Антиретровирусни лекарства

Антиретровирусните лекарства трябва да бъдат започнати от пациента въз основа на клинични и лабораторни показания.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Каква е ролята на хидроксиуреята?

Хидроксиуреята е от голям интерес и изследванията ще продължат да оценяват потенциалната ѝ роля като адювант в антивирусната терапия. Хидроксиуреята се използва като компонент на различни режими на високоактивна антиретровирусна терапия (HAART), особено тези, съдържащи диданозин (ddl), с който има синергична анти-HIV активност.

Този нов подход към антиретровирусната терапия разработва селективно инхибиране на клетъчната рибонуклеотидна редуктаза чрез хидроксиурея. Инхибирането на рибонуклеозидната редуктаза значително намалява вътреклетъчните запаси на DNTP. Например, въпреки че хидроксиуреята не е основен антиретровирусен агент, тя инхибира репликацията на HIV индиректно чрез блокиране на обратната транскриптаза, която зависи от вътреклетъчния DNTP като субстрат.

Няколко клинични проучвания демонстрират ефикасността на хидроксиуреята in vitro и in vivo за потискане на репликацията на HIV, когато се използва в комбинация с ddl и други нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза. Проучванията също така показват, че способността на хидроксиуреята да ограничава броя на CD4+ Т-лимфоцитните клетки-мишени може също да допринесе за нейната in vivo активност в комбинация с антиретровирусни средства.

Предварителните проучвания показват, че схемите, съдържащи хидроксиурея, силно инхибират вирусната репликация, когато се започнат по време на първична сероконверсия на HIV (вижте по-долу). Поне един пациент в малка серия е имал много нисък провирусен резервоар в периферната кръв, когато е лекуван с хидроксиурея, ddl и протеазни инхибитори, и е поддържал неоткриваем вирусен товар след спиране на HAART. Друга серия съобщава, че двама пациенти, приемащи само ddl и хидроксиурея, са имали синдром на отнемане след спиране на лечението. Трета серия обаче установява, че плазмената HIV РНК бързо се връща до високи нива след спиране на HAART със или без хидроксиурея по време на първична HIV инфекция. Въпреки това, един пациент в това проучване е имал по-малко от 50 копия на HIV РНК на ml плазма 46 седмици след спиране на HAART. Този случай предполага, че ранната терапия може понякога да индуцира „ремисия“ на HIV репликацията.

Би било полезно да се проучат и потенциалните ефекти на хидроксиуреята върху резервоара на HIV при пациенти, които са постигнали неоткриваеми нива на плазмена РНК с HAART. Хидроксиуреята е относително малка молекула, която може да проникне през кръвно-мозъчната бариера и по този начин е способна да преминава и през кръвно-тестисната бариера.

В допълнение, тези антиретровирусни лекарства могат значително да инхибират процеса на частична обратна транскрипция в рамките на пълната обратна транскриптаза, стъпка, необходима за интеграцията на вируса в генома на гостоприемника. Ако обратната транскриптаза обикновено се задържа в някои клетъчни резервоари на репродуктивния тракт, както и в други клетъчни пулове, хидроксиуреята може допълнително да забави обратната транскрипция и да намали провирусната интеграция в клетките на репродуктивния тракт. Тази хипотеза предполага, че хидроксиуреята може да бъде основен кандидат за намаляване или премахване на провирусните резервоари на HIV и репликиращия се вирус.

Последните проучвания са оценили хидроксиуреята, ddl и протеазните инхибитори по време на остра HIV инфекция. Този режим е довел до неоткриваема виремия (в клинични изпитвания) и значително е намалил латентно инфектираните CD4+ Т-клетки при някои от тези пациенти. Други проучвания обаче показват, че HAART без хидроксиурея при HIV инфекция също позволява на по-голяма част от пациентите да постигнат неоткриваема вирусна РНК в плазмата и може да намали резервоара на латентните Т-клетки. Подобен подход, използващ нуклеозидния аналог абакавир и инхибитора на лимфоцитната пролиферация микофенолова киселина, може също да модифицира остатъчната репликация на HIV.

Един от методите за имунотерапия по време на прекъсване на HAART е методът PANDAs, който включва хидроксиурия, която не причинява HIV мутация, и компенсаторен ddl, който причинява. По този начин се контролира интермитентната HAART терапия. Авторите (Lor F. et al., 2002) отбелязват повишаване на нивото на интерферон. Този метод на действие може да се сравни с „терапевтична“ ваксина, която като специфичен антиген индуцира Т-клетки.

Автоваксинация

• пациенти без терапия поради високо вирусно натоварване без имунен отговор срещу HIV
• На фона на HAART, нивото на HIV под прага не може да стимулира HIV-специфичен имунитет.
• Пациентите по време на прекъсване на HAART могат да увеличат имунния си отговор поради бустерния ефект
• Пандата предизвиква специфичен имунен отговор, защото броят на ХИВ е над праговото ниво, което може да предизвика клетъчен имунен отговор, но вирусното натоварване е под праговото ниво.

Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза

(ННИОТ) са нов клас лекарства, които спират репликацията на ХИВ. Тези антиретровирусни лекарства действат на същите етапи от процеса като нуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза, но по различен начин. Те не се вмъкват в нарастващата ДНК верига, а се прикрепят директно към обратната транскриптаза, близо до нейния каталитичен участък, предотвратявайки превръщането на ХИВ РНК в ДНК. Всяко лекарство от този клас има уникална структура, но всички те инхибират само репликацията на ХИВ-1, но не са активни срещу ХИВ-2.

Фундаменталното ограничение на употребата на мултипликатори на обратната транскриптаза (МПИОТ) като монотерапия е свързано с бързото развитие на вирусна резистентност; възможно е образуването на кръстосана резистентност на вируса към различни ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ) (но не и към нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза), което е свързано с появата на мутации в обратната транскриптаза. ННИОТ са синергични с повечето нуклеозидни аналози и протеазни инхибитори, което позволява по-ефективното им използване в комбинирана терапия.

В момента в световната практика за лечение на HIV инфекция се използват три NMIOT: делавирдин, певирапин, ефавиреп (стокрипт).

Делавирдин (Rcscriptor, Upjohn) - антиретровирусно лекарство, предлага се в таблетки от 100 mg, дневната доза е 1200 mg (400 mg x 3); 51% от лекарството се екскретира с урината, 44% с изпражненията.

Делавирдин се метаболизира от цитохром P450 системата, инхибирайки нейните ензими. Тъй като метаболизмът на много често срещани лекарства също е свързан с цитохромната система, делавирдин има изразено лекарствено взаимодействие, например с фенобарбитал, циметидин, ранитидин, цизанрин и др. Когато делавирдин и ddl се приемат едновременно, плазмените концентрации на двете вещества намаляват, така че делавирдин трябва да се приема един час преди или след прием на ddl. Напротив, едновременното приложение на делавирдин и индинавир или саквинавир повишава плазменото ниво на протеазни инхибитори, така че се препоръчва намаляване на дозите на тези лекарства, когато се използват заедно с делавирдип. Не се препоръчва употребата на рифабутин и рифампин заедно с делавирдип.

Най-характерната проява на токсичност на делавирдин е обрив.

Невирапин (Viramune, Boehringer Ingelheim) - лекарствена форма - таблетки и перорална суспензия от 200 mg. Невирапин се свързва директно с обратната транскриптаза, причинявайки разрушаване на каталитичния център на ензима, и блокира РНК- и ДНК-зависимата полимеразна активност. Невирапин не се конкурира с нуклеозидните трифосфати. Антиретровирусните лекарства проникват във всички органи и тъкани, включително плацентата и централната нервна система. Приемат се по схемата: първите 14 дни - 200 mg х 1 път на ден, след това 200 mg 2 пъти на ден. Метаболизира се от системата цитохром P450, индуцирайки нейните ензими; 80% от веществото се екскретира с урината. 10% - с изпражненията.

Известно е, че йонотерапията с невирапин бързо образува резистентни щамове на HIV, поради което се препоръчва употребата на тези антиретровирусни лекарства само в комбинирана терапия с антиретровирусни лекарства. Има данни за комбинираната употреба на невирапин ddl или с AZT/ddl при деца със симптоматична HIV инфекция. Резултатите от проучването показват, че като цяло комбинираната терапия се понася добре, но понякога пациентите, получаващи невирапин, са били принудени да прекъснат лечението поради тежки кожни обриви. Провеждат се клинични изпитвания за по-нататъшно проучване на ефективността на невирапин за предотвратяване на перинатална HIV инфекция.

Вирамун (невирапин) е високоефективен както при начална, така и при поддържаща комбинирана антиретровирусна терапия. Много е важно, че вирамун е високоефективен както при пациенти с развита резистентност към протеазни инхибитори, така и при пациенти с непоносимост към тази група лекарства. Трябва да се отбележи, че тези антиретровирусни лекарства, нормализирайки метаболизма на мазнините, намаляват страничните ефекти на протеазните инхибитори.

Вирамун се понася добре от пациенти с продължителна употреба, има опит с употребата му от повече от 7 години:

• Спектърът от нежелани реакции е предвидим.
• Не влияе на психичното състояние и не причинява липодистрофия.
• Дневната доза за поддържаща комбинирана терапия е 2 таблетки веднъж или 2 пъти по една таблетка дневно.
• Приемът не зависи от приема и естеството на храната.
• Viramune е високоефективен при начална и поддържаща комбинирана антиретровирусна терапия при деца и възрастни, както с ниско, така и с високо вирусно натоварване; високоефективен и най-рентабилен за предотвратяване на перинаталното предаване на HIV-1 инфекция; ефективен при пациенти с развита резистентност към протеазни инхибитори; няма кръстосана резистентност към протеазни инхибитори и нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза.

Вирамун® има уникална бионаличност - повече от 90%; бързо прониква във всички органи и тъкани, включително плацентата, нервната система и кърмата.

Широки възможности за комбиниране в схеми с почти всички антиретровирусни лекарства и лекарства за лечение на опортюнистични инфекции.

В проучвания, проведени от P. Barreiro et al., 2000, са оценени ефикасността и безопасността на преминаването от протеазни инхибитори към невирапин при пациенти с вирусно натоварване по-малко от 50 клетки на ml. От 138 наблюдавани пациенти, които са имали такова вирусно натоварване и са получавали лечебни режими, включващи протеазни инхибитори в продължение на 6 месеца, 104 са прехвърлени на невирапин, а 34 са продължили да получават предишното лечение. Авторите заключават, че замяната на протеазните инхибитори с невирапин е безопасна както вирусологично, така и имунологично, осигурява значително подобрение в качеството на живот и подобрява промените във формата на тялото, свързани с липодистрофия, при половината от пациентите на 6-ия месец от приема, въпреки че нивото на серумните липидни нарушения остава непроменено. В друго проучване, проведено от RuizL. et al., 2001, е установено, че режим, свързан с PI, включващ невирапин, е ефективна алтернатива за пациентите. Тритерапията на базата на невирапин е постигнала устойчив контрол на нивата на HIV РНК и е подобрила имунологичния отговор след 48 седмици наблюдение при пациентите. Преминаването към невирапин значително подобри липидния профил в група А, въпреки че в края на проучването не имаше разлики между групите.

Невирапин е високоефективен и рентабилен за предотвратяване на вертикално предаване на ХИВ от майката на плода. Цената на един курс на лечение е приблизително 100 пъти по-евтина от други схеми на лечение (вижте по-долу). В същото време честотата на предаване на ХИВ е намалена 3-4 пъти. Тези антиретровирусни лекарства нямат кръстосана резистентност с протеазни инхибитори и нуклеозидни аналози и се понасят добре при продължителна употреба.

Взаимодействието на невирапин с нуклеозидни аналози (азидотимидин, видекс или хивид), както и с протеазни инхибитори (саквинавир и индинавир) не изисква корекция на дозата.

Когато невирапин се използва в комбинация с протеазни инхибитори, перорални контрацептиви, рифабутин, рифампицин, плазмените концентрации на тези вещества се намаляват, поради което е необходимо внимателно наблюдение.

На 7-мата конференция за ретровируси и опортюнистични инфекции (Сан Франциско, 2000 г.) беше съобщена целесъобразността на комбинацията от невирапин и комбивир. Беше показано, че комбинацията комбивир/невирапин има значително по-висока активност от режима, съдържащ комбивир и нелфинавир. При пациенти, получаващи комбинацията комбивир и невирапин, след 6 месеца от началото на терапията, нивото на вирусното натоварване е значително намалено, до неоткриваемо, а нивото на CD клетките се е увеличило. В този случай лечението е предписано на пациенти с начално вирусно натоварване над 1500 копия на РНК на мл още преди развитието на СПИН. Трябва да се отбележи, че 39% от лекуваните са били инжекционно наркомани и не са получавали антиретровирусно лечение преди тази терапия. В сравнение с пациентите, получаващи нелфинавир с комбивир, комбинацията невирапин+комбивир е имала по-малко странични ефекти и по-рядко е било необходимо да се отмени поради по-добрата ѝ поносимост. Въпреки това, според общоприетите данни, нелфинавир, за разлика от невирапин, има по-слабо изразени странични ефекти. С оглед на това е възможно да се препоръчат 2 схеми алтернативно или последователно.

Други ННИОТ са в етап на клинични изпитвания, сред които никловиридите са неконкурентни антиретровирусни лекарства, HIV-1 инхибитори, уникални по структура, имат един и същ механизъм на действие за всички ННИОТ и се характеризират с бързо развитие на вирусна резистентност.

DuPont-Merk разработи нов ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза, ефавиренц (Sustiva, DMP-266, Stocrin), който има дълъг полуживот (40-55 часа), което прави възможна еднократна доза от 600 Mr/cyT (AIDS Clinical Care, 1998). Ефавиренц понастоящем е одобрен за употреба в Русия.

Тези антиретровирусни лекарства са въведени през 1998 г. В комбинация с два инхибитора на обратната транскриптаза, ефавиренц е доказано по-ефективен от протеазните инхибитори и невирапин. Ефавиренц инхибира HIV по-бързо и за по-дълъг период от време, до 144 седмици.

Предимството на употребата на ефавиренц пред други лекарства е дългият му полуживот (48 часа). Ефавиренц се понася добре. Първоначалният страничен ефект върху централната нервна система е значително намален след първите няколко седмици от лечението. J. van Lunzen (2002) предлага нова форма на лекарството - 600 mg в една таблетка, която се приема веднъж дневно, вместо 3 таблетки по 200 mg. Това улеснява приема и намалява фактора на забравяне, като по този начин подобрява придържането към терапията.

Специално проучване (Montana trial, ANRS 091) предлага комбинация от ново лекарство - емитрицитабин (emitiritcitabine) 200 mg, ddl -400 mg и ефавиренц 600 mg еднократно. Всички лекарства се дават преди лягане. В този случай, при 95% от пациентите след 48 седмици, нивото на вирусното натоварване е намаляло, а нивото на CD4 T-лимфоцитите се е увеличило с 209 клетки.

Домашни антиретровирусни лекарства

Местният азидотимидин (тимазид) се произвежда в капсули от 0,1 g и се препоръчва за употреба в ситуации, когато е показано използването на регровир, зидовудин (Glaxo Wellcome). Едно от най-ефективните местни лекарства е фосфазидът, който се произвежда от „AZT Association“ под търговското наименование никавир (5'-H-фосфонат натриева сол на азидотимидин), таблетки от 0,2 g. Никавир принадлежи към класа на инхибиторите на обратната транскриптаза на HIV. Антиретровирусните лекарства са защитени не само от руски, но и от чуждестранни патенти.

Никавир е подобен на азидотимидин (Тимазид, Ретровир), който се използва широко за лечение на ХИВ инфекция, по своята химическа структура, механизъм на действие и антивирусна активност, но е значително по-малко токсичен за организма (6-8 пъти) и също така има продължителен ефект, т.е. остава в кръвта по-дълго при терапевтична концентрация, което прави възможно приемането му с еднократно дневно приемане.

На етапа на предклинично изпитване беше показано също, че бионаличността и биоеквивалентността на никавир са сравними с азидотимидин: той няма мутагенен, увреждащ ДНК, канцерогенен или алергенен ефект. Неблагоприятни ефекти върху развитието на бременността са наблюдавани само при използване на 20 пъти терапевтични дози (при използване на 10 пъти терапевтични дози това не е наблюдавано).

Резултатите от проучванията показват висока терапевтична ефикасност на никавир при пациенти, приемащи антиретровирусни лекарства както като монотерапия, така и като част от комбинирана терапия. При по-голямата част от пациентите (73,2%), приемащи никавир, е наблюдавано повишаване на нивото на CD4 лимфоцитите средно 2-3 пъти, намаляване на средното ниво на HIV РНК (вирусно натоварване) средно 3-4 пъти (повече от 0,5 log/l). Положителният терапевтичен ефект (възстановяване на имунния статус и намаляване на риска от развитие на опортюнистични заболявания) е стабилен при всички изследвани дневни дози: от 0,4 g до 1,2 g в 2-3 приема.

Стандартната препоръчителна схема е прием на Никавир 0,4 g два пъти дневно. За деца: 0,01-0,02 g на килограм тегло в 2 дози. Препоръчва се антиретровирусните лекарства да се приемат преди хранене и да се пият с чаша вода. В случай на лезии на централната нервна система от ретровирус, лекарството се предписва в дневна доза от 1,2 g. В случай на тежки странични ефекти (малко вероятни), дневната доза се намалява до 0,4 g при възрастни и до 0,005 g на килограм тегло при деца. Курсът на лечение е неограничен, при необходимост - с интермитентни курсове в продължение на поне три месеца.

Никавир се понася добре не само от възрастни, но и от деца. Странични ефекти, характерни за други антиретровирусни лекарства, като гадене, повръщане, главоболие, диария, миалгия, анемия, тромбоцитопения, неутропения, практически не са наблюдавани при пациенти през целия период на употреба на Никавир. Освен това, резултатите от проучванията показват възможността за употреба на Никавир при пациенти, които са развили непоносимост към азидотимидин (ретровир, тимазид) по време на предишна терапия. Не е наблюдавано развитие на резистентност към Никавир при продължителна (повече от година) употреба. Ниската токсичност на лекарството открива перспективи за употребата му като превантивна мярка за риск от HIV инфекция.

С оглед на гореизложеното, има всички основания да се счита Никавир за обещаващо лекарство за лечение на ХИВ инфекция, което има значителни предимства пред подобни лекарства, използвани понастоящем в световната клинична практика, а създаването на Никавир е безспорно постижение на вътрешната наука и технологии.

Местните антиретровирусни лекарства „Никавир“ са 2-3 пъти по-евтини от чуждестранните („Ретровир“, „Абакавир“. „Епивир“ Glaxo Wellcome lnc, „Видекс“, „Зерит“ Bristol-Myers Squit Corn и други).

Резултатите от използването на никавир в трикомпонентна комбинирана антиретровирусна терапия с инхибитори на обратната транскриптаза: никавир, видекс и ненуклеозиден инхибитор вирамун при 25 възрастни пациенти се оказаха много ефективни и не бяха съпроводени с никакви странични ефекти. През последните години броят на антиретровирусните средства непрекъснато се увеличава, лечението на ХИВ-позитивни лица стана сложно и продължава да се подобрява. При предписване на антиретровирусна терапия се разграничават пациенти с асимптоматична и симптоматична ХИВ инфекция, а сред последните - категорията хора с напреднал стадий на заболяването. Отделно се разглеждат подходите за предписване на антиретровирусна терапия в острата фаза на заболяването, както и основните принципи за промяна на неефективните режими или техните отделни компоненти.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Инхибитори на обратната транскриптаза - нуклеозидни аналози

Нуклеозидните аналози имат леко променени структури на естествените нуклеозиди - тимидин, цитидин, аденозин или гуанозин. Вътреклетъчно, под действието на клетъчни ензими, тези антиретровирусни лекарства се превръщат в активни трифосфатни форми, които обратната транскриптаза на HIV погрешно използва вместо естествени нуклеозидни трифосфати за удължаване на ДНК веригата. Разликите в структурата на аналозите и естествените нуклеозиди обаче правят невъзможно прикрепването на следващия нуклеотид в нарастващата верига на вирусната ДНК, което води до нейното прекратяване.

Най-изследваното антиретровирусно лекарство, включено в комплекса от антивирусни средства, е азидотимидин.

Азидотимидин (3'-азидо,2'3'-дидеокситимидин, AZT, зидовудин, ретровир; Glaxo-Smithklein) - синтетични антиретровирусни лекарства, аналози на естествения нуклеозид тимидин - е предложен за лечение на пациенти с HIV инфекция през 1985 г. и дълго време е един от най-ефективните антивирусни средства.

В Русия AZT се произвежда под търговското наименование тимазид. Вторият местен нуклеозиден аналог, фосфазид, също е производно на азидотимидин и е одобрен за широко приложение.

Вътре в клетката, AZT се фосфорилира до активния си метаболит AZT трифосфат, който конкурентно инхибира добавянето на тимидин към нарастващата ДНК верига чрез обратна транскриптаза. Чрез заместване на тимидин трифосфат, AZT трифосфатът блокира добавянето на следващия нуклеотид към ДНК веригата, тъй като неговата 3'-азидо група не може да образува фосфодиестерна връзка.

AZT е селективен инхибитор на репликацията на HIV-1 и HIV-2 в CD4 T-лимфоцити, макрофаги, моноцити и има способността да прониква в централната нервна система през кръвно-мозъчната бариера.

AZT се препоръчва за лечение на всички HIV-позитивни възрастни и юноши с брой на CD4 лимфоцитите под 500/mm3, както и деца с HIV инфекция. През последните години AZT се използва широко за химиопрофилактика на перинатална HIV инфекция.

Тези антиретровирусни лекарства се абсорбират добре при перорално приложение (до 60%). Полуживотът им от клетката е приблизително 3 часа. Натрупаният опит показва, че оптималната доза за възрастни е 600 mg на ден: 200 mg x 3 пъти или 300 mg x 2 пъти на ден, но в зависимост от стадия на HIV инфекцията, толерантността, тя може да бъде намалена до 300 mg/ден. Според повечето европейски изследователи, доза AZT от 500 mg на ден също може да се счита за оптимална. AZT се екскретира през бъбреците, така че при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност дозите трябва да бъдат намалени.

За деца антиретровирусните лекарства се предписват в доза 90-180 mg/m2 телесна повърхност на всеки 6 часа.

Проучванията показват, че AZT значително забавя репликацията на HIV и прогресията на HIV инфекцията при пациенти с асимптоматична и симптоматична HIV инфекция и подобрява качеството на живот чрез намаляване на тежестта на опортюнистичните инфекции и неврологичните дисфункции. В същото време броят на CD4 T клетките в организма се увеличава и нивото на вирусното натоварване намалява.

Страничните ефекти на AZT са свързани главно с необходимостта от високи дози и токсичност за костния мозък. Сред тях са анемия, левкопения и други симптоми - умора, обриви, главоболие, миопатия, гадене, безсъние.

Резистентност към AZT се развива при повечето пациенти с продължителна употреба (повече от 6 месеца). За да се намали развитието на резистентни щамове, се препоръчва употребата на AZT в комбинация с други антиретровирусни лекарства.

В момента, наред с AZT, при лечението на HIV инфекция се използват и други нуклеозидни антиретровирусни лекарства и аналози - диданозин, залцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир и комбивир.

Диданозин (2',3'-дидеоксиинозин, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) е синтетично антиретровирусно лекарство, аналог на пуриновия нуклеозид деоксиаденозин, и е вторият антиретровирусен агент, одобрен за лечение на HIV инфекция през 1991 г.

След проникване в клетката, диданозинът се превръща от клетъчните ензими в активен дидеоксиаденозин трифосфат, проявявайки изразена анти-HIV-1 и анти-HIV-2 активност.

Първоначално ddl е използван при възрастни пациенти със симптоматична HIV инфекция в комбинация с предварително започната AZT терапия, по-късно е използван в комбинация с други антивирусни средства, както и като монотерапия. Препоръчителни дози за възрастни: над 60 kg телесно тегло - 200 mg x 2 пъти дневно, под 60 kg - 125 mg x 2 пъти дневно, за деца - 90 - 150 mg/m2 телесна повърхност на всеки 12 часа.

В момента се предлага да се предписва ddl (videx) веднъж дневно по 400 mg за възрастни и 180-240 mg/kg на ден за деца.

Ефикасността на новозапочнатата монотерапия с ddl за HIV инфекция е приблизително същата като монотерапията с AZT. Въпреки това, според Spruance SL et al., при пациенти, получаващи монотерапия с AZT, преминаването към монотерапия с ddl е по-ефективно от продължаването на AZT. Според Englund J. et al., ddl, самостоятелно или в комбинация с AZT, е по-ефективен от AZT самостоятелно при лечение на HIV инфекция при деца.

Получени са данни, че in vitro диданозин (както и цитидинови аналози - залцитабин и ламивудин) е по-активен срещу неактивирани периферни кръвни мононуклеарни клетки, отколкото срещу активирани клетки, за разлика от зидовудин и ставудин, така че е рационално да се използват комбинации.

Най-сериозните странични ефекти на ddl са панкреатит, до развитие на панкреатична некроза с фатален изход, както и периферни невропатии, като честотата им се увеличава с увеличаване на дозата. Сред другите негативни прояви са бъбречна дисфункция, промени в чернодробните тестове. Появата на симптоми като гадене, коремна болка, повишена амилаза или липаза са индикация за прекъсване на терапията с ddl, докато се изключи панкреатит.

Антиретровирусни лекарства като дапсон, кетоконазол трябва да се приемат 2 часа преди DDL, тъй като таблетките DDL могат да инхибират стомашната абсорбция на дапсон и кетоконазол. Трябва да се внимава, когато перорален ганцикловир се прилага едновременно с DDL, тъй като това увеличава риска от панкреатит.

Развитието на резистентни към ddl щамове на HIV се наблюдава при продължителна употреба. Проучванията показват, че комбинацията ddI/AZT не предотвратява развитието на вирусна резистентност (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), а намалената чувствителност към AZT се наблюдава с еднаква честота при пациенти, получаващи AZT терапия или комбинацията A3T/ddl.

Залцитабин (2',3'-дидеоксицитидин, ddC, hyvid; Hoffmann-La Roche) е пиримидинов аналог на нуклеозида цитидин, в който хидроксилната група на цитидиновата позиция е заменена с водороден атом. След превръщане в активния 5'-трифосфат от клетъчни кинази, той се превръща в конкурентен инхибитор на обратната транскриптаза.

DdC е одобрен за употреба в комбинация с AZT при пациенти, които не са получавали преди това антиретровирусна терапия, и като монотерапия за заместване на AZT при лица с прогресираща HIV инфекция или с непоносимост към AZT. Проучванията показват, че комбинацията от залцитабин и зидовудин значително увеличава броя на CD4+ клетките с повече от 50% спрямо изходното ниво и намалява честотата на СПИН-дефиниращи състояния и смъртни случаи при нелекувани преди това HIV-инфектирани пациенти и при пациенти, получаващи антивирусна терапия. Продължителността на терапията е средно 143 седмици (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Въпреки че големи клинични проучвания са показали добри терапевтични ефекти при комбинираната употреба на ddC и AZT, понастоящем се препоръчва употребата на ddC в тройна терапия, включваща протеазен инхибитор.

Препоръчителната доза за възрастни и юноши е 0,75 mg x 3 пъти дневно, за деца под 13 години 0,005-0,01 mg/kg телесно тегло на всеки 8 часа.

Честите странични ефекти включват главоболие, слабост и стомашно-чревни нарушения. Тези антиретровирусни лекарства имат най-характерните усложнения - периферни невропатии, които се срещат при пациенти с напреднала HIV инфекция в около 1/3 от случаите. Панкреатит се развива при 1% от хората, получаващи ddC. Редките усложнения включват чернодробна стеатоза, язви на устната кухина или хранопровода и кардиомиопатия.

Лекарствени взаимодействия: комбинираната употреба на ddC с някои лекарства (хлорамфеникол, дапсон, диданозин, изониазид, метронидазол, рибавирин, винкристин и др.) увеличава риска от периферни невропатии. Интравенозното приложение на пентамидин може да причини панкреатит, така че едновременната му употреба с ddC не се препоръчва.

Резистентност към ddC се развива в рамките на приблизително една година от лечението. Едновременната употреба на ddC с AZT не предотвратява развитието на резистентност. Възможна е кръстосана резистентност с други нуклеозидни аналози (ddl, d4T, 3TC) (Справочник за лечение на СПИН/ХИВ на AmFAR, 1997 г.).

Ставудин (2'3'-дидехидро-2',3'-деокситимидин, d4T, зерит; Bristol-Myers Squibb) е антиретровирусно лекарство, аналог на естествения нуклеозид тимидин. Активен е срещу HIV-1 и HIV-2. Ставудин се фосфорилира до ставудин-5'-трифосфат от клетъчни кинази и инхибира вирусната репликация по два начина: чрез инхибиране на обратната транскриптаза и чрез прекъсване на образуващата се ДНК верига.

Не се препоръчва употребата на ставудин заедно със зидовудин (AZT), тъй като те се конкурират за едни и същи клетъчни ензими. Зерит обаче може да се използва успешно в случаите, когато терапията със зидовудин не е показана или е необходимо да бъде заменена. Терапевтичният ефект на ставудин се засилва, когато се предписва заедно с диданозин, ламивудин и протеазни инхибитори. Зерит има свойството да прониква в централната нервна система, предотвратявайки развитието на HIV деменция.

Дози за възрастни и юноши: над 60 кг тегло - 40 мг х 2 пъти дневно, 30 - 60 кг тегло - 30 мг х 2 пъти дневно.

Наскоро тези антиретровирусни лекарства бяха одобрени за употреба при HIV инфекция при деца в доза от 1 mg/kg телесно тегло на всеки 12 часа за деца с тегло под 30 kg.

Страничните ефекти на зерит включват нарушения на съня, кожни обриви, главоболие и стомашно-чревни нарушения. Рядка, но най-тежка проява на токсичност е дозозависимата периферна невропатия. Понякога чернодробните ензими са повишени.

Случаите на резистентност към d4T са редки.

Зерит и Видекс са одобрени от FDA като лечение от първа линия за ХИВ инфекция.

Според S. Moreno (2002), резистентността към d4T се развива по-бавно, отколкото към AZT. Понастоящем се разграничават три основни странични ефекта, свързани с нарушения на липидния метаболизъм: липоатрофия, липодистрофия и липохипертрофия. Едно проучване показва значителни разлики между d4T и AZT при пациенти с липоатрофия, но без хипертрофия, друго проучване показва подобна честота на липодистрофия, възникваща по време на лечение с d4T и AZT. Еднократният дневен прием на d4T (100 mg на таблетка) (Zerit PRC) е удобен и оптимален за придържане и може да подобри клиничните резултати.

Ламивудин (2',3'-дидеокси-3'-тацитидин, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) се използва при HIV инфекция от 1995 г. Вътреклетъчно тези антиретровирусни средства се фосфорилират до активния 5'-трифосфат с клетъчен полуживот от 10,5 до 15,5 часа. Активният L-TP се конкурира с естествения дезоксицитидин трифосфат за прикрепване към нарастващата верига на провирусната ДНК, като по този начин инхибира обратната транскриптаза на HIV.

Антиретровирусните лекарства имат висока бионаличност при перорално приложение (86%), екскретират се през бъбреците, приемат се по 150 mg два пъти дневно (за възрастни и юноши с тегло над 50 kg), на деца под 13-годишна възраст се предписват 4 mg/kg тегло на всеки 12 часа.

Установен е синергизъм на действието на ламивудин и ретровир. При комбинирана терапия се забавя появата на резистентни на химиотерапия щамове на HIV. Добър антивирусен ефект е отбелязан и при използване на ZTS в комбинация с d4T и протеазни инхибитори. Ламивудин се използва успешно за лечение не само на HIV инфекция, но и на хроничен вирусен хепатит B. Предимството на ламивудин пред други инхибитори на обратната транскриптаза е възможността за употреба два пъти дневно, което значително улеснява прилагането на комбинирана терапия.

Употребата на комбинациите AZT/ZTS и AZT/ZTS/индинавир при HIV инфекция при деца се проучва.

Ламивудин има минимална токсичност. При приема му могат да се появят симптоми като главоболие, гадене, диария, невропатия, неутропения и анемия.

Известно е, че резистентност към антиретровирусна терапия (АРТ) се е формирала при пациенти, които са приемали антиретровирусни лекарства повече от 12 седмици.

GlaxoSmithKline произвежда и комбинирани антиретровирусни лекарства - Combivir, една таблетка от които съдържа два нуклеозидни аналога - Retrovir (зидовудин) - 300 mg и Epivir (ламивудин) - 150 mg. Combivir се приема по 1 таблетка два пъти дневно, което значително опростява прилагането на комбинирана терапия. Антиретровирусните лекарства се комбинират добре с други лекарства и проявяват максимални супресивни свойства при тройна терапия, препоръчвана за HIV-позитивни пациенти, започващи антивирусна терапия, или които вече са получавали други антиретровирусни лекарства. Combivir отчетливо забавя прогресията на HIV заболяването и намалява смъртността.

Най-честите странични ефекти на Combivir са главоболие (35%), гадене (33%), умора/неразположение (27%), назални признаци и симптоми (20%), както и прояви, пряко свързани с неговия компонент зидовудин, като неутропения, анемия и, при продължителна употреба, миопатия.

Комбивир не се препоръчва за употреба при деца под 12-годишна възраст, пациенти с тегло под 110 паунда (приблизително 50 кг) или пациенти с бъбречна недостатъчност.

Азидотимидин (ретровир), хивид (залцитабин), видекс (диданозин), ламивудин (епивир), ставудин (зерит), комбивир са одобрени за употреба в нашата страна.

Друго ново лекарство от групата на нуклеозидните аналози, абакавир, в момента е подложено на клинични изпитвания.

Абакавир или Зиаген (GlaxoSmithKline) - антиретровирусни лекарства, аналози на естествения гуанозин, има уникални пътища на вътреклетъчно фосфорилиране, което го отличава от предишните нуклеозидни аналози. Приема се в доза от 300 mg х 2 пъти дневно. Има добра бионаличност при перорален прием, способен е да проникне в централната нервна система.

Проучвания показват, че когато се използва самостоятелно, абакавир значително намалява нивата на вирусно натоварване, а когато се използва в комбинация с AZT и 3TC, както и с протеазни инхибитори (ритонавир, индинавир, фортовазе, нелфинавир, ампренавир), нивата на вирусно натоварване стават неоткриваеми. Клиничните проучвания показват, че пациентите на терапия с ddl или d4T са реагирали по-добре на добавянето на абакавир, отколкото тези, получаващи AZT или AZT/3TC.

Абакавир обикновено се понася добре. При употребата му понякога се появяват алергични реакции (2-5%), неутропения, кожни обриви, гадене, главоболие или коремна болка, диария, но ненавременно откритите реакции на свръхчувствителност могат да доведат до сериозни последици или дори смърт на пациента. Клиничните проучвания не са разкрили кръстосано взаимодействие на абакавир с други антиретровирусни лекарства.

Съобщавани са редки случаи на резистентни щамове на HIV при монотерапия с абакавир в продължение на 12-24 седмици, но терапията с AZT или 3TC може да причини кръстосана резистентност към абакавир.

Адефовир дипивоксил (Preveon, Gilead Sciences) е първото антиретровирусно лекарство от нуклеотидния аналог, който вече съдържа монофосфатна група (аденозин монофосфат), улесняваща по-нататъшните етапи на фосфорилиране, което го прави по-активен срещу широк спектър от клетки, особено тези в покой. Адефовир има дълъг полуживот в клетката, което позволява употребата на антиретровирусни лекарства веднъж дневно в доза от 1200 mg. Екскретира се през бъбреците. Взаимодействията на адефовир с други антивирусни средства не са достатъчно проучени до момента. Установено е, че адефовир проявява активност срещу други вирусни агенти, като вируса на хепатит B и цитомегаловирус (CMV), което го прави обещаващ за употреба при пациенти с HIV инфекция с вирусен хепатит B и CMV инфекция.

Разработени и подготвени за клинични изпитвания са нови антиретровирусни лекарства от GlaxoSmithKline: Trizivir, който включва 300 mg ретровир, 150 mg епивир и 300 mg абакавир и се препоръчва за употреба по 1 таблетка 2 пъти дневно.

Въвеждането на друг от най-мощните нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, абакавир, в Combivir ще помогне за преодоляване на развитието на резистентност към Retrovir и Epivir.

Опитът с комбинации от два нуклеозидни аналога показва, че като цяло комбинираната нуклеозидна терапия (AZT/ddl, AZT/ddC или AZT/3TC) е по-ефективна от моно-AZT или ddl терапията, но нуклеозидните аналози имат недостатъци: обратната транскриптаза на HIV бързо мутира и става нечувствителна към лекарства, което от своя страна може да причини странични ефекти, така че е необходимо да се използват нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза с инхибитори на други HIV ензими, по-специално инхибитори на C-протеаза.