Болест на Уилсън-Коновалов - патогенеза

При болестта на Уилсън-Коновалов има генетичен дефект в синтеза на церулоплазмин (мед-оксидаза) в черния дроб, свързан с а2-глобулини. Значението на церулоплазмин се крие във факта, че той поддържа мед в кръвта в обвързано състояние. С храна организъм получава дневно в продължение на около 2-3 мг мед, в червата, около половината от количеството абсорбира в кръвта, се свързва с церулоплазмин, се доставя до тъканите и активира в специфичен апоензим.

Медта участва в хемопоезата, костно образуване. Малко количество мед е в кръвта в йонизирана форма и се екскретира в урината.

Когато се справи синтез церулоплазмин повишава кръвното мед, без церулоплазмин, и тя започва да се депозира в органи и тъкани -. Черния дроб, бъбреците, мозъка, панкреаса и др Това допринася за увеличаване на абсорбцията на мед в червата, което също се наблюдава при това заболяване , Натрупване на мед инхибира окисляване на сулфхидрилни групи ензими дава тъкан дишане и гликолиза има токсичен ефект върху мозъка.

Молекулярни генетични механизми

Болестта се наслежда от автозомно-рецесивен тип. Преобладаването му е приблизително 1:30 000, а честотата на пренасяне на дефектния ген е 1:90. Гилът на болестта на Уилсън се намира на дългата ръка на хромозома 13, той се клонира и изследва. Генът кодира АТРаза, пренасяща мед, към която се свързват 6 медни атома. Местоположението в клетката и точната функция на този вектор са неясни. Може би той участва в екскрецията на медта с жлъчка или в прехвърлянето му в церулоплазмин. Понастоящем, при болестта на Уилсън са установени повече от 25 различни мутации на гена. Повечето от тях водят до промени във функционалния домейн на ATPase, а не в области, свързващи мед. При много пациенти, мутацията не може да бъде идентифицирана. Има предположение, че при мутации, водещи до функционален домейн, болестта се проявява в по-ранна възраст. При повечето пациенти, мутациите на всяка хромозома са различни, което затруднява установяването на съответствие между фенотипа и генотипа. Разнообразието от мутации прави проучването им на отделни пациенти с цел да се установи диагнозата непрактично.

Анализът на хаплотипа, който е изследването на алели на микросателитни маркери, намиращи се близо до дефектния ген на хромозома 13, играе важна роля при установяването на локуса на този ген. Въпреки това, след клонирането на дефектен ген, този анализ не е загубил своята стойност и се използва за изключване на болестта на Уилсън в братя и сестри на пациента или на създаване на своя хомо- или хетерозиготно за дефектен ген или наредби.

Това е важно, тъй като болестта не се развива в хетерозиготни носители. Съществува връзка между хаплотипа и някои мутации, които могат да помогнат при идентифицирането на нови мутации.

Плъховете от линията LEC (канелата Long-Evans) са естествен модел за изучаване на болестта на Уилсън. През първите месеци на живота им има значително натрупване на мед в черния дроб, ниско ниво на церулоплазмин в серума и развитие на остър и по-късно хроничен хепатит. Тези промени могат да бъдат предотвратени чрез прилагане на пенициламин. Генетичният дефект при тези инбредни плъхове се основава на делеция на мед-трансфериращия ген ATPase, който е хомоложен на гена на болестта на Уилсън.

Намаляването на екскрецията на мед с жлъчка при болестта на Уилсън, както и при експеримент с животни води до натрупване на токсични количества мед в черния дроб и в други тъкани. В резултат на липидна пероксидация, настъпва увреждане на митохондриите, което в експеримента може да бъде намалено с помощта на витамин Е.

Обикновено новородените значително увеличават съдържанието на мед в черния дроб и намаляват нивото на церулоплазмин в серума. При новородени морски свинчета съдържанието на мед в тъканите и нивото на мед-свързващия протеин в плазмата скоро стават същите като при възрастни индивиди. Остава неясно дали този процес е свързан с промяна в активността на гена на болестта на Уилсън.

Патоморфология

Черният дроб

Степента на промени в чернодробната тъкан може да бъде различна - от перпорталната фиброза до подчинена некроза и тежка груба нодуларна цироза.

Хистологичното изследване разкрива балонна дистрофия и полинуклеарни чернодробни клетки, натрупвания на гликоген и глюкоген вакуолизация на хепатоцитни ядра. Характерна мастна инфилтрация на хепатоцитите. Kuffffer клетки обикновено са увеличени по размер. При някои пациенти тези промени са особено силни; се разкрива телето Малъри, което прилича на морфологичната картина на острия алкохолен хепатит. Някои от пациентите проявяват промени в черния дроб, които са характерни за хроничния хепатит. Хистологичните промени в черния дроб с болестта на Уилсън не са диагностични, но откриването на промените, описани по-горе, при млади пациенти с цироза на черния дроб може да бъде подозирано за това заболяване.

Методът за откриване на мед чрез оцветяване с рубеозна киселина или родамин е ненадежден, тъй като медта се разпределя неравномерно и няма регенериране на местата. Натрупването на мед обикновено се случва в перипорталните хепатоцити и се съпровожда от появата на атипични отлагания на липофузин.

Електронна микроскопия

Дори в асимптоматичния ход на заболяването се откриват автофагични вакуоли и големи изменени митохондрии. Инфилтрацията на мазнините може да бъде свързана с увреждане на митохондриите. Виждате инфилтрацията на междуклетъчното пространство с колагенни влакна, както и светли и тъмни клетки на черния дроб.

Поражението на други органи

В бъбреците се откриват мастни и хидропородни изменения, отлагане на мед в проксималните капсули.

Пръстенът Kaiser-Fleischer се образува чрез нанасяне на съдържащ мед пигмент в десетичната обвивка около периферията на задната повърхност на роговицата.