Болест на Уилсън-Коновалов - Патогенеза

Болестта на Уилсън-Коновалов се причинява от генетичен дефект в синтеза на церулоплазмин (медна оксидаза) в черния дроб, който е свързан с α2-глобулините. Значението на церулоплазмина е, че той поддържа медта в кръвта в свързано състояние. Тялото получава около 2-3 мг мед на ден с храната, около половината от това количество се абсорбира в червата, навлиза в кръвта, свързва се с церулоплазмин, доставя се до тъканите и се включва в специфични апоензими.

Медта участва в хематопоезата, образуването на кости. Малко количество мед се намира в кръвта в йонизирана форма и се отделя с урината.

Когато синтезът на церулоплазмин е нарушен, нивото на мед в кръвта, която не е свързана с церулоплазмин, се повишава и тя започва да се отлага в органи и тъкани - черен дроб, бъбреци, мозък, панкреас и др. Това се улеснява от повишената абсорбция на мед в червата, която се наблюдава и при това заболяване. Натрупването на мед потиска активността на сулфхидрилните групи на окислителните ензими, нарушава тъканното дишане, гликолизата и има токсичен ефект върху мозъка.

Молекулярно-генетични механизми

Заболяването се унаследява по автозомно-рецесивен тип. Разпространението му е приблизително 1:30 000, а честотата на носителство на дефектния ген е 1:90. Генът за болестта на Уилсън е разположен на дългото рамо на хромозома 13; той е клониран и изследван. Генът кодира мед-транспортираща АТФаза, която свързва 6 медни атома. Местоположението в клетката и точната функция на този носител са неясни. Той може да участва в отделянето на мед с жлъчката или в пренасянето ѝ към церулоплазмин. Понастоящем са идентифицирани повече от 25 различни генни мутации при болестта на Уилсън. Повечето от тях водят до промени във функционалния домейн на АТФазата, а не в мед-свързващите региони. При много пациенти мутацията не може да бъде идентифицирана. Съществува предположение, че при мутации, водещи до нарушаване на функционалния домейн, заболяването се проявява в по-ранна възраст. При повечето пациенти мутациите на всяка хромозома са различни, което затруднява установяването на съответствие между фенотип и генотип. Разнообразието от мутации прави тяхното изследване при отделни пациенти с цел поставяне на диагноза неподходящо.

Хаплотипният анализ, който представлява изследване на алелите на микросателитни маркери, разположени близо до дефектния ген на хромозома 13, изигра важна роля за установяване на локуса на този ген. Въпреки това, дори след клонирането на дефектния ген, този анализ не е загубил своето значение и се използва за изключване на болестта на Уилсън при братята и сестрите на пациента или за установяване на тяхната хомо- или хетерозиготност за дефектния ген или нормата.

Това е важно, защото хетерозиготните носители не развиват заболяването. Съществува връзка между хаплотипа и някои мутации, което може да помогне за идентифицирането на нови мутации.

Плъховете LEC (Long-Evans Cinnamon) са естествен модел за изследване на болестта на Уилсън. Те показват значително натрупване на мед в черния дроб, ниски нива на церулоплазмин в серума и остър, а по-късно и хроничен хепатит през първите няколко месеца от живота си. Тези промени могат да бъдат предотвратени с пенициламин. Генетичният дефект при тези инбредни плъхове се основава на делеция на гена за АТФаза, транспортиращ медта, който е хомоложен на гена за болестта на Уилсън.

Намаленото отделяне на мед с жлъчката при болестта на Уилсън, както и при опити с животни, води до натрупване на токсични количества мед в черния дроб и други тъкани. Липидната пероксидация води до увреждане на митохондриите, което може да бъде намалено в експеримента с витамин Е.

Обикновено новородените имат значително повишени нива на мед в черния дроб и намалени серумни нива на церулоплазмин. При новородени морски свинчета нивата на мед в тъканите и плазмените нива на мед-свързващия протеин скоро стават подобни на тези при възрастни. Не е ясно дали този процес е свързан с промени в активността на гена на болестта на Уилсън.

Патоморфология

Черен дроб

Степента на промени в чернодробната тъкан може да варира - от перипортална фиброза до субмасивна некроза и тежка едро-нодуларна цироза.

Хистологичното изследване разкрива балонираща дегенерация и многоядрени чернодробни клетки, натрупване на гликоген и гликогенова вакуолизация на хепатоцитните ядра. Характерна е мастна инфилтрация на хепатоцитите. Купферовите клетки обикновено са уголемени. При някои пациенти тези промени са особено изразени; откриват се телца на Малори, което наподобява морфологичната картина на острия алкохолен хепатит. При някои пациенти се наблюдават промени в черния дроб, характерни за хроничен хепатит. Хистологичните промени в черния дроб при болестта на Уилсън не са диагностични, но откриването на горните промени при млади пациенти с чернодробна цироза позволява да се подозира това заболяване.

Методът за откриване на мед чрез оцветяване с рубеанова киселина или родамин е ненадежден, тъй като медта е неравномерно разпределена и липсва в регенеративните възли. Натрупването на мед обикновено се случва в перипорталните хепатоцити и е съпроводено с появата на атипични липофусцинови отлагания.

Електронна микроскопия

Дори при асимптоматични случаи се откриват автофагични вакуоли и големи променени митохондрии. Мастната инфилтрация може да е свързана с увреждане на митохондриите. Може да се наблюдава инфилтрация на междуклетъчното пространство с колагенови влакна, както и светли и тъмни чернодробни клетки.

Увреждане на други органи

В бъбреците се откриват мастни и хидропични промени, както и отлагане на мед в проксималните извити каналчета.

Пръстенът на Кайзер-Флайшер се образува чрез отлагане на мед-съдържащ пигмент в Десцеметовата мембрана по периферията на задната повърхност на роговицата.