Циклоспорин

Циклоспорин - неутрален, липофилни, цикличен endecapeptide първи изолиран през 1970 от два щама на inflatum гъбички Tolypocladium и Cylindrocarpon луцидум в развитието на нови противогъбични лекарства.

[1], [2], [3], [4]

Показания Циклоспорин

Препоръчва се за употреба с неефективност на други BPA.

Недостатъци на лекарството:

• висока честота на нежеланите реакции;
• необходимостта от чести лабораторни наблюдения по време на лечението;
• висока честота на нежелани лекарствени взаимодействия.

[5]

Фармакодинамика

Циклоспорин, поради неговите липофилни свойства, е в състояние на дифузия в цитоплазмата през клетъчната мембрана, където се свързва към специфични 17kD протеин (пептидил-пропил tsistransizomerazy), наречена "циклофилините." Това семейство от ензими (които също са известни като ротамази) играе важна роля за осъществяването на функционалната активност на много клетки. Циклофилините присъствие не само в лимфоцити, но също така в различни клетки, не-имунната активност, позволява да се обясни някои токсични ефекти на лекарството, но не конкретна причина за ефекта на синтез циклоспорин цитокин. Освен това, циклоспорин повлияе на функционалната активност на няколко ядрени протеини (NF-AT, AP-3, NF-кВ), участващи в транскрипционна регулация на гени на цитокини. Циклоспорин свързва с каталитична субединица на серин / треонин фосфатаза (калциневрин), който функционира като Са и kalmodullinzavisimy комплекс.

Основните целеви клетки за циклоспорин - Т CD4 (хелперни) лимфоцити, активирането на който лежи в основата на развитието на имунния отговор. В тази висока ефективност и ниска токсичност на циклоспорин определя неговата способност да блокират селективно ранните етапи на калций-зависимата T клетъчно активиране, медиирано от TCR комплекс и по този начин прекъсват активирането на процеса на сигналната трансдукция, без да се засягат по-късните етапи на клетъчна диференциация. Циклоспорин селективно инхибира експресията на гени (с-тус, SRS), които участват в началото на активирането на Т-лимфоцитите и транскрипцията на иРНК на определени цитокини, включително IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Важни точки на прилагане на циклоспорин - частично блокиране на експресията на мембранните IL-2 рецептори върху Т лимфоцити. Всичко това води до по-бавно пролиферацията на CD4 Т-лимфоцит медиирани паракринен и автокринни ефекти на тези цитокини. Инхибирането на синтеза на цитокини от активирани C04 Т-лимфоцити, от своя страна, води до tsitokinzavisimoy потискане на пролиферацията на цитотоксични Т лимфоцити и упражнява индиректни ефекти върху функционалната активност на други клетки на имунната система на гостоприемника за изпълнение на неговата функционална активност: В-лимфоцити, мононуклеарни фагоцити и други антиген-представящи клетки (АРС), мастни клетки, еозинофили. Естествени клетки убийци. Освен това, има доказателства за способността на циклоспорин директно инхибира активацията на В лимфоцити, да инхибират хемотаксис на мононуклеарни фагоцити, TNF-синтез, в по-малка степен, IL-1, и инхибира експресията на клас II МНС върху АРС мембранни антигени. Последното е вероятно голяма степен се дължи на ефекта на циклоспорин за синтеза на IFN-у, IL-4 и име от директното действие на лекарството върху клетъчната мембрана.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Фармакокинетика

Основните фармакокинетични параметри на циклоспорина при хора.

• Времето, необходимо за достигане на максималната концентрация, е 2-4 часа.
• Орална бионаличност - 10-57%.
• Свързване с плазмените протеини - повече от 90%.
• Свързване с еритроцити - около 80%.
• Степента на метаболизъм е около 99%.
• Елиминационният полуживот е 10-27 часа.
• Основният начин на екскреция е жлъчката.

Във връзка с променливостта на абсорбцията се препоръчва да се контролира концентрацията на циклоспорин в серума (или в цяла кръв), като се използва радиоимуноанализ.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Дозиране и администриране

Лекарственият циклоспорин не трябва да се предписва на пациенти с увредена бъбречна функция, тежка артериална хипертония, инфекциозни заболявания и злокачествени неоплазми.

Преди лечението да проведе подробно клинични и лабораторни изследвания: определяне на активността на чернодробните ензими, билирубин, калий и магнезий, пикочна киселина, липидни профили в серума на урината.

Започва лечение с доза от лекарството не повече от 3 mg / kg на ден, на два етапа.

Увеличете дозата до оптимално 0,5-1,0 mg / kg на ден, в зависимост от ефективността (оценена след 6-12 седмици) и поносимостта. Максималната доза не трябва да надвишава 5 mg / kg на ден.

Оценявайте кръвното налягане и серумен креатинин (определя се най-малко с две определяния преди лечението) на всеки 2 седмици за първите 3 месеца от лечението, след това на всеки 4 седмици.

При повишаване на нивото на креатинина с повече от 30%, намалете дозата на лекарството с 0,5-1,0 mg / kg на ден за 1 месец.

С намаляване на нивата на креатин с 30% продължете лечението с циклоспорин. Ако се поддържа 30% повишаване на концентрацията на креатинин, прекъснете лечението. Ако съдържанието на креатинин се понижи с 10% в сравнение с основното ниво, възобновете лечението.

Избягвайте комбинацията с лекарства, които влияят на концентрацията на циклоспорин в кръвта.

[25], [26], [27], [28], [29]

Употреба Циклоспорин по време на бременност

Циклоспоринът не се препоръчва за употреба по време на бременност и по време на кърмене.

Противопоказания

Циклоспорин е противопоказан при наличието на свръхчувствителност, рак, инфекциозни заболявания, нарушения на функционирането на органи като бъбреците и черния дроб, хипертония, повишени нива на пикочна киселина и калий в кръвта по време на бременност и кърмене.

[18], [19], [20], [21], [22]

Странични ефекти Циклоспорин

В сравнение с други имуносупресивни лекарства, циклоспорин обикновено причинява по-малко непосредствени и отдалечени странични ефекти, главно във връзка с развитието на инфекциозни усложнения и злокачествени неоплазми. В същото време, на фона на лечението с циклоспорин, се наблюдава развитие на някои специфични усложнения, най-сериозното от които е бъбречно увреждане.

• Сърдечносъдови: артериална хипертония.
• ЦНС: главоболие, замайване, безсъние, депресия, мигрена, тревожност, нарушена способност за концентрация и др.
• Дерматологични: хирзутизъм, хипертрихоза, пурпура, нарушения в пигментацията, ангионевротичен оток, целулит, дерматит, суха кожа, екзема, фоликулит, сърбеж, уртикария, унищожаване на нокътя.
• Ендокринната / метаболитен: хипертриглицеридемия, нередовна менструация, болка в гърдите, хипертиреоидизъм, зачервяване, хиперкалиемия, хиперурикемия, хипогликемия, увеличен / намалено либидо.
• Стомашно-чревен тракт: гадене, диария, хиперплазия на венците, коремна болка, нарушено храносмилане; запек, сухота в устата, дисфагия, езофагит, стомашна язва, гастрит, гастроентерит.
• Бъбречни: дисфункция / нефропатия, повишаване на креатинина с повече от 50%.
• Белодробни: инфекции на горните дихателни пътища, кашлица, задух, синузит, бронхоспазъм, хемоптиза.
• Пикочно-полов мозък: левкорея, ноктурия, полиурия.
• Хематологични: анемия, левкопения.
• Невромускулни: парестезия, тремор, конвулсии на долните крайници, артралгия, костни фрактури, миалгия, невропатия, скованост, слабост.
• Очни заболявания: зрително увреждане, катаракта, конюнктивит, болка в очите.
• Инфекция.

[23], [24],

Свръх доза

Симптомите на предозиране на циклоспорин съвпадат със страничните ефекти.

[30], [31], [32], [33]