Циклоспорин

Циклоспоринът е неутрален, липофилен, цикличен ендекапептид, изолиран за първи път през 1970 г. от два щама гъби Tolypocladium inflatum и Cylindrocarpon lucidum по време на разработването на нови противогъбични лекарства.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Показания Циклоспорин

Препоръчва се за употреба, когато други DMARDs са неефективни.

Недостатъци на лекарството:

• висока честота на странични ефекти;
• необходимостта от често лабораторно наблюдение по време на лечението;
• висока честота на нежелани лекарствени взаимодействия.

[ 5 ]

Фармакодинамика

Циклоспоринът, поради липофилните си свойства, има способността да дифундира в цитоплазмата през клетъчната мембрана, където се свързва със специфични 17 kD протеини (пептидил-пропил цистрансизомераза), наречени „циклофилини“. Това семейство ензими (известни също като ротамази) играе важна роля в осъществяването на функционалната активност на много клетки. Наличието на циклофилини не само в лимфоцитите, но и в различни клетки, които нямат имунна активност, ни позволява да обясним някои токсични ефекти на лекарството, но не и причините за специфичния ефект на циклоспорина върху синтеза на цитокини. Освен това, циклоспоринът влияе върху функционалната активност на няколко ядрени протеина (NF-AT, AP-3, NF-kB), участващи в регулирането на генната транскрипция, цитокини. Циклоспоринът се свързва с каталитичната субединица на серин/треонин фосфатазата (калциневрин), която функционира като Ca и калмодулин-зависим комплекс.

Основните клетки-мишени за циклоспорин са CD4 T (хелперни) лимфоцити, чието активиране е в основата на развитието на имунния отговор. В същото време, високата ефективност и ниската токсичност на циклоспорина се определят от способността му селективно да блокира ранните етапи на калций-зависимата Т-клетъчна активация, медиирана от TCR комплекса, и по този начин да прекъсва процеса на трансдукция на активационния сигнал, без да засяга по-късните етапи на клетъчната диференциация. Установено е, че циклоспоринът селективно инхибира експресията на гени (c-myc, srs), участващи в ранната активация на Т-лимфоцитите, и транскрипцията на mRNA на някои цитокини, включително IL-2, IL-3, IL-4, IF-γ. Важна точка на приложение на циклоспорина е частичното блокиране на експресията на мембранните IL-2 рецептори върху Т-лимфоцитите. Всичко това води до забавяне на пролиферацията на CD4 T лимфоцити, медиирано от паракринни и автокринни ефекти на тези цитокини. Потискането на синтеза на цитокини от активирани CD4 Т лимфоцити, от своя страна, води до потискане на цитокин-зависимата пролиферация на цитотоксичните Т лимфоцити и има косвен ефект върху функционалната активност на други клетки на имунната система, участващи в осъществяването на нейната функционална активност: В лимфоцити, мононуклеарни фагоцитни клетки и други антиген-представящи клетки (APC), мастоцити, еозинофили, естествени клетки убийци. Освен това, има доказателства за способността на циклоспорин директно да потиска активирането на В лимфоцитите, да инхибира хемотаксиса на мононуклеарните фагоцити, синтеза на TNF-α, в по-малка степен на IL-1, и да потиска експресията на MHC антигени от клас II върху APC мембраните. Последното вероятно е по-свързано с ефекта на циклоспорин върху синтеза на IFN-γ, IL-4 и FIO, отколкото с директния ефект на лекарството върху клетъчните мембрани.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Фармакокинетика

Основни фармакокинетични параметри на циклоспорин при хора.

• Времето, необходимо за достигане на максимална концентрация, е 2-4 часа.
• Оралната бионаличност е 10-57%.
• Свързването с плазмените протеини е повече от 90%.
• Свързването с еритроцитите е около 80%.
• Метаболизмът е около 99%.
• Полуживотът е 10-27 часа.
• Основният път на екскреция е жлъчката.

Поради вариабилността в абсорбцията се препоръчва да се следи серумната (или пълна кръв) концентрация на циклоспорин чрез радиоимунологичен анализ.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Дозиране и администриране

Лекарството циклоспорин не трябва да се предписва на пациенти с нарушена бъбречна функция, тежка артериална хипертония, инфекциозни заболявания и злокачествени новообразувания.

Преди започване на лечението, проведете подробен клиничен и лабораторен преглед: определяне на активността на чернодробните ензими, концентрация на билирубин, калий и магнезий, пикочна киселина, серумния липиден профил, общ анализ на урината.

Започнете лечението с доза от лекарството не повече от 3 mg/kg на ден, разделена на два приема.

Увеличете дозата до оптималната с 0,5-1,0 mg/kg на ден в зависимост от ефективността (оценена след 6-12 седмици) и поносимостта. Максималната доза не трябва да надвишава 5 mg/kg на ден.

Оценявайте кръвното налягане и серумния креатинин (определяйте изходните нива, като използвате поне две измервания преди лечението) на всеки 2 седмици през първите 3 месеца от терапията, след това на всеки 4 седмици.

Ако нивото на креатинина се повиши с повече от 30%, намалете дозата на лекарството с 0,5-1,0 mg/kg на ден в продължение на 1 месец.

Ако нивата на креатинина намалеят с 30%, продължете лечението с циклоспорин. Ако нивата на креатинина продължат да се повишават с 30%, спрете лечението. Ако нивата на креатинина намалеят с 10% в сравнение с изходните нива, възобновете лечението.

Избягвайте комбинацията с лекарства, които повлияват концентрацията на циклоспорин в кръвта.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Употреба Циклоспорин по време на бременност

Циклоспорин не се препоръчва за употреба по време на бременност и кърмене.

Противопоказания

Циклоспоринът е противопоказан при наличие на свръхчувствителност, рак, инфекциозни заболявания, дисфункция на органи като бъбреците и черния дроб, хипертония, повишени нива на пикочна киселина и калий в кръвта, бременност и кърмене.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Странични ефекти Циклоспорин

В сравнение с други имуносупресивни лекарства, циклоспоринът като цяло причинява по-малко незабавни и късни странични ефекти, предимно свързани с развитието на инфекциозни усложнения и злокачествени новообразувания. В същото време, на фона на лечение с циклоспорин, се наблюдава развитие на някои специфични усложнения, най-тежкото от които е увреждането на бъбреците.

• Сърдечно-съдови: артериална хипертония.
• ЦНС: главоболие, световъртеж, безсъние, депресия, мигрена, тревожност, нарушена концентрация и др.
• Дерматологични: хирзутизъм, хипертрихоза, пурпура, нарушения на пигментацията, ангиоедем, целулит, дерматит, суха кожа, екзема, фоликулит, пруритус, уртикария, разрушаване на ноктите.
• Ендокринни/метаболитни: хипертриглицеридемия, менструални нарушения, болка в гърдите, тиреотоксикоза, горещи вълни, хиперкалиемия, хиперурикемия, хипогликемия, повишено/намалено либидо.
• Стомашно-чревни: гадене, диария, гингивална хиперплазия, коремна болка, диспепсия; запек, сухота в устата, дисфагия, езофагит, стомашна язва, гастрит, гастроентерит.
• Бъбречна: дисфункция/нефропатия, повишаване на креатинина с повече от 50%.
• Белодробни: инфекции на горните дихателни пътища, кашлица, диспнея, синузит, бронхоспазъм, хемоптиза.
• Пикочно-полови: левкорея, никтурия, полиурия.
• Хематологични: анемия, левкопения.
• Невромускулни: парестезия, тремор, крампи на долните крайници, артралгия, костни фрактури, миалгия, невропатия, скованост, слабост.
• Око: зрително увреждане, катаракта, конюнктивит, болка в очите.
• Инфекции.

[ 22 ], [ 23 ]

Свръх доза

Симптомите на предозиране с циклоспорин съвпадат със страничните ефекти.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]