2, левкемията е била миелоидна. Има дори случаи на диагностициране на анемия на Фанкони при пациент с остатъчна цитопения много години след успешна химиотерапия за ОМЛ. Честотата на миелодиспластичните синдроми е малко по-ниска - около 5%, като само при 1/5 от тези пациенти е проследена по-нататъшна еволюция на МДС в ОМЛ, а няколко пациенти с МДС са оцелели повече от 10 години. Според проучвания на Международния регистър за анемия на Фанкони, рискът от развитие на ОМЛ или МДС при пациенти с анемия на Фанкони е 52% до 40-годишна възраст. Често се откриват кариотипни аномалии (монозомия 7, тризомия 21, делеция 1), които позволяват ОМЛ и МДС при пациенти с анемия на Фанкони да бъдат класифицирани като вторични. Интересно е, че въпреки че рискът от развитие на MDS/AML при пациенти с хромозомни аномалии е приблизително 10 пъти по-висок, отколкото без тях, наличието на хромозомни аберации не означава непременно развитие на MDS. Клоновете, носещи аномалии, могат спонтанно да изчезнат или да се заменят взаимно.

В допълнение към хематологичните аномалии, пациентите с анемия на Фанкони са предразположени към развитие на тумори. Рискът от развитие на злокачествени тумори при пациенти с анемия на Фанкони е 10%, от които 5% са чернодробни тумори и 5% са други тумори. Туморите са по-рядко срещани при деца - средната възраст, на която се диагностицират чернодробни тумори, е 16 години, а за други тумори - 23 години. Чернодробните тумори (хепатоцелуларен карцином, хепатом, аденом и др.), както и пелиозата („кървави езера“) са по-чести при мъжете (съотношение 1,6:1), а употребата на андрогени увеличава риска от появата им. В същото време екстрахепаталните тумори са по-чести при жените (съотношение 3:1), дори след изключване на туморите от гинекологичната сфера. Най-честите форми на рак при анемия на Фанкони са плоскоклетъчният карцином на езика и ракът на хранопровода, които представляват повече от 30% от всички екстрахепатални тумори при анемия на Фанкони; другите тумори са 5-7 пъти по-рядко срещани.

Лечение на анемия на Фанкони

Както вече бе споменато, симптоматичното лечение на апластична анемия при анемия на Фанкони не е в състояние радикално да промени прогнозата на заболяването. Първата и единствена група лекарства до момента, които могат да подобрят краткосрочната и средносрочната прогноза при анемия на Фанкони, са андрогените. Те са използвани успешно за лечение на анемия на Фанкони за първи път от Шахиди и Даймънд през 1959 г. На Запад най-популярният андроген с относително приемливи странични ефекти е оксиметолон (доза 2-5 mg/kg), в Украйна все още се използва метандростенолон (доза 0,2-0,4 mg/kg). При лечение с андрогени хематологичен отговор с различно качество се постига при приблизително 50% от пациентите. Ефектът на андрогените се проявява след 1-2 месеца, след което се наблюдава повишаване на нивото на левкоцитите и накрая се увеличава броят на тромбоцитите, като често са необходими 6-12 месеца, за да се постигне плато в тромбоцитния отговор. При спиране на приема на андрогени, заболяването рецидивира при почти всички пациенти; Липсата на рецидив на панцитопения след спиране на андрогените е описана само при малък брой пациенти и като правило е свързана с началото на пубертета. Ето защо, след постигане на максимално хематологично подобрение, дозата на андрогените трябва внимателно да се намали, без да се отменя напълно. Употребата на андрогени значително увеличава продължителността на живота при пациенти, които са отговорили на лечението: средната продължителност на живота е 9 години след поставяне на диагнозата спрямо 2,5 години, съответно, за пациентите, при които лечението с андрогени е било неефективно. Преди това, за да се предотврати преждевременното затваряне на зоните на растеж, преднизолон е бил предписван в доза от 5-10 mg през ден заедно с андрогени; глюкокортикостероидите обаче нямат самостоятелна стойност при лечението на анемия на Фанкони.

Понастоящем единственият метод за окончателно излекуване на хематологичния синдром при анемия на Фанкони е алогенната трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT). Общо в световен мащаб са извършени над 250 трансплантации на хемопоетични клетки за анемия на Фанкони.

Проблемът с лечението на левкемия и миелодиспластични синдроми при пациенти с анемия на Фанкони е особено труден, тъй като повишената чувствителност на тъканите на тези пациенти към много химиотерапевтични средства и намаленият резерв на костния мозък предразполагат към развитие на тежка висцерална и хематологична токсичност. Към днешна дата по-голямата част от над 100 пациенти с анемия на Фанкони с левкемия и миелодиспластични синдроми са починали. Като правило смъртта настъпва в рамките на 2 месеца след поставяне на диагнозата левкемия, въпреки че случаите на диагностициране на анемия на Фанкони много години след успешно лечение на остра левкемия показват поне теоретичната възможност за успешна химиотерапия. По-оптимистична прогноза е при пациенти с ОМЛ и МДС, претърпели алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (HSCT) без предходна химиотерапия.

Каква е прогнозата за анемия на Фанкони?

Без успешна трансплантация на костен мозък, анемията на Фанкони има сериозна прогноза. Пациентите страдат повече и умират по-често не от анемия, а от опортюнистични инфекции, дължащи се на неутропения и имунен дефицит, или повишено кървене поради тромбоцитопения. Децата с анемия на Фанкони имат повишен риск от развитие на нелимфоидна левкемия (5-10%).