Fanconi Анемия: Причини, симптоми, диагноза, лечение

Фанкони анемия е описан за първи път през 1927 от швейцарската педиатър Гуидо Фанкони, които са съобщили, 3 братя с панцитопения и физически увреждания. Терминът "Фанкони анемия" Naegeli беше предложена през 1931 г. Да се отнася до комбинация от семейството на Фанкони анемия и вродени физически дефекти. Днес, за да се установи диагнозата анемия на Fanconi, не е необходимо да има нито малформации, нито Fanconi анемия per se. Фанкони анемия е рядко автозомно рецесивно заболяване, честотата му е 1 за 360 000 деца, родени в съотношение 1,1: 1 в полза на момчетата.

Вече е известно, за повече от 1200 случаи на Фанкони анемия и броят им бързо нараства в резултат на въвеждането на методи за диагностика лабораторни да се установи диагнозата на болестта в братя и сестри на пациенти с анемия на Фанкони преди проявлението на апластична анемия, както и при пациенти с характерните малформации, но не и хематологична аномалии.

[1], [2], [3], [4], [5]

Причини

Причини за анемията Fanconi

Фанкони анемия е автозомно рецесивно заболяване с променлива проникваща способност и генетична хетерогенност. Хетерозиготният превоз се извършва с честота от 1: 300. При кариотипиране на лимфоцити и фибробласти при пациенти с анемия Fanconi се откриват хромозомни аномалии в голям процент от случаите. Смята се, че дефектните гени, отговорни за намаляване на репаративните свойства на организма, се намират в 22-ия и 20-ия хромозом.

[6], [7], [8], [9]

Патогенеза

Патогенеза на Fanconi анемия

В костния мозък се наблюдава намалена клетъчност, потискане на всички микроби от хемопоезата (еритроидна, миелоидна, мегакариоцитна), пролиферация на мастните тъкани. Дефектната хемопоеза във Фанкони анемия се локализира на нивото на стволовата клетка. Хемопоетичните клетки имат повишено време на зреене. Животът на еритроцитите при деца с Fanconi анемия е значително намален (с 2,5-3 пъти).

Симптоми

Симптомите на анемията Fanconi

Средната възраст за диагностициране на анамията на Fanconi е 7,9 години за момчетата и 9 за момичета, като 75% от анемията на Fanconi е диагностицирана между 3 и 14-годишна възраст. Бдителност срещу Фанкони анемия в никакъв случай не трябва да бъде ограничен възрастов диапазон: вариации при пациенти възраст, на която е създадена диагнозата, изключително широк - от раждането до 48 години, от раждането до 32 години за жените и мъжете съответно.

Класически вид пациент Fanconi анемия - слаб растеж, микроцефалия, микрофталмия, тъмен цвят на кожата ( "постоянни тен") части на хипер- и хипопигментация на кожата и лигавиците и грозни I пръсти. При Fanconi анемия, различни органи и системи са засегнати от вродени малформации и аномалии в развитието в различна степен. Около 6% от пациентите изобщо нямат аномалии. Преди това, такива случаи са описани в литературата като анемия Oestrich-Dameshek - от името на спонсорите, които през 1947 г., описани семейството 2 с конституционното апластична анемия, без малформации. Диагностика на Fanconi анемия трябва непременно да се потвърди чрез тестове за хромозоми свръхчувствителност, особено поради аномалия може да бъде обща за Fanconi анемия и други наследствени апластична анемия, например, вродена dyskeratosis. Тежестта на малформации е силно променлива дори в рамките на една и съща фамилия: ние знаем много случаи на Фанкони анемия сред братя и сестри, един от които не са имали малформации, а другият е бил.

Диагностика

Лабораторни признаци на анемия Fanconi

Trohrostkovaya аплазия служи най-типичната проява на Фанкони анемия, но наблюдението на непокътнати първоначално hematologically хомозиготни показа, че често trombotsito- или левкопения предшества развитието на панцитопения. Първи хематологични аномалии в Фанкони анемия естествено откриват след респираторни вирусни инфекции, ваксинации, хепатит понякога - както е типично за идиопатична апластична анемия. За Fanconi анемия дори фаза doanemicheskuyu типично изразена макроцитоза придружено от значително увеличаване на нивото на фетален хемоглобин. Точковидна костен мозък обикновено е унифицирани хематопоетични клетъчни елементи преобладават лимфоцити, плазмената случи, мастни клетки и стромални елементи - клинична картина, неразличими от идиопатична апластична анемия. Често, аспирация на костен мозък и открийте dismielopoez dizeritropoez по-специално megaloblastoidnost чрез които Фанкони анемия нарича това "pernitsioziformnoy". При биопсични образци от костен мозък ранните стадии на заболяването разкриват хиперцелуларни зони с активна остатъчна хемопоеза, които изчезват в хода на заболяването.

Една от основните явления характеристика на кръвни клетки от пациенти с Fanconi анемия, - това е тяхната склонност към образуването на специфични хромозомни аномалии - прекъсвания кърмят обмен ендоредупликация чрез култивиране на клетки ин витро. Инкубиране на РНА-стимулирани лимфоцити на пациенти с Fanconi анемия с бифункционални алкилиращи агенти, които предизвикват омрежване на ДНК между гуанидинови бази, разположени както на един и два допълващи верига - азот горчица, платинови лекарства, митомицин С и особено diepoxybutane - значително увеличава броя на аберации. Този феномен, наречен кластогенен ефект, е в основата на съвременната диагноза и диференциална диагноза на анемия на Fanconi, тъй като спонтанно аберация може едновременно да отсъства при пациенти с Fanconi анемия, и присъства в пациенти с други синдроми, по-специално синдром Nijmegen. Под влияние на бифункционални алкилиращи средства се забавяне на клетъчния цикъл: пациенти с Fanconi анемия клетки спират фаза G2 на митотичния цикъл, който е в основата на развитието на друг диагностичен тест за Fanconi анемия чрез флуорометрия поток.

Възраст при първата поява на Фанкони анемия при едно и също семейство често съгласен, но може да варира значително, в това число еднояйчни близнаци. В миналото, в отсъствието на специфично лечение (андрогени или трансплантация на костен мозък) и провеждане само трансфузия заболяване постоянно напредва 80% от пациентите са починали от усложнения панцитопения в рамките на 2 години след диагноза на апластична анемия и почти всички пациенти са починали след 4 години. Трябва да се отбележи, че броят на регистрираните случаи на спонтанно подобрение или дори пълно възстановяване на хематологичните параметри.

Второто най-често развитие на хематологичното представяне на Fanconi анемия е остра левкемия и миелодиспластични синдроми. Приблизително 10% от пациентите с анемия на Fanconi, чиито клинични случаи са описани в литературата, по-късно развиват остра левкемия. Във всички случаи, с изключение на 2, левкемиите са миелоидни. Има дори случаи на диагноза анемия на Fanconi при пациент с остатъчна цитопения много години след успешната химиотерапия с АМЛ. Малко по-ниска честота на миелодиспластичните синдроми е около 5%, а само една пета от тези пациенти са проследили развитието на MDS при AML и няколко пациенти с IBS са живели повече от 10 години. Според проучванията на Международния регистър за анемия Fanconi, рискът от развиване на AML или MDS при пациенти с анемия на Fanconi е 52% до 40 години. Често се идентифицират кариотипни аномалии (монозомия 7, трисомия 21, заличаване 1), които ни позволяват да класифицираме AML и MDS при пациенти с анемия Fanconi като вторична. Интересно е, че, въпреки че рискът от МДС / AML при пациенти с хромозомни аномалии е около 10 пъти по-високи от тези, без присъствието на хромозомни аберации не означава непременно развитието на MDS. Клони, носещи аномалии, могат спонтанно да изчезнат или да се редуват.

В допълнение към хематологични аномалии при пациенти с анемия на Fanconi се характеризира с тенденция да се развиват тумори. Рискът от развитие на тумори при пациенти на Fanconi анемия е 10%, от които 5% е делът на чернодробни тумори и 5% - останалите тумора. Тумори рядко се срещат при деца - средната възраст на диагностициране на рак на черния дроб е на 16 години, а останалите тумори - 23 години. (. Хепатоцелуларен карцином, хепатом, аденоми и т.н.), чернодробни тумори и peliosis ( "кръв езера") са по-чести при мъже (съотношение 1.6: 1), с използването на андрогени увеличава риска от възникването им. В същото време Екстрахепаталният тумора по-често при жени (съотношение от 3: 1), дори след изключване на гинекологични тумори. Най-честата форма на рак с Fanconi анемия - cheshuychatokletochnye карцином и рак на езика на хранопровода, които представляват над 30% от екстрахепатални тумори с Fanconi анемия, останалите туморите са 5-7 пъти по-малко.

Лечение

Лечение на Fanconi анемия

Както вече беше споменато, симптоматичното лечение на апластична анемия с Fanconi анемия не е в състояние да промени радикално прогнозата на заболяването. Първата и единствена досега група лекарства, които могат да подобрят краткосрочната и средносрочната прогноза за анемията на Fanconi, са андрогените. За първи път те са били използвани успешно за лечение на анемия на Fanconi Shahidi и Diamond през 1959 г., в най-популярната West андроген с приемливи странични ефекти по отношение на служи oksimetalon (доза 2-5 мг / кг), в Украйна все още се използват Methandrostenolone (доза 0 2-0,4 mg / kg). При лечението на андрогени, при около 50% от пациентите се постига хематологичен отговор с различно качество. Ефектът на андрогените се проявява след 1-2 месеца, а след това се покачва случва ниво на левкоцити, а в последния завой увеличава броя на тромбоцитите, с плато за постигане на тромбоцитен отговор често изисква 6-12 месеца. В случай на отмяна на андрогените в почти всички пациенти е налице рецидив, без рецидив след преустановяване на панцитопения андрогени, описани в само малък брой от пациентите, и, като правило, тя е свързана с началото на пубертета. Ето защо, след достигане на максимално хематологично подобрение, дозата андрогени трябва внимателно да се намали, а не да се премахне напълно. Заявление андрогени увеличава значително продължителността на живота на пациентите, повлияли на лечението: преживяемост от около 9 години след поставяне на диагнозата срещу 2,5 години, съответно за тези пациенти, при които лечението андроген не е ефективна. По-рано, за да се предотврати забавянето при затварянето на растежа зони, заедно с андрогени преднизолон се прилага в доза от 5.10 мг всеки друг ден, но независим стойност при лечението на анемия на Фанкони глюкокортикостероиди не разполагат.

В момента единственият метод за окончателното излекуване на хематологичния синдром при анемия на Fanconi е алогенната трансплантация на хематопоетични стволови клетки (TSCC). Общо, за анемията на Fanconi са извършени повече от 250 хемопоетични клетъчни трансплантации.

От особен проблем е проблемът за лечение на левкемии и миелодиспластични синдроми при пациенти с Fanconi анемия, тъй като повишената чувствителност на тъканите на тези пациенти с много химиотерапевтични средства и намалява резерв костен мозък предразполагат към развитието на жестока висцерална и хематологично токсичност. Досега по-голямата част от повече от 100 пациенти с анемия на Fanconi с левкемия и миелодиспластични синдроми са загинали. Обикновено смъртта настъпва в рамките на 2 месеца след установяването на диагнозата левкемия, въпреки че случаите на Фанкони анемия диагностика на много години след успешно лечение на остра левкемия говорят поне теоретичната възможност за успешна химиотерапия. По-оптимистична е прогнозата при пациенти с ПМБ и МДС, които са претърпели алогенни TSCT без предишна химиотерапия.

Прогноза

Каква е прогнозата за анемията на Fanconi?

Без успешна трансплантация на костен мозък Фанкони анемия има сериозна прогноза. В същото време, пациентите страдат все повече и по-вероятно да не умират от анемия и опортюнистични инфекции, причинени от неутропения и дефекти в имунната система или прекомерно кървене поради тромбоцитопения. Децата с Fanconi анемия имат повишен риск от развитие на не-лимфоидна левкемия (5-10%).