Exalieff

Ексалиф е антиепилептично лекарство.

Показания Exalieff

Показан е за елиминиране на локални епилептични припадъци (със или без вторичен стадий на генерализация) при възрастни (като адювантно лекарство).

Формуляр за освобождаване

Произвежда се под формата на таблетки (обемът на една таблетка е 800 mg). Един блистер съдържа 10 таблетки. Една опаковка съдържа 2, 3 и 6 или 9 блистерни ленти.

Фармакодинамика

Точният механизъм на действие на есликарбазепин ацетат е неизвестен, но in vitro електрофизиологични тестове показват, че активният компонент и продуктите от неговото разграждане стабилизират инактивираните волтаж-зависими натриеви канали. Това предотвратява тяхното активиране, позволявайки поддържането на периодична невронна възбудимост.

Есликарбазепин ацетатът с активните си продукти на разпад предотвратява появата на епилептични припадъци в предклинични модели, което прави възможно прогнозирането на антиконвулсивния ефект върху хората. В същото време, неговите фармакологични свойства се проявяват при хората главно чрез активния продукт на разпад на това вещество - есликарбазепин.

Фармакокинетика

Активната съставка се метаболизира в есликарбазепин. При перорално приложение плазмената концентрация на активната съставка обикновено остава под стойностите за количествено определяне. Пиковата концентрация на есликарбазепин се наблюдава 2-3 часа след прием на таблетката. Бионаличността на лекарството се счита за висока, тъй като броят на продуктите от разпад, наблюдавани в урината, е равен на повече от 90% от приетата доза на активната съставка.

Синтезът на метаболитите с плазмените протеини е доста нисък (<40%) и не зависи от концентрацията на веществото. In vitro тестовете показват, че наличието на диазепам с варфарин, фенитоин и дигоксин с толбутамид има малък ефект върху синтеза на веществото с протеините - същото се наблюдава и в обратна посока.

Активният компонент след първото преминаване през черния дроб се превръща интензивно и много бързо чрез хидролиза в основния си активен продукт на разпад – есликарбазепин.

Достига пиковата си плазмена концентрация 2-3 часа след прием на лекарството, а стационарна концентрация се наблюдава след 4-5 дни прием на таблетки веднъж дневно. Това съответства на ефективния полуживот от приблизително 20-24 часа. При тестване върху здрави доброволци и възрастни с епилепсия, привидният полуживот е съответно 10-20 и 13-20 часа.

В плазмата се наблюдава малка част от следните продукти на разпадане: окскарбазепин, както и R-ликарбазепин (притежават фармакологични свойства), и освен това конюгати на активното вещество с продукта на разпадане, както и R-ликарбазепин заедно с окскарбазепин и глюкуронова киселина.

Активният компонент на таблетките не влияе върху собствения коефициент на пречистване и метаболизма на организма.

Експериментални тестове върху пресни човешки хепатоцити показват, че есликарбазепин е способен слабо да индуцира активността на UGT1A1 изоенизма, който участва в процесите на глюкурониране.

Екскрецията на продуктите от разпадането на лекарството се осъществява главно през бъбреците (непроменени и под формата на конюгати заедно с глюкуронова киселина). В същото време, есликарбазепин, заедно с неговия глюкуронид, съставлява повече от 90% от продуктите на разпадане, екскретирани с урината (приблизително 2/3 се екскретират под формата на есликарбазепин, а друга 1/3 - като глюкуронид).

Дозиране и администриране

Перорално приложение, независимо от приема на храна. Лекарството е помощно средство по време на антиконвулсивно лечение. Таблетката може да се раздели на равни половини.

Началната дневна доза е 400 mg на ден (единична доза). След 1-2 седмици лечение, тя може да се увеличи до 800 mg. Като се вземе предвид индивидуалният отговор на пациента към терапията, е позволено да се увеличи дневната доза до 1200 mg единична доза.

[ 2 ]

Употреба Exalieff по време на бременност

Няма информация за употребата на лекарството при бременни жени. Тестове върху животни показват, че лекарството има репродуктивна токсичност.

Необходимо е да се преоцени целесъобразността на употребата на лекарството, ако е планирана бременност или вече е настъпила по време на лечението. В този случай, Exalief трябва да се предписва в минималните ефективни дози, а освен това, ако е възможно, поне през първия триместър, трябва да се използва монотерапия.

Пациентите трябва да бъдат предупредени, че употребата на лекарства увеличава риска от вродени дефекти на плода, а освен това трябва да им се даде възможност да извършат пренатални скринингови процедури.

Противопоказания

Сред противопоказанията на лекарството:

• непоносимост към активния компонент на лекарството, както и към други производни на карбоксамид (като карбамазепин или окскарбазепин) или помощни елементи;
• AV блок (II или III степен);
• тежка бъбречна недостатъчност (няма достатъчно информация за употребата на лекарства при тази група пациенти);
• тежка чернодробна недостатъчност (фармакокинетиката на активния компонент на Exalief не е проучена при тази група пациенти);
• деца под 18-годишна възраст (тъй като няма данни за ефективността и безопасността на това лекарство при гореспоменатата група пациенти).

Трябва да се приема с повишено внимание:

• пациенти в напреднала възраст (65+ години) (тъй като няма достатъчно информация за безопасността на употребата на лекарството в тази група);
• ако има ниско ниво на тироксин в кръвта;
• при нарушения на сърдечната проводимост или в комбинация с лекарства, които удължават PR интервала;
• в случай на умерена или лека бъбречна недостатъчност (в такива случаи дозата се коригира според креатининовия клирънс) или чернодробна недостатъчност (в този случай е необходимо повишено внимание, тъй като клиничните данни относно тази категория пациенти са ограничени);
• в случай на хипонатриемия.

Странични ефекти Exalieff

Нежеланите реакции обикновено са били умерени до леки и са се появявали главно в ранните етапи на лечението.

Страничните ефекти обикновено зависят от дозата на лекарството и са свързани с факта, че то принадлежи към групата на карбоксамидите. Най-често, по време на проучвания при пациенти, страдащи от епилепсия, са наблюдавани прояви като развитие на гадене и силно главоболие със замаяност, както и чувство на сънливост. Освен това са наблюдавани следните симптоми:

• лимфна и хематопоетична система: рядко се развива анемия, още по-рядко – тромбоцитопения или левкопения;
• Органи на имунната система: понякога са се появявали признаци на свръхчувствителност;
• органи на ендокринната система: понякога се развива хипотиреоидизъм;
• хранене и метаболизъм: рядко се развива намаляване или, напротив, повишаване на апетита, а освен това се наблюдава затлъстяване, електролитен дисбаланс и хипонатриемия. Дехидратация или кахексия също рядко се срещат;
• психични разстройства: понякога се наблюдават депресия, апатия, нервност, раздразнителност, възбуда. Възможни са безсъние, объркване, плачливост, нестабилно настроение, развитие на ADHD, както и инхибиране на психомоторните реакции, поява на психотични разстройства и развитие на стресово състояние;
• Органи на НС: най-често се наблюдава чувство на сънливост или замаяност; главоболие, тремор, нарушения на вниманието или двигателната координация също са доста чести. По-рядко се наблюдават амнезия или нарушение на паметта, нарушение на равновесието, тежка сънливост, дизестезия, седативен ефект или афазия. Възможни са прояви като летаргия, дистония, обонятелно разстройство, дисбаланс на автономната нервна система, церебеларна атаксия или церебеларен синдром. Освен това могат да се развият нистагъм, нарушения на говора и фазите на съня, гранд мал припадъци, нервна невропатия, усещане за парене, дизартрия, агеустия и хипоестезия;
• зрителни органи: най-често замъглено зрение или диплопия; рядко - осцилопсия, зрително нарушение или свързани движения на очните ябълки, зачервяване на очната лигавица, сакадични движения или болка в очите;
• органи на слуха, съчетани с лабиринтни нарушения: най-често се появява световъртеж; понякога - загуба на слуха, шум или болка в ушите;
• сърдечно-съдова система: понякога се появява брадикардия или нейната синусова форма, а освен това и усещане за сърдечен ритъм. Освен това, понякога се развива хипо- или хипертония, както и ортостатичен колапс;
• дихателни пътища, гръдна кост и медиастинум: понякога се развиват болка в гръдната кост, кървене от носа и освен това дисфония;
• Стомашно-чревни органи: най-често повръщане с гадене и диария; понякога - гастрит, дискомфорт или болка в корема, газове, диспептични симптоми, сухота в устата, както и дискомфорт в епигастралната област. Освен това, дуоденит, прост гингивит или неговата хипертрофична форма, синдром на раздразнените черва, катранени изпражнения, зъбобол и стоматит, както и дисфагия и панкреатит;
• черен дроб и жлъчни пътища: понякога се наблюдава чернодробна дисфункция;
• подкожни тъкани и кожа: най-често се появяват обриви; по-рядко се развиват суха кожа, алопеция, увреждане на кожата или ноктите, а също и еритема или хиперхидроза;
• съединителна и мускулно-скелетна тъкан: понякога се появява болка във врата или гърба, както и в мускулите;
• бъбреци и пикочна система: рядко - инфекциозен процес или никтурия;
• млечни жлези заедно с репродуктивната система: понякога се развиват нарушения на менструалния цикъл;
• Общи реакции: най-често - нарушения в походката и чувство на умора; рядко се появяват неразположение, периферни отоци, астения, студени крайници, чувство на неразположение и втрисане;
• Инструментални данни и анализи: понякога се наблюдава понижаване/повишение на кръвното налягане, както и загуба на тегло, понижаване на диастоличното или сапидното кръвно налягане. Възможно е също така намаляване на концентрацията на натрий или хемоглобин в кръвта, намаляване на хематокритното число, както и на концентрацията на Т3 или Т4. Възможно е повишаване на активността на чернодробните трансаминази, концентрацията на триглицериди и сърдечната честота.

[ 1 ]

Свръх доза

Случайното предозиране на лекарството причинява следните симптоми - хемиплегия, замаяност и нестабилна походка. Exalief няма специфичен антидот.

В такива случаи се приемат поддържащи мерки и елиминиране на симптомите на разстройството. Ако е необходимо, продуктите от разпад на активното вещество на лекарството се елиминират ефективно чрез хемодиализа.

Взаимодействия с други лекарства

Есликарбазепин ацетатът активно се превръща във веществото есликарбазепин и се екскретира главно чрез глюкурониране. In vitro проучвания показват, че есликарбазепин действа като слаб индуктор на изоензима CYP3A4, а също и на UDP-GT. Това ни позволява да заключим, че есликарбазепин е способен да индуцира метаболизма на различни лекарства in vivo (метаболизиращи се главно от изоензима CYP3A4 или чрез конюгация чрез UDP-GT).

В началото на употребата на Exalief или по време на периода на спиране на лекарството или промяна в дозата му, ензимите придобиват нова активност в рамките на 2-3 седмици. Това забавяне трябва да се вземе предвид преди и по време на употребата на други лекарства, които изискват корекция на дозата, когато се използват в комбинация с Exalief.

Есликарбазепин инхибира активността на изоензима CYP2C19, което може да доведе до възможност за дозозависими взаимодействия с лекарства, които се метаболизират предимно от гореспоменатия изоензим.

При тестване върху здрави доброволци, комбинацията от активния компонент Exalief (800 mg веднъж дневно) и карбамазепин (400 mg два пъти дневно) е довела до намаляване на ефективността на активния продукт на разграждане, есликарбазепин (с приблизително 32%). Този ефект най-вероятно се дължи на индуцирането на процеса на глюкурониране. Трябва да се отбележи, че ефектът на карбамазепин заедно с неговия продукт на разграждане, карбамазепин епоксид, не е бил засилен. Следователно, предвид индивидуалния отговор на всеки пациент към терапията, в случай на комбиниране на лекарството с карбамазепин е възможно дозата на Exalief да се нуждае от увеличаване. Проучванията показват, че комбинираната употреба с карбамазепин увеличава риска от следните странични ефекти при пациент: диплопия (при приблизително 11,4% от всички пациенти); нарушение на двигателната координация (при приблизително 6,7% от всички пациенти); и замаяност (при приблизително 30% от всички пациенти). Освен това е възможно да се засилят други специфични странични ефекти, които могат да бъдат причинени от комбинацията на горепосочените лекарствени елементи.

Тестове, включващи здрави доброволци, показват, че комбинираната употреба на лекарството с фенитоин в дневна доза от 1200 mg (единична доза) отслабва ефективността на есликарбазепин (с приблизително 31-33%) - този ефект вероятно се развива поради индуциране на процеси на глюкурониране. По време на това е наблюдавано и повишаване на ефекта на фенитоина (средна стойност - приблизително 31-35%). Предполага се, че този ефект се дължи на потискането на изоензима CYP2C19. Следователно, предвид индивидуалния отговор на пациента към терапевтичния процес, може да се наложи увеличаване на дозата на Exalief и едновременно с това намаляване на дозата на фенитоин.

Глюкуронирането е основният път на метаболизъм на есликарбазепин и ламотрижин. В резултат на това съществува възможност за взаимодействие между тези лекарства. Тестове, включващи здрави доброволци, на които е прилаган есликарбазепин ацетат еднократно в количество от 1200 mg дневно, показват, че взаимодействието им е доста слабо (наблюдава се намаляване на ефективността на ламотрижин с около 15%) - това позволява да се избегне корекция на дозата. Въпреки това, поради индивидуалната реакция на всеки организъм, при някои пациенти подобно взаимодействие може да причини лекарствено значими ефекти.

В процеса на тестване на взаимодействието на топирамат и есликарбазепин ацетат, приемани едновременно (в единична доза от 1200 mg) върху здрави доброволци, не са наблюдавани значителни промени в ефекта на последния, но ефективността на топирамат е намаляла с 18% (това вероятно се дължи на намаляване на бионаличността на веществото). В такива случаи не е необходима корекция на дозата.

Анализ на фармакокинетичните данни, получени по време на изпитвания във фаза 3 (при възрастни пациенти с епилепсия), показа, че комбинацията с леветирацетам или валпроат не повлиява ефикасността на есликарбазепин, но тази информация не се подкрепя от резултатите от тестовете за взаимодействия между тези лекарства.

Приложението на Exalief (единична дневна доза от 1200 mg) при жени, използващи перорални контрацептиви, води до намаляване на системната експозиция на левоноргестрел и етинилестрадиол (средни стойности, съответно: 37 и 42%). Предполага се, че ефектът се дължи на индуцирането на изоензима CYP3A4.

На жените, които запазват репродуктивния си потенциал, се препоръчва да използват доказани методи за контрацепция по време на приема на лекарството, както и до края на текущия менструален цикъл - след неговото отменяне.

Проучвания при здрави доброволци на комбинацията от лекарството (единична дневна доза от 800 mg) със симвастатин показват намаление на системната експозиция на последния с приблизително 50%. Тази реакция вероятно се дължи на индукция на изоензима CYP3A4. Едновременното приложение на тези две лекарства може да наложи повишаване на дозата на симвастатин.

При тестване на комбинация от Exalief (дозировка 1200 mg) с розувастатин при здрави доброволци е наблюдавано намаляване на системната ефективност на последния (средният показател е 36-39%). Не е било възможно да се определи причината за това взаимодействие, но се предполага, че причината е нарушение на активността на трансфер на розувастатин или комбинация от този фактор с процеса на индуциране на метаболизма на това вещество. Поради факта, че връзката между активността и ефекта на лекарствата все още не е установена, е необходимо внимателно да се следи отговорът на пациента на лечението (например, да се следят нивата на холестерола).

Когато Exalief (доза 1200 mg) е комбиниран с варфарин, е наблюдавано леко (23%), но статистически значимо намаление на ефективността на последния. Не е установен ефект на лекарството върху съсирването на кръвта или фармакокинетичните свойства на R-варфарин. Тъй като индивидуалните реакции към тази лекарствена комбинация при пациентите (в началните етапи на лечението или след завършване на курса) могат да варират, е необходимо внимателно да се следят показателите за INR.

По време на тестове за взаимодействие при здрави доброволци между лекарството (доза 1200 mg) и дигоксин, не е наблюдаван ефект на есликарбазепин ацетат върху фармакокинетичните параметри на последния. Тези данни показват, че Exalief не повлиява веществото P-гликопротеин.

Тъй като активният компонент на Exalief е подобен по структура на трицикличните антидепресанти, съществува теоретична възможност за взаимодействието му с МАО-инхибитори.

[ 3 ]

Условия за съхранение

Лекарството се съхранява при стандартни условия за лекарствени препарати, на място, недостъпно за малки деца. Температурата не може да надвишава 30°C.

Срок на годност

Exalief е разрешен за употреба в продължение на 2 години от датата на освобождаване на лекарството.