Антиретровирусни лекарства

Антиретровирусните лекарства трябва да се започнат от пациента въз основа на клинични и лабораторни показания.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Каква е ролята на хидроксиурея?

Хидроксиуреята е от голям интерес, така че проучванията ще продължат да оценяват неговата потенциална роля като асистент за антивирусна терапия. Хидроксиуреята се използва като компонент на различни режими на високоактивна антиретровирусна терапия (HAART), особено тези, съдържащи диданозин (ddl), с които има синергичен анти-HIV ефект.

Този нов подход към антиретровирусната терапия развива селективно инхибиране на хидроксиурея клетъчна рибонуклеотидна редуктаза. Инхибирането на рибонуклеаза редуктазата значително редуцира вътреклетъчните диоксирибонуклеозидни трифосфатни групи. Като такива, въпреки че не първичен хидроксиурея антиретровирусно средство, инхибира HIV репликацията косвено чрез блокиране на обратната транскриптаза, която зависи от вътреклетъчното dioksiribonukleozidnogo трифосфат като субстрат.

Някои клинични проучвания показват, in vitro и in vivo, ефикасността на хидроксиурея за потискане на репликацията на HIV, когато се използва в комбинация с ddl и други нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза. Проучванията също така предполагат, че способността на хидроксиурея да ограничи броя на CD4 + Т-лимфоцитите на прицелните клетки също може да допринесе за активността на това лекарство in vivo в комбинация с антиретровирусни лекарства.

Предварителните проучвания показват, че режимите, съдържащи хидроксиурея, по същество възпрепятстват вирусната репликация, ако започват в периода на първична сероконверсия на ХИВ (виж по-долу). Най-малко един пациент имаше малка група от много ниска провирусна резервоар в периферната кръв, когато се обработят с хидроксиурея, DDL и протеазни инхибитори и се поддържа на неоткриваем вирусен товар след прекратяване на HAART. В друга група се съобщава, че двама пациенти, приемащи само ddl и хидроксиурея, са имали синдром на отнемане след преустановяване на лечението. Третата група обаче установи, че ХИВ РНК в плазмата бързо се връща на високо ниво след спиране на HAART със или без хидроксиурея по време на първична HIV инфекция. Все пак, един пациент в това проучване е имал по-малко от 50 копия на HIV РНК в ml плазма в продължение на 46 седмици след спиране на HAART. Този случай предполага, че ранната терапия може понякога да предизвика "ремисия" на ХИВ репликацията.

Също така има смисъл да се изследва потенциалния ефект на хидроксиурея върху резервоара за ХИВ при пациенти, които са постигнали неоткриваема плазмена РНК ниво на HAART. Хидроксиуреята е сравнително малка молекула, която може да проникне в кръвно-мозъчната бариера и следователно е способна да прекоси бариерата на кръвта-тестисите.

В допълнение, тези антиретровирусни лекарства могат значително да инхибират процеса на частична обратна транскрипция в цялата дължина на обратната транскрипция, стъпка, необходима за интегриране на вируса в генома на гостоприемника. Ако обратната транскриптаза обикновено се задържа в някои клетъчни резервоари на репродуктивната система, както и в други клетъчни пулове, хидроксиурея може допълнително да забави обратна транскрипция и нисш провирусна интеграция в клетките на репродуктивната система. Тази хипотеза предполага, че хидроксиурея може да бъде главният кандидат за намаляване или спиране на развитието на резервоарите на ХИВ провирус и репликационен вирус.

Последни проучвания са оценили хидроксиурея, ddl и протеазни инхибитори по време на остра HIV инфекция. Този режим води до неоткриваема виремия (в клинични проучвания) и значително намалява латентно заразените CD4 + Т-лимфоцити при някои от тези пациенти. Други проучвания обаче показват, че HAART без хидроксиурея при HIV инфекция също така позволява на повечето пациенти да постигнат неоткриваема вирусна РНК в плазмата и може да намали латентния резервоар на Т-лимфоцитите. Този подход, използвайки нуклеозидния аналог на абакавир и инхибитора на пролиферацията на микофеноловата киселина лимфоцити, също може да промени остатъчната репликация на HIV.

Един от методите на имунотерапия при прекъсване на HAART е методът на PANDA, който включва хидроксиурея, която не причинява мутация на ХИВ и е компенсаторна, причинявайки му. Така се наблюдава периодична HAART терапия. Авторите (Lor F. Et al., 2002) отбелязват повишение на нивото на интерферон. Този метод на действие може да бъде сравнен с "терапевтична" ваксина, която като специфичен антиген индуцира Т-клетки.

Аутовакцинация

• пациенти без терапия поради висок вирусен товар без ХИВ имунен отговор
• на фона на HAART под прага, нивото на ХИВ не може да стимулира специфичния имунитет на ХИВ
• пациентите по време на прекъсването на HAART могат, поради бустерния ефект, да увеличат имунния отговор
• Пандата причинява специфичен имунен отговор, тъй като броят на ХИВ е над праговото ниво, което може да увеличи клетъчния имунен отговор, но вирусният товар е под праговото ниво.

Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза

(ННИОТ) е най-новият клас вещества, които спират репликацията на ХИВ. Тези антиретровирусни лекарства действат в същите етапи на процеса като нуклеозидните RT инхибитори, но по различен начин. Те не се интегрират в развиващата се ДНК верига, но се прикрепват директно към обратната транскриптаза, близо до нейното каталитично място, предотвратявайки превръщането на HIV РНК в ДНК. Всяко от лекарствата в този клас има уникална структура, но всички те инхибират само репликацията на HIV-1, но не са активни срещу HIV-2.

Основният ограничението на MPIOT като монотерапия поради бързото развитие на вирусна резистентност, могат да образуват кръстосана резистентност към различни вирус NNRTIs (но не на нуклеозидни инхибитори на RT), която е свързана с появата на мутации в RT. ННИОТ са синергични с повечето нуклеозидни аналози и протеазни инхибитори. Което позволява по-бързото им използване в комбинираната терапия.

Понастоящем в световната практика се използват три NMIOT-delavirdine, педиавин, ефавиреп (stokryp) за терапията на HIV инфекция.

Delavirdin (Rcscriptor, Upjohn) - антиретровирусни лекарства, се предлагат в таблетки от 100 mg, дневната доза е 1200 mg (400 mg х 3); 51% от лекарството се екскретира в урината, 44% - с изпражнения.

Делавирдин се метаболизира от цитохром Р450 ензими това потискащи. Тъй като метаболизма на много от най-честите лекарства е свързано с цитохром, делавирдин има значително лекарствено взаимодействие, например, фенобарбитал, циметидин, ранитидин, tsizanrinom и сътр. Едновременното приемане делавирдин и DDL намалява плазмените концентрации като вещество и друг, така че Делавирдин трябва да се приема един час преди или след приемането на ddl. За разлика от едновременното приложение на делавирдин, индинавир или сакуинавир и повишава плазмените нива protsazy инхибитори, се препоръчва намаляване на дозите на тези средства, когато се използва заедно с delavirdipom. Не се препоръчва да се използва във връзка с делавирдин рифабутин и rifampiiin.

Най-типичната проява на токсичност на делавирдин е обрив.

Невирапин (Viramune, Behringer Ingelheim) - дозирана форма - таблетки 200 mg и суспензия за перорално приложение. Невирапин директно се комбинира с обратната трапскриптаза, причинявайки разрушаване на каталитичното място на ензима и блокира РНК и ДНК-зависимата полимеразна активност. Невирапин не се конкурира с нуклеозидните трифосфати. Антиретровирусните лекарства проникват във всички органи и тъкани, включително плацентата и централната нервна система. Тя се приема по схемата: първите 14 дни - 200 mg х веднъж дневно, след това 200 mg два пъти дневно. Метаболизирани от системата цитохром Р450. Индуциране на неговите ензими; 80% от веществото се екскретира в урината. 10% с изпражнения.

Известно е, че при йонотерапия към невирапин се формират бързо резистентни щамове на ХИВ, поради което се препоръчва използването на тези антиретровирусни лекарства само при комплексна терапия с антиретровирусни лекарства. Има доказателства за комбинираната употреба на невирапин ddl или AZT / ddl при деца със симптоматична HIV инфекция. Резултатите от проучването показват, че като цяло комбинираната терапия е добре деформирана, но понякога пациентите, получаващи невирапин, трябва да прекъснат лечението поради тежки кожни обриви. Проведени са клинични проучвания, но допълнително проучване на ефикасността на невирапин при профилактика на перинаталната HIV инфекция.

Viramune (невирапин) е много ефективен както в първичната, така и в носещата антиретровирусна комбинирана терапия. Много е важно, че випрамон е много ефективен както при пациенти с развита резистентност към протеазни инхибитори, така и при пациенти с непоносимост към тази група лекарства. Трябва да се отбележи, че тези антиретровирусни лекарства, чрез нормализиране на метаболизма на мазнините, намаляват страничните ефекти на протеазните инхибитори.

Viramune се понася добре от пациенти с продължителна употреба, има опит с употреба повече от 7 години:

• Обхватът на нежеланите ефекти е предвидим.
• Не засяга психическото състояние и не предизвиква липодистрофия.
• Дневната доза за поддържане на комбинираната терапия е 2 таблетки веднъж или два пъти дневно, една таблетка.
• Приемането не зависи от приемането и характера на храната.
• Viramune е много ефективен при първоначалната и поддържаща антиретровирусна комбинирана терапия при деца и възрастни, както с ниско, така и с високо вирусно натоварване; е много ефективен и най-икономичен за предотвратяване на перинаталното предаване на HIV-1 инфекция; Той е ефективен при пациенти с развита резистентност към протеазни инхибитори; няма кръстосана резистентност към протеазни инхибитори и нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза.

Viramune ® има уникална бионаличност - повече от 90%; бързо прониква във всички органи и тъкани, включително плацентата, нервната система и кърмата.

Широки възможности за комбиниране в схемите с почти всички антиретровирусни лекарства и препарати за лечение на опортюнистични инфекции.

В проучвания, проведени P.Barreiro и сътр., 2000, оценка на ефикасността и безопасността на преход от протеаза инхибитори невирапин при пациенти с вирусен товар по-малко от 50 клетки на милилитър. От пациентите 138 наблюдаваните които са имали вирусното натоварване и са получени в рамките на 6 месеца от схеми на лечение, които включват протеазни инхибитори, 104 са преминали на невирапин и 34 продължават да получават лечение за първия. Авторите заключават, че замяната на протеазни инхибитори невирапин е безопасно в вирусологични условия и имунологично, осигурява значително подобрение в качеството на живот и половината от пациентите се подобрява промени във формата на тялото, свързани с липодистрофия в 6 месец на рецепция, въпреки че нивото на липидни нарушения в серума остава непроменена , В друго проучване, проведено от RuizL. Et al., 2001, установи, че терапевтичните схеми, свързани с PI, включително невирапин, се оказват ефективна алтернатива за пациентите. Тройна терапия на базата на невирапин достига поддържа контрол на плазмените нива на HIV РНК и подобряване на реакцията след 48 седмици проследяване на пациенти. Преминаването към невирапин значително подобрява липидния профил в група А, въпреки че няма разлика между групите в края на проучването.

Невирапин е много ефективен и икономичен при предотвратяване на вертикалното предаване на ХИВ от майката на плода. Цената на лечението е приблизително 100 пъти по-евтина от другите режими на лечение (виж по-долу). В същото време честотата на предаване на ХИВ намалява с 3-4 пъти. Тези антиретровирусни лекарства нямат кръстосана резистентност с протеазни инхибитори и нуклеозидни аналози и са добре поносими за дългосрочна употреба.

Взаимодействие с невирапин нуклеозидни аналози (AZT, Диданозин или hividom) и протеазни инхибитори (саквинавир и индинавир) не изисква корекция режим на дозиране.

При комбинираната употреба на невирапин с протеазни инхибитори, перорални контрацептиви, рифабутин, рифампицин, плазмените концентрации на тези вещества намаляват и поради това се изисква внимателно проследяване.

На 7-та конференция за ретровируси и опортюнистични инфекции (Сан Франциско, 2000) се съобщава за препоръчимостта на комбинацията на невирапин с комбинив. Установено е, че Combivir / невирапин има значително по-голяма активност от режима, съдържащ комбинация и нелфинавир. При пациентите, получавали комбинация от комбинация от вирувир и невирапин, 6 месеца след началото на лечението, нивото на вирусното натоварване е значително намалено до неоткриваемо и нивото на CD-клетките се е увеличило. В този случай на пациентите е предписано лечение с първоначално вирусно натоварване, по-голямо от 1500 копия на РНК в ml дори преди началото на СПИН. Трябва да се отбележи, че 39% от лекуваните са били инжектиращи употребяващи наркотици и не са получили антиретровирусна терапия преди тази терапия. В сравнение с пациентите, приемали нелфинавир с комбинация, при пациентите комбинацията на невирапин + комбинив по-рядко давала нежелани реакции и рядко трябваше да бъде отменена поради по-добрата му поносимост. Въпреки това, според общоприетите данни, нелфинавир за разлика от невирапин има по-слабо изразени странични ефекти от действието. С оглед на това е възможно да се препоръчат 2 схеми алтернативно или последователно.

Други NNRTIs са в клинични изпитвания, включващи nihlovirid - антиретровирусни неконкурентни инхибитори на HIV-1, са уникални в структура, имат едни и същи за всички NNRTIs механизъм на действие, характеризиращ се с бързото развитие на вирусна резистентност.

DuPont-Мерк Company е разработил нова ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза Ефавиренц (ефавиренц, Sustiva, DMP-266, Sustiva), който има дълъг полуживот (40-55 часа) във връзка с това, което е възможно в един прием доза от 600 г / CYT ( AIDS Clinical Care, 1998). Понастоящем ефавиренц е одобрен за употреба в Русия.

Тези антиретровирусни лекарства са въведени през 1998 г. В комбинация с два инхибитора на обратната транскриптаза, ефавиренц е по-ефективен от протеазните инхибитори и невирапин. Ефавиренц е по-бърз и по-дълго инхибира ХИВ до 144 седмици.

Предимството на употребата на ефавиренц преди другите лекарства е неговият дълъг полуживот (48 часа). Ефавиренц се понася добре. Началният страничен ефект върху ЦНС се намалява значително след първите няколко седмици от лечението. J.van Lunzen (2002) предлага нова форма на лекарството - 600 mg в една таблетка, която се приема веднъж дневно, вместо 3 таблетки от 200 mg. Това улеснява приемането и намалява фактора за забрава, като по този начин се подобрява придържането към терапията.

В специално проучване (проучване в Монтана, ANRS 091) се предлага в комбинация нов лекарствен продукт - емитрицитабин (емитрицитабин) 200 mg, ddl -400 mg и ефавиренц 600 mg веднъж. Всички лекарства се дават преди лягане. При 95% от пациентите, след 48 седмици, нивото на вирусното натоварване намалява и нивото на CD4 Т-лимфоцитите се увеличава с 209 клетки.

Вътрешни антиретровирусни лекарства

Вътрешен азидотимидин (timazid), получен в капсули от 0.1 грама и се препоръчва за употреба в случаите, когато прилагането е показано regrovira, AZT (Glaxo Wellcome). Един от най-ефективните лекарства е вътрешен phosphazide, което се издава от "асоцииране AZT" под търговското наименование Nikavir (5'-H-фосфонат натриева сол азидотимидин), 0.2 г таблетки Nikavir отнася до клас на инхибитори на ХИВ обратна транскриптаза. Антиретровирусните лекарства са защитени не само от руски, но и от чужди патенти.

Nikavir подобен на широко използвани за лечение на HIV инфекция азидотимидин (Timazid, Retrovir) в тяхната химична структура, механизъм на действие, антивирусна активност, обаче, много по-малко токсични за тялото (6-8 пъти), и има продължително действие, т.е. По-дълго продължава в кръвта в терапевтичната концентрация, което дава възможност да се приеме модел на неговото приложение веднъж дневно.

На етапа на предклиничните проучвания е показано също така, че бионаличността и биоеквивалентността на ниавир са сравними с азидотимидин: той няма мутагенен ефект. ДНК-увреждащ, карциногенен и алергично стимулиращ ефект. Неблагоприятният ефект върху развитието на плода по време на бременност се отбелязва само при 20-кратни терапевтични лози (не са отбелязани 10-кратни терапевтични дози).

Резултатите от тестовете показват високата терапевтична ефикасност на ниватар при пациенти, които са използвали антиретровирусни лекарства както в монотерапия, така и в комбинирана терапия. Повишени CD4 лимфоцити в средно намаление 2-3 пъти в средната плазмена HIV РНК (вирусен товар) в средно 3-4 пъти (повече от 0,5 дневник / L. Са наблюдавани в повечето пациенти (73.2% ), които приемат ниавир. Положителният терапевтичен ефект (възстановяване на имунния статус и намаляване на заплахата от развитие на опортюнистични заболявания) е стабилен при всички изследвани дневни дози: от 0,4 до 1,2 g в 2-3 дози.

Като стандарт, се препоръчва режим на приложение на ниакавир до 0,4 g два пъти дневно. За деца: 0,01-0,02 g на килограм тегло в 2 разделени дози. Препоръчва се да се приемат антиретровирусни лекарства преди хранене и да се пие с чаша вода. В лезии на централната нервна система ретровирусна лекарство се прилага в дневна доза от 1.2 грама Когато се експресира нежелани събития (малко вероятно), дневната доза намалява до 0,4 грама за възрастни и до 0,005 грама на килограм телесно тегло при деца. Курсът на лечението - неограничено, ако е необходимо, интермитентни курсове за най-малко три месеца.

Никавир се понася добре не само от възрастни, но и от деца. Общи за други антиретровирусни лекарства странични ефекти като гадене, повръщане, главоболие, диария, миалгия, анемия, тромбоцитопения, неутропения едва наблюдава при пациенти по време на целия период на прилагане Nikavir. В допълнение, резултатите от проучванията показват възможността за използване на ниавир при пациенти, които са развили непоносимост към азидотимидин (ретровир, тимазид) в хода на предишната терапия. Нямаше развитие на резистентност към ниавир за продължително (повече от година) приемане. Ниската токсичност на лекарството отваря перспективата за използването му като превантивен агент в риска от заразяване с ХИВ.

С оглед на изложеното по-горе, има всички основания да се смята, Nikavir обещава лекарство за лечение на ХИВ инфекция, като значителни предимства пред други подобни лекарства, използвани в момента в света на клиничната практика и създаването на Nikavir - Несъмнено постижение на националната наука и технологии.

Домашни антиретровирусни лекарства "Nikavir" 2-3 пъти по-евтини чуждестранни ( «Retrovir», «Абакавир». «Epivir» Glaxo Wellcome LNC, «Видекс», «Zerit» Bristol-Myers нищожество царевица и други).

Резултатите от прилагането на Nikavir трикомпонентна комбинирана антиретровирусна терапия с инхибитори на обратната транскриптаза: Nikavir, Videx и ненуклеозиден инхибитор VIRAMUNE в 25 възрастни пациенти оказаха много ефективно и не се придружава от нежелани реакции. През последните години броят на антиретровирусните лекарства непрекъснато се увеличава, лечението на ХИВ-позитивни индивиди става все по-сложно и продължава да се подобрява. При назначаването на антиретровирусна терапия се разпределят пациенти с асимптоматична и симптоматична ХИВ инфекция, а сред тях - и лица с напреднало заболяване. Подходите за назначаването на антиретровирусна терапия в острата фаза на заболяването, както и основните принципи за промяна на неефективните режими или техните отделни компоненти се разглеждат отделно.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Инхибитори на обратната транскриптаза - аналози на нуклеозиди

Нуклеозидните аналози имат леко променена структура на естествени нуклеозиди - тимидин, цитидин, аденозин или гуанозин. Вътреклетъчно чрез клетъчни ензими тези антиретровирусни средства се превръщат в активна форма трифосфат които погрешно HIV обратна транскриптаза се използва вместо естествените нуклеозидни трифосфати за ДНК верига удължение. Разликите в структурата на аналозите и естествените нуклеозиди обаче правят невъзможно свързването на следващия нуклеотид в развиваща се верига на вирусната ДНК, което води до неговото прекратяване.

Най-проученото антиретровирусно лекарство, включено в комплекс от антивирусни средства, е азидотимидин.

(Dideoksitimidin 3'-азидо-2'3 ', AZT, зидовудин, Retrovir; Glaxo-Smithklein) AZT - синтетични анти-ретровирусна лекарства, аналози на естествен нуклеозид тимидин - е, предложени за лечение на пациенти с HIV инфекция през 1985 г. И за дълго време е един от най-ефективните антивирусни агенти.

В Русия AZT се предлага на пазара като тимазид. Вторият вътрешен фосфазид на нуклеозидния аналог също е производно на азидотимидин, но също така е одобрено за широко приложение.

Вътре в клетката AZT се фосфорилира и се превръща в активен метаболит AZT трифосфат, който конкурентно инхибира добавянето на тимидин към растящата ДНК верига, извършено чрез RT. Чрез заместване на тимидин трифосфата, AZT трифосфатът блокира добавянето на следващия нуклеотид към ДНК веригата, тъй като неговата 3'-азидо група не може да образува фосфодиестерна връзка.

AZT yavpyaetsya селективен инхибитор на репликацията на HIV-1 и HIV-2 в CD4 Т-лимфоцити, макрофаги, моноцити, е в състояние да проникне в ЦНС през кръвно-мозъчната бариера.

AZT се препоръчва за лечение на всички ХИВ-позитивни възрастни и юноши с брой С04-лимфоцити по-малък от 500 / mm3, както и деца с HIV инфекция. През последните години AZT се използва широко за целите на хемопрофилактиката на перинаталната HIV инфекция.

Тези антиретровирусни лекарства се абсорбират добре, когато се приемат перорално (до 60%). Полуживотът на клетката е приблизително 3 часа. Натрупаният опит показва, че оптималната доза за възрастни е 600 mg на ден: 200 mg х 3 пъти или 300 mg х 2 пъти дневно, но в зависимост от стадия на HIV инфекцията толерантността може да бъде намалена до 300 mg / г. Според повечето европейски изследователи дозата AZT 500 mg на ден може да се счита за оптимална. AZT се екскретира чрез бъбреците, поради което при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност дозите трябва да се намалят.

Децата получават антиретровирусни лекарства със скорост 90-180 mg / m2 телесна повърхност на всеки 6 часа.

Нашите проучвания показват, че AZT е ясно забавя репликацията на ХИВ и прогресирането на ХИВ-инфекция при пациенти с асимптоматична и симптоматично ХИВ инфекция и подобрява качеството на живот, намаляване на тежестта на опортюнистични инфекции, както и неврологични дисфункции. В този случай тялото увеличава броя на CD4 Т клетките и намалява нивото на вирусното натоварване.

Страничните ефекти на AZT са свързани главно с необходимостта от използване на големи дози и токсичност за костния мозък. Сред тях има анемия, левкопения и други симптоми - умора, обриви, главоболие, миопатия, гадене, безсъние.

Резистентността към AZT се формира при повечето пациенти с дългосрочен прием (повече от 6 месеца). За да се намали производството на резистентни щамове, се препоръчва употребата на AZT в комбинация с други антиретровирусни лекарства.

В момента, заедно с AZT при лечението на HIV инфекция използват други нуклеозидни аналози и антиретровирусни лекарства - DDI, залцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир и Combivir.

Диданозин (2 ', 3'-дидеоксиинозин, DDL, Videx; Bristol-Myers Squibb) - синтетични антиретровирусни средства, нуклеозидни аналози на пурин деоксиаденозин е вторият антиретровирусен агент, одобрен за лечение на HIV инфекция през 1991 година.

След проникването в клетката диданозинът се превръща от клетъчните ензими в активен дидеоксиаденозин трифосфат, показващ изразена анти-HIV-1 и анти-HIV-2 активност.

Първоначално ddl е използван при възрастни пациенти със симптоматична HIV инфекция в комбинация с AZT-терапия, която е започнала по-рано, по-късно е използвана в комбинация с други антивирусни средства, както и като монотерапия. Препоръчителни дози за възрастни: повече от 60 кг телесно тегло - 200 мг х 2 пъти дневно, по-малко от 60 кг - 125 мг х 2 пъти дневно, за деца от 90 до 150 мг / м2 телесна повърхност на всеки 12 часа.

Понастоящем се препоръчва ddl (vidix) да предписва веднъж дневно за 400 mg възрастни и 180-240 mg / kg на ден за деца.

Ефективността на първата започна монотерапия с ddl-монотерапия на HIV инфекция е почти същата като монотерапията с AZT. Въпреки това, според Spruance SL et al. При пациенти, получаващи AZT-монотерапия, преходът към ddl-монотерапия е по-ефективен от продължителното използване на AZT. Според Englund J. Et al., Ddl, самостоятелно или в комбинация с AZT. Е по-ефективен от един AZT при лечението на HIV инфекция при деца.

Има доказателства, че ин витро диданозин (и цитидинови аналози - залцитабин и ламивудин) по-активни по отношение на не-активирани периферни кръвни мононуклеарни клетки, отколкото в активирани клетки, за разлика от AZT и ставудин, следователно ефективното използване на комбинации.

Най-сериозните странични ефекти на ddl са панкреатит, до развитието на панкреатична некроза с фатален изход, както и периферни невропатии, като честотата им се увеличава с увеличаване на дозата. Сред другите негативни прояви са нарушения на бъбречната функция, промени в чернодробните тестове. Появата на симптоми като гадене, коремна болка, повишена амилаза или липаза са индикации за прекъсване на терапията с ddl преди изключването на панкреатит.

Антиретровирусни лекарства като дапсон, кетоконазол трябва да се приемат 2 часа преди ddl, тъй като таблетките ddl могат да инхибират стомашната абсорбция на дапсона и кетоконазола. Трябва да се подхожда с повишено внимание при комбиниране на перорален ганцикловир с ddl, тъй като това повишава риска от панкреатит.

Развитието на резистентни на ddl щамове на ХИВ възниква при продължително допускане. Проучванията показват, че комбинацията от DDI / AZT не се предотврати появата на вирусна резистентност (Scrip Световната Pharmaceutical News, 1998), asnizhenie чувствителност към AZT развива с еднаква честота при пациенти, лекувани с терапия AZT или комбинация от A3T / DDL.

DDC (2 ', Z'-дидеоксицитидин, DDC, HIVID; Hoffmann-La Roche) - пиримидин нуклеозиден аналог на цитидин, в която хидроксилната група заменя зу позиция водороден атом. След превръщането в активния 5'-трифосфат под действието на клетъчните кинази, той става конкурентен инхибитор на обратната транскриптаза.

DDC, е одобрено за използване в комбинация с AZT при пациенти, лекувани с антиретровирусна терапия, както и като монотерапия AZT за заместване в пациенти с напреднала HIV инфекция или непоносимост към AZT. Проучванията показват, че комбинацията от залцитабин и зидовудин значително повишено съдържание на CD4 + клетки повече от 50% от базовата линия, намалена честота на състояния определяне диагноза СПИН и смърт в нетретираните HIV-инфектирани пациенти и при пациенти, получаващи антивирусно терапия. Продължителността на терапията е била средно 143 седмици (екип за проучване на групата за клинични изпитвания за СПИН, 1996 г.).

Въпреки това, макар че обширните клинични проучвания показват добър терапевтичен ефект, когато се комбинират с ddC и AZT, понастоящем се препоръчва използването на ddC в тройна терапия, включително протеазен инхибитор.

Препоръчваната доза за възрастни и юноши е 0,75 mg х 3 пъти дневно, деца под 13 години 0,005-0,01 mg / kg телесно тегло на всеки 8 часа.

Честите нежелани реакции са главоболие, слабост, стомашно-чревни нарушения. Тези антиретровирусни лекарства имат най-характерните усложнения - периферните невропатии, които се появяват при пациенти с напреднала ХИВ инфекция в приблизително 1/3 от случаите. 1% от хората, приемащи ddC, развиват панкреатит. Рядко срещани усложнения - стеатоза на черния дроб, язви на устата или хранопровода, кардиомиопатия.

Лекарствени взаимодействия: комбинираното използване с някои лекарства DDC (. Хлорамфеникол, дапсон, диданозин, изониазид, метронидазол, рибавирин, винкристин и т.н.) увеличава риска от периферни невропатии. Прилагането на интравенозно пентамидин може да причини панкреатит, поради което употребата му не се препоръчва едновременно с ddC.

Устойчивостта на ddC се развива приблизително след една година от лечението. Споделянето на ddC с AZT не възпрепятства развитието на резистентност. Възможна е кръстосана резистентност с други нуклеозидни аналози (ddl, d4T, ZTS) (AmFAR's AIDS / HIV treatment catalog, 1997).

Stavudip (2'3'-дидехидро-2 ', 3'-деокситимидин, d4T, Zerit; Bristol-Myers Squibb) - антиретровирусни nukleozidatimidina естествени аналози. Той е активен срещу HIV-1 и HIV-2. Ставудин, ставудин-фосфорилиран в 5'-трифосфат, използвайки клетъчни кинази и инхибира вирусната репликация по два начина: чрез инхибиране на обратна транскриптаза и ДНК образувана от прекъсване на веригата.

Не се препоръчва употребата на ставудин в комбинация със зидовудин (AZT), т.е. Те се конкурират за едни и същи клетъчни ензими. Въпреки това, zerite може да се използва успешно в случаи, когато терапията с зидовудин не е показана или трябва да бъде заменена. Терапевтичният ефект на ставудин се подобрява, когато се прилага заедно с диданозин, ламивудин и протеазни инхибитори. Zerit има способността да прониква в централната нервна система, като предотвратява развитието на HIV-деменция.

Дозировки за възрастни и юноши: над 60 кг тегло -40 мг х 2 пъти дневно, 30-60 кг тегло-30 мг х 2 пъти на ден.

Наскоро тези антиретровирусни лекарства са одобрени за употреба при HIV инфекция при деца в доза от 1 mg / kg телесно тегло на всеки 12 часа с дете с тегло по-малко от 30 kg.

Сред страничните ефекти на церити са нарушения на съня, кожни обриви, главоболие, храносмилателни нарушения. Рядка, но най-тежка проява на токсичност е дозо-зависимата периферна невропатия. Понякога се наблюдава повишаване на нивото на чернодробните ензими.

Наличието на d4T - резистентност е рядко.

Zerit и видеоix са одобрени от FDA като първа линия на лечение за HIV инфекция.

Според S. Moreno (2002), устойчивостта към d4T се развива по-бавно, отколкото при AZT. В момента има три основни нежелани реакции, свързани с нарушен липиден метаболизъм: липоатрофия. Липодистрофия и липохипертрофия. Едно проучване показва значителни разлики между d4T и AZT при пациенти с липоатрофия, но без хипертрофия, друго проучване показва подобна честота на липодистрофия, настъпваща при лечението на d4T и AZT. Формулата d4T за приемане 1 път на ден (100 mg на таблетка) (zerit PRC) е удобна и е оптимална за придържане и може да подобри клиничните резултати.

Ламивудин (2 ', 3'-дидеокси-3'-таацитидин, ZTS, епивир, GlaxoSmithKline) се използва при ХИВ инфекция от 1995 г. Насам. Вътрешноклетъчно, тези антиретровирусни лекарства се фосфорилират в активен 5'-трифосфат с полуживот от 10,5 до 15,5 часа от клетката. Активният L-TP се конкурира с естествения дезоксицитидин трифосфат за прикрепването му към нарастващата верига на провирусната ДНК, като по този начин инхибира HIV OV.

Антиретровирусни лекарства проявяват висока орална бионаличност (86%), бъбреците показват, получени 150 мг два пъти на ден (за възрастни и юноши над 50 кг), деца до 13 години, определени за 4 мг / кг телесно тегло на всеки 12 часа.

Синергизмът на ламивудин и ретровир е установен. Когато комбинираната терапия забавя появата на химиотерапевтично-резистентни щамове на ХИВ. Добър антивирусен ефект е наблюдаван и при използване на ZTS в комбинация с d4T и протеазни инхибитори. Ламивудин е бил използван успешно за лечение на HIV не само, но и на хроничен хепатит В. Предимството на ламивудин в сравнение с други инхибитори на обратната транскриптаза е възможността да се използва 2 пъти на ден, което значително улеснява комбинираната терапия.

Използва се комбинация от AZT / ZTS и AZT / ZTS / индинавир при HIV инфекция при деца.

Токсичността на ламивудин е минимална. При приемането му могат да се отбележат симптоми като главоболие, гадене, диария, невропатия, неутропения, анемия.

Известно е, че при пациенти, приемали антиретровирусни лекарства за повече от 12 седмици, се е образувала резистентност към ZTS.

GlaxoSmithKline Фирма произвежда kombinirovannnye антиретровирусни - Combivir, таблетка, която съдържа две нуклеозиден аналог-Retrovir (зидовудин) - 300 мг и Epivir (ламивудин) - 150 мг. Combivir се приема за 1 раздел. Два пъти дневно, което значително опростява провеждането на комбинирана терапия. Антиретровирусни лекарства са добре комбинирани с други лекарства, както и да упражняват максимално потискащи свойства в тройна терапия се препоръчва за пациенти с ХИВ-позитивни изходни антивирусна терапия, или които вече получават други антиретровирусни средства. Combivir очевидно забавя прогресията на HIV заболяването и намалява смъртността.

Най-често странични ефекти Combivir са главоболие (35%), гадене (33%), умора / неразположение (27%), назални симптоми (20%), както и симптоми, свързани директно с член зидовудин, като като неутропения, анемия, с продължителна употреба - миопатия.

Combivir не се препоръчва за деца под 12-годишна възраст, пациенти с тегло под 50 кг, пациенти с бъбречна недостатъчност.

AZT (Retrovir), HIVID (DDC), диданозин (DDI), ламивудин (Epivir), ставудин (Zerit), Combivir, одобрен за употреба в нашата страна.

Понастоящем е клинично тествано друго ново лекарство от групата нуклеозидни аналози, абакавир.

Абакавир, или Ziagen (GlaxoSmithKline) - антиретровирусни лекарства, аналози на гуанозин естествено, има уникален начин за вътреклетъчно фосфорилиране, което го отличава от предишните нуклеозидни аналози. Той се приема в доза от 300 mg х 2 пъти на ден. Има добра бионаличност, когато се приема перорално, е в състояние да проникне в централната нервна система.

Изследвания са установили, че монотерапията абакавир значително намалява вирусния товар, и в комбинация с AZT и ZTS и протеазен инхибитор (ритонавир, индинавир, Fortovase, нелфинавир, ампренавир) нива става неоткриваем вирусен товар. Клиничните изпитвания са показали, че пациентите на DDL - или d4T - грижи по-отзивчиви към добавянето на абакавир от тези, които получават AZT или AZT / CCTV.

Допустимото отклонение на абакавир обикновено е добро. Когато прилагането понякога се наблюдава алергични реакции (2-5%), неутропения, кожен обрив, гадене, главоболие и абдоминална болка, диария, обаче преждевременната идентифицирани свръхчувствителни реакции могат да доведат до сериозни последици или дори смърт на пациента. Проведените клинични проучвания не показват кръстосано взаимодействие на абакавир с други антиретровирусни лекарства.

При монотерапия абакавир за 12-24 седмици бяха белязани редки случаи образуването на резистентни щамове на HIV, но AZT-терапия или терапия ZTS може да предизвика кръстосана резистентност към абакавир.

Адефовир дипивоксил (Preveon, Gilead Sciences) - първата антиретровирусни нуклеотиден аналог, който вече съдържа в състава си монофосфат група (аденозин монофосфат), което улеснява по-нататъшните етапи на фосфорилиране, което го прави активен срещу широк спектър от клетки, особено в покой. Адефовир има дълъг период на полуразпад в клетката, която позволява използването на антиретровирусни лекарства, веднъж дневно в доза от 1200 мг. Той се отделя чрез бъбреците. Взаимодействията на адефовир с други антивирусни средства не са проучвани досега. Установено е, че адефовир е активен срещу други вирусни агенти, такива като вирус на хепатит В и цитомегаловирус (CMV), което го прави обещаващ за използване при HIV-инфектирани пациенти с вирусен хепатит В и CMV инфекция.

Нови антиретровирусни лекарства Trizivir компания GlaxoSmithKline развити и подготвени за клинично изпитване, съдържащ 300 mgretrovira, Epivir 150 мг и 300 мг от абакавир, препоръчани за използване в таблица 1. 2 пъти на ден.

Въвеждането на един от най-мощните нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, абакавир, в съединението е в състояние да преодолее образуването на резистентност към ретровирус и епивир.

Опит за използване на комбинации от два нуклеозидни аналози показа, че общата комбинирана терапия нуклеозид (AZT / DDL, AZT / DDC или AZT / PTE) е по-ефективен от моно AZT- или DDL терапия, обаче нуклеозидни аналози имат недостатъци: обратно granskriptaza HIV мутира бързо и става нечувствителен към лекарства, които са на свой ред може да предизвика странични ефекти, така че е необходимо да се използва нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза с ХИВ инхибитори на други ензими, по-специално, протеазни инхибитори.