Антидепресанти

Антидепресанти - група от психотропни лекарства, включително синтетични лекарства с различна химическа структура и лекарства, които са от естествен произход (например жълт кантарион).

За почти половин век клинична употреба на антидепресанти за тяхната систематизация са използвани различни методологични подходи.

[1], [2],

Фармакодинамична класификация

Той се основава на идеи за ефектите, които отразяват ефекта на антидепресантите върху различни невротрансмитерни системи. Според основния механизъм на действие наркотиците са разделени на следните групи:

1. Инхибитори на пресинаптично улавяне на невротрансмитери.
2. Блокиращи пътища за метаболитно разрушаване на невромините.
3. Активатори на обратното захващане на серотонина.
4. Антидепресанти с рецептор механизъм на действие.

Това разделение е сравнително произволно, тъй като отразява само основното фармакологично действие на антидепресанта. За практическа работа е необходима цялостна оценка на фармакологичния профил на препарата, включваща както основната точка на приложението му, така и естеството на ефекта върху други рецептори.

По-долу е описано групите от антидепресанти, които не са регистрирани само в Руската федерация, но и тези, използвани в чуждестранни клиники. Описанието на последното е направено, за да информира практикуващите лекари за предимствата и недостатъците на дадено лекарство от съвременния арсенал на антидепресантите.

Смесена класификация на антидепресантите

Класификацията е създадена в средата на миналия век и предвижда отделянето на лекарствата в две основни групи: необратими МАО и ТА инхибитори. Имаше известно клинично значение, тъй като на този етап на развитие на психиатрията са показали, че тежка ендогенна депресия реагира по-добре на лечението, тиазидни диуретици, и по-невротична депресия по-ефективно назначаването на МАО-инхибитори. По този начин едновременно бяха използвани два принципа за разделяне на лекарствата, а именно чрез тяхната химическа структура и естеството на терапевтичния ефект. Понастоящем тя има по-голямо историческо значение, въпреки че първоначално е идентифицирано, основните принципи за последващата диференциация на антидепресантите.

Класификация на антидепресантите по химична структура

В клиничния аспект тя е малко информативна, тъй като не дава представа за ефикасността или страничните ефекти на антидепресантната терапия. Въпреки това, тя е от голямо значение за синтеза на нови агенти, като се имат предвид техните стереохимични характеристики. Пример за това е изолирането на есциталопрам, който заедно с R-енантиомера влиза в молекулата на циталопрам. След елиминирането на R-циталопрам се постига по-мощен ефект на новия антидепресант върху повторното поемане на серотонин, което води до по-голяма клинична ефикасност и по-добра поносимост от предшественика. Създаването на този продукт позволи на изследователите да се говори за "алостерично модулиране", засилване на антидепресант ефект, с освобождаването на специален клас антидепресанти - алостерични инхибитори на обратното захващане на серотонина.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Инхибитори на пресинаптичното ангажиране на невромедиаторите

Понастоящем тези антидепресанти са най-широко използвани на практика. Първата хипотеза обяснява механизма на ефективността на антидепресанта имипрамин като основател на групата, се откроява с влиянието му върху адренергичната система. Установено е доразвита в J. Glowinski, J. Акселрод (1964), който показва, че imnpramin инхибира обратното захващане на норепинефрин в пресинаптичните нервни окончания на влакната, което увеличава количеството на невротрансмитер в синаптичната цепнатина. По-късно е установено, че имипраминът инхибира не само обратното захващане на норепинефрин, но и серотонин.

При същите години бяха направени опити първо откриване на връзка между клинични ефекти и фармакологичен профил на първите антидепресанти. Предполага се, че блокада на обратното захващане на серотонина, придружен от своя натрупване води до подобряване на настроението и норадреналин блокада на обратното захващане на корелира с повишена активност. Въпреки това, въз основа на първоначалните хипотези е трудно да се обясни това, че фармакологичен ефект (повишени нива на невротрансмитери) антидепресанти появява почти веднага и терапевтичния ефект се проявява само 2-3 седмици. По-късно е установено, че терапевтичният ефект на антидепресантите не е свързано толкова с обратното захващане на невротрансмитери спирачни явление, но с изменението на чувствителност към него синаптичните рецептори. Това бележи началото на развитието на адаптивни хипотези за терапевтичното действие на антидепресантите. Проучванията показват, че хроничната употреба на повечето антидепресанти предизвиква редица промени в постсинаптичната мембрана, като например намаляване на плътността на серотонин 5-NT2- и а2-адренергични рецептори, увеличаване на броя на GABA-ергични рецептори и други. Една от новите концепции предполага, че резултатите от депресия нарушаването на работата на невронните мрежи и работата на антидепресантите е да се подобрят информационните процеси в повредените мрежи. В основата на увреждането на тези мрежи е нарушаването на процесите на невропластичност. Така се оказва, че дълго прием на антидепресанти повишава разработването на нови неврони в хипокампуса и други части на лимбичната система на мозъка. Тези наблюдения са особено важни за разбирането на причините за особен действие на антидепресантите на местоназначението си, независимо от вида на препарата: реакция на клетките се забавя по отношение на времето, което обяснява причината за забавено отговор на лечение с антидепресанти.

След откриването на имипрамин, синтезата на нови лекарства е по пътя на създаване на лекарства с близка химическа структура, които още традиционно се наричат трициклични антидепресанти.

В английската и руската литература има разлики в терминологията. По този начин, в съветската литература от термина "трициклични антидепресанти" (ТА) предполага само антидепресант трициклична структура, докато в английската литература в TA група включва лекарства като трициклични или тетрациклична структура. Подобен подход е изкуствено в известна степен, тъй като лекарствата, имащи три- и тетра-структура, се различават не само на тяхната химична структура, но и на механизма на действие. Например, тетрацикличната антидепресант миансерин има уникален механизъм на действие, с което се увеличава освобождаването на норадреналин поради блокадата на пресинаптичните алфа2-адренергични рецептори.

В бъдеще, с натрупването на опит в клиничната употреба, разработването на лекарства отчита тяхната селективност, т.е. Способност за селективно повлияване на определени рецептори. Неселективни инхибитори на повторното поглъщане на невротрансмитери.

Класическите трициклични антидепресанти, в зависимост от броя на метилови групи от страната на азот - страничната верига, са разделени на вторични и третични амини. Третичните амини включват амитриптилин, имипрамин и кломипрамин; до вторични - нортриптилин, дезипрамин. Смята се, че третични амини имат по-голям афинитет към серотониновите рецептори, докато вторични амини - до норадренергични. Най-голям ефект върху обратното захващане на серотонин от групата на класическата ТА има кломипрамин. Всички препарати, свързани с третични амини, имат приблизително същия ефект върху повторното поглъщане на норепинефрин. Някои автори считат за подходящи избор ТА предимно серотонергичната (С-ТА), норадреналин (H-ТА) ефект. Според S.N. Mosolov (1995), клиничното значение на това разделяне е под въпрос и това е свързано не само на факта, че норадренергични и серотонинергични системи са тясно свързани, но също и с факта, че повечето от ЗД липсва селективност и блокиран почти еднакво пресинаптичен улавяне на норадреналина и серотонин. Потвърждаването на това и фактът, че третичните амини се метаболизират в организма до вторични амини. Активни метаболити на тези лекарства - дезипрамин, нортриптилин и dezmetilklomipramin предавателни засяга норепинефрин - участва в цялостен ефект на антидепресантите. По този начин, повечето от традиционните ЗД са препарати, които влияят както на обратното захващане на серотонин и норепинефрин. Всички представители на тази група антидепресанти имат много малък ефект върху повторното поемане на допамин. Същевременно те - съединение с широк неврохимичен профил и могат да причинят множество вторични фармакодинамични ефекти. Те може да повлияе не само улавяне на моноамини, но също така и в централната и периферната холинергични мускаринов тип а2-адренергични рецептори, и хистамин рецептори, което е причинено повечето от страничните ефекти на лечението.

Страничните ефекти на класическите трициклични антидепресанти са различни.

Тъй като периферна антихолинергично действие, свързано ТА сухота в устата, мидриаза, повишено вътреочно налягане, ccomodation, тахикардия, запек (до паралитичен илеус) и задържане на урина.

В тази връзка лекарствата са противопоказани при глаукома, простатна хиперплазия. Периферните антихолинергични ефекти са зависими от дозата и изчезват след намаляване на дозата на лекарството.

С централния антихолинергичен ефект на тези антидепресанти евентуалното развитие на делириум и конвулсивни припадъци е свързано с приемането им. Тези нежелани реакции също имат ефект, зависим от дозата. По-специално, рискът от развитие на делириум се увеличава с концентрация на амитриптилин в кръвта, която надхвърля 300 ng / ml и е по-вероятно да се появи, когато концентрацията достигне 450 ng / ml с амитриптилин. Антихолинергичните ефекти също могат да допринесат за развитието на тахикардия.

Седативният ефект се свързва с блокирането на тези антидепресивни хистамин Н1 рецептори. Тя може да се използва за лечение на нарушения на съня, свързани с депресията, но дневната сънливост често прави терапията трудна и причинява на пациентите негативно отношение към приемането на медикаменти. Препарати със седативен ефект се препоръчват да се назначат пациенти с тежка тревожност на първия r | етапи на терапията, но при по-късна седация с излишък затруднява адекватната оценка на състоянието на пациента.

Класически ТА са изразени кардиотоксичност, който се появява проводникова аномалии в AV възлова точка и вентрикули на сърцето (hininopodobnoe действие) на, аритмии, намалява контрактилитета на миокарда.

При дългосрочно допускане на класически ТА може да е възможно повишаване на апетита, последвано от увеличаване на телесното тегло, което увеличава вече високия риск от формиране на метаболитен синдром при депресия.

Сериозна причина, поради която човек трябва да бъде много предпазлив при възлагането на класически ТА, е честотата на завършените самоубийства, свързани с предозиране на лекарството. В литературата съществува пряка връзка между прилагането на тези лекарства и фаталния изход от опитите за самоубийство.

Страничните ефекти на терапията предизвикват внимание при назначаването на класически ТА. Съгласно съвременните стандарти за терапия за депресия, разработени от експерти на СЗО, тези лекарства не са лекарства от първа линия, а употребата им се препоръчва само в болнично заведение по две причини. Първо, поради големия брой различни странични ефекти. На второ място, при назначаването на класически ТА е необходимо титриране на дозата. Пациентите преди назначаването на тези средства трябва да бъдат подложени на проучване, за да изключат клинично значими соматични разстройства. Като се има предвид изразеният кардиотоксичен ефект, ЕКГ трябва да се извърши преди да се предпише тази група. Пациентите с QT интервал, по-голям от 450 ms, представляват рискова група за усложнения от сърдечно-съдовата система, така че употребата на тези средства е нежелателна; наличието на глаукома или аденома на простатната жлеза също е противопоказание за назначаването на класически ТА.

SSRI са група от лекарства, които са хетерогенни по химична структура (едно-, дву- и многоциклични съединения), но притежават общ механизъм на действие. Антидепресивната активност на SSRIs е доказана в голям брой контролирани проучвания. SSRI са намерили широко приложение не само при лечението на депресия, но и при лечението на заболявания на депресивния спектър (обсесивно-компулсивни, тревожни и фобийни разстройства, социална фобия и др.). SSRI в модерната клинична практика - лекарства от първа линия за депресивна терапия. Тази група включва 6 антидепресанта; флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам, есциталопрам.

Флуоксетинът от всички SSRI има най-силен инхибиторен ефект върху 5-НТ2с рецепторите. Инхибирането на тези рецептори засяга активността на норепинефрин и допаминови системи. Това влияние определя активационните свойства на лекарството, които са по-изразени в него, отколкото в други SSRIs. Такъв ефект от клинична гледна точка може да се характеризира като неопределен. От една страна, ефектът на лекарството върху 5-НТ2с рецепторите може да причини безсъние, повишена тревожност, развитие на стимулация. От друга страна, това фармакологично действие е желателно при пациенти с хиперсомния, инхибиране и апатонинергична депресия.

Сертралин, за разлика от други антидепресанти от тази група, има способността да блокира повторното поемане на допамин, но по-слаб от инхибирането на повторното поемане на серотонин. Ефектът върху повторното поемане на допамин се проявява, когато лекарството се използва в големи дози. Резултатът от афинитета към допаминови рецептори е способността му да причинява екстрапирамидни симптоми. Сертралин е ефективен при лечение на меланхолични, продължителни депресии, както и психотична депресия.

Флувоксаминът има уникален клиничен ефект, който обясняваме със своите вторични фармакодинамични свойства, а именно ефекта върху рецепторите на D1, които са свързани със стимулирането на когнитивната активност. По този начин флувоксаминът може да се счита за лекарство по избор при лечението на депресия при пациенти в напреднала възраст, придружено от тежко когнитивно нарушение. В допълнение, наличието на положителен ефект върху когнитивните процеси и паметта го прави подходящо да се използва при пациенти, занимаващи се с умствена работа.

Пароксетинът е най-мощният инхибитор на обратното захващане на серотонин, освен това е по-силен от други SSRI, като потиска обратното захващане на норепинефрин. Този ефект в пароксетин не е толкова изразен, колкото при ТА (амитриптилин). Лекарството, в сравнение с други SSRI, също има най-голям афинитет към мускариновите рецептори. Ето защо, когато се използва пароксетин, констипацията, задържането на урината и тенденцията за увеличаване на телесното тегло се регистрират по-често. В допълнение, той има по-силен успокояващ ефект от други, които могат да се използват за лечение на пациенти с тежка тревожност.

Циталопрам има най-голям афинитет към хистамин Н1 рецепторите в сравнение с други SSRIs. Афинитетът на лекарството към Н1 рецепторите, например, е повече от 100 пъти по-голям от този на флувоксамин. Това е свързано със способността на циталопрам да увеличи глад за въглехидрати и по този начин да допринесе за развитието на затлъстяването.

Есциталопрам е активният S-енантиомер на циталопрам. Есциталопрам е присъщо, и малко по-различна от други серотонинергични антидепресанти, механизъм на действие: взаимодейства не само с първични свързващ сайт-транспортни протеини на серотонин, но също и с вторичен (алостеричен) мястото, което води до по-бързо, по-мощен и персистираща блокада на обратното поемане на серотонина поради модулиращия ефект на алостеричното свързване. В същото време есциталопрам характеризира с по-нисък афинитет за хистамин Н1-рецептори в сравнение с циталопрам.

Страничните ефекти на SSRIs са свързани с ефекта върху серотониновия двигател. Серотониновите рецептори са широко представени в централната и периферната нервна система и в тъкани и органи (бронхиалната гладка мускулатура, стомашно-чревния тракт, стените на съдовете, и др.). Най-честите странични ефекти - нарушения на стомашно-чревния тракт: гадене, повръщане, диария понякога (поради свръхстимулиране на 5-НТ3 серотонинов рецептор подтип 3). Тези нарушения често (в 25-40% от случаите) се появяват в ранните стадии на лечение и са преходни. За да се намали вероятността от появата им, се препоръчва да се започне терапия с ниски дневни дози от лекарства, като последващото им повишение е с 4-5 дни.

Възбуждането на серотониновите рецептори могат да бъдат придружени от тремор, хиперрефлексия, липса на координация, дизартрия, главоболие. Приблизително 30% от пациентите в пациентите, приемащи SSRIs (особено пароксетин, сертралин) предполага, че сексуална дисфункция, проявява в отслабването на ерекция, забавяне еякулация, частично или пълно аноргазмия, което често води до по-отказ да продължи лечението. Тези нежелани явления също са зависими от дозата и когато се появят, се препоръчва намаляване на дозата.

Най-опасното усложнение на терапията с тези антидепресанти е "серотонинов синдром". Според S.N. Mosolova et al. (1995), първоначалните прояви на серотонинов синдром засягат главно стомашно-чревните и нервните системи на тялото. Първоначално има завихряне, коремни спазми, подуване на корема, диария, гадене, понякога повръщане и диария друг феномен. Неврологични симптоми включват екстрапирамидални симптоми (тремор, дизартрия, безпокойство, мускулни хипертоничност), хиперрефлексия и mioklonicheskpe потрепвания, която обикновено започва с краката и се разпространява в целия организъм. Възможно е да има нарушения на движението под формата на атаксия (откриване чрез използване на проби). Въпреки серотонинергични антидепресанти имат почти никакъв ефект върху сърдечно-съдовата система и дори може да забави сърдечната честота, развитието на серотонинов синдром често се наблюдава тахикардия повишено кръвно налягане.

Когато претеглянето на общото състояние на много от пациентите развиват maniakonopodobnoe състояние (да не се бърка с възможно обръщане на ефекта) с полет на идеи, ускорено неясен говор, нарушения на съня, хиперактивност, а понякога и с обърканост и дезориентация симптоми. Последният етап от серотонинов синдром е много сходна картина на НСА: рязко повишена телесна температура, има обилно изпотяване, маска лице като му омазняване. Смъртта идва от остри сърдечносъдови нарушения. Такова злокачествен курс е изключително редки (описани конкретни случаи комбинация от SSRI и MAOI), но типично стомашно и неврологично заболяване, често срещани при комбинирана терапия серотонинергични лекарства, и в комбинация с инхибитори на МАО, според някои източници, - почти половината от пациентите.

При появата на серотонинов синдром лекарството трябва да бъде незабавно преустановено и пациентите да бъдат предписвани антисеротининови средства: бета-адреноблокери (пропранолол), бензодиазепини и др.

Селективните инхибитори на обратното захващане на норадреналин и серотонин се наричат също така и двойнодействащи лекарства. Това са средствата, чийто механизъм на действие, подобно на класическия ТА, е свързан със способността да инхибират повторното поемане на два невротрансмитери, но те са по-близо до SSRI в профила на поносимост. В клинични проучвания те са се доказали като антидепресанти с изразена тимуналептична активност.

Венлафаксин няма афинитет към М-холино, а-адрено или Н1-рецепторите. Той има широк терапевтичен обхват. Блокадата на повторното поемане на серотонин и норепинефрин зависи от дозата. При използване на високи дози от лекарството съществува риск от повишаване на кръвното налягане. При отмяна на венлафаксин често се случва синдром на абстиненция.

Дулоксетин, като венлафаксин, е лишен от значителен афинитет към М-холино, а-адрено или р-рецептори. По отношение на ефекта върху предаването на норадреналин той значително надвишава други лекарства от тази група. Мощният ефект върху метаболизма на норепинефрин се определя от по-неблагоприятния профил на поносимостта на венлафаксин в сравнение с SSRI поради риска от развитие на атаки на тахикардия и повишаване на кръвното налягане.

Милнаципран има по-мощен ефект върху предаването на норадреналин, отколкото върху серотонина. Най-ниската доза (50 мг / ден) милнаципран действа като селективен инхибитор на обратното усвояване на норепинефрин, но при по-високи дози се присъединява серотонинергични ефекти. Като друг инхибитор на селективен серотонин повторно поглъщане и норепинефрин, милнаципран няма афинитет към M-holino-, а-адренергични или Н1-рецептори и други. По страничен ефект профил на SSRIs милнаципран е близо до, но по-често записва замайване, изпотяване и задържане уриниране.

Блокери на пътища на метаболизъм на невромини (инхибитори на моноаминооксидазата)

МАО - специфичен ензим, който катализира оксидативното деаминиране на моноамини, играе ключова роля в метаболизма и инактивиране на серотонин, норепинефрин и допамин в част. Механизмът на действие на инхибитори на моноамин оксидаза се състои в блокиране на този ензим, което води до по-бавно метаболитно разграждане на невротрансмитери, моноамини с увеличаване на вътреклетъчната и пресинаптичното освобождаване. Ефектът от инхибирането се проявява с еднократна употреба на наркотици. МАО-инхибитори също причиняват деаминиране на бета-фенилетиламин, допамин, тирамин, въвеждане на тялото с храна. Нарушение дезаминиране на тирамин неселективни необратими МАО-инхибитори води до така наречената сирене (или тирамин) синдром, проявяващ развитие на хипертонична криза при консумация на храни, богати на тирамин (сирене, сметана, пушено, фасул, бира, кафе, червено вино, мая, шоколад, говеждо и пилешки черен дроб и др.). Когато се използват неселективни необратими МАО инхибитори, тези храни трябва да бъдат изключени от храната.

МАО инхибиторите се разделят на две групи:

• неселективни необратими МАО инхибитори (ниаламид);
• селективни обратими МАО инхибитори (пириндол, моклобемид, бефол, тетриндол).

Клиничен опит потвърждават тежестта и потенциално опасни странични ефекти на необратимите МАО инхибитори (хепатотоксичност, потенциране на тирамин пресорните ефекти), свързани с продължително, като усилване или получаване необратимо инхибиране на ензимната активност, изисквани отхвърляне на целия път на приложение на тази серия. Понастоящем те се считат само като второстепенни лекарства.

Селективните обратими МАО инхибитори имат висока антидепресантна активност, добра поносимост и по-ниска токсичност. Те се считат за ефективни като ТА и SSRI, но малко по-малко ефективни от необратими МАО инхибитори. Сред страничните ефекти на тези лекарства трябва да се отбележи замъглена сухота в устата, тахикардия, диспептични явления; В редки случаи може да се появи замаяност, главоболие, тревожност, безпокойство и кожни алергични реакции. Висок риск от серотонинов синдром, комбинацията от МАО инхибитори с други антидепресанти, които увеличават нивата на серотонин - SSRIs, ТА специфични серотонергични антидепресанти. За да се предотврати развитието на тежки нежелани реакции, трябва да се спазват при интервал на серотонинергични лекарства, което зависи от времето на полуживот на лекарства се използват, но най-малко 2 седмици преди и след приемането на необратими МАО-инхибитори. При използване на МАО инхибитори след флуоксетин интервалът, свободен от лечение, се увеличава до 4 седмици. При назначаването на серотонергични лекарства след обратим МАО инхибитор на моклобемид, той може да бъде съкратен до 3 дни. Ограниченията в диетата на съдържащите тирамин продукти при използване на обратими МАО инхибитори не са толкова строги, но зависят от дозата на лекарството. По този начин, когато моклобемид се използва в дози над 900 mg дневно, рискът от взаимодействия с тирамин става клинично значим.

Pirlindol (пиразидол) е вътрешен антидепресант, разработен съвместно от фармаколозите и психиатрите на Изследователския институт по психиатрия към Министерството на здравеопазването на Руската федерация преди повече от 30 години. В продължение на почти 20 години наркотикът се използва успешно за лечение на депресия до момента, в който поради икономическата ситуация продукцията му е преустановена. След десетгодишна прекъсване производството започна през 2002 г.

Това лекарство е един от първите представители на селективните обратими инхибитори на МАО. Според неговата химическа структура, тя принадлежи към групата от четирициклични антидепресанти. Пирлингол открива оригиналния механизъм на действие, притежаващ способността едновременно да инхибира активността на МАО и да блокира пътищата на метаболитно разрушаване на моноамини, като селективно деаминира серотонина и адреналина. По този начин, действайки върху известните неврохимични механизми на появата на депресия, лекарството реализира своите антидепресантни свойства.

Pirlindol се абсорбира бързо, а абсорбцията се забавя от приема на храна. Бионаличността е 20-30%. Повече от 95% от лекарството се свързва с кръвните плазмени протеини. Основният път на метаболизма е бъбречно. Фармакокинетиката на пиролинол не показва линейна зависимост от дозата. Периодът на полуживот варира от 1,7 до 3,0 часа.

Резултатите от научните изследвания през първите две десетилетия след създаването на пириндол показаха значителна оригиналност на лекарството. В тези проучвания е показана безспорната ефикасност на пирлиндола по отношение на депресивните симптоми, бързото начало на терапевтичния ефект и високата безопасност са показани; прилагане. Не пирлиндол превъзхожда антидепресанти съм производство на електроенергия timoanalepticheskogo въздействие и дори по-ниско, за да ги в това, но показа известно предимство поради факта, че не причинява влошаване на психотични симптоми, възбуда и инверсия на засегне. Активиращ ефект pirlindola характеризират с мекота ефект върху симптомите на летаргия и adinamii, не е довело до повишена тревожност, възбуда и напрежение. Единодушно признаха широк спектър от терапевтични ефекти на лекарството върху симптомите на депресия, във връзка с които пирлиндол лекарство, наречено универсално, балансирано действие. Най-интересното функцията на антидепресант действие е pirlindola комбинирано активиране и едновременно противостраховия ефект при липса на gipersedatsii, сънливост и повишена сънливост, който е известен като характеристика на тиазидни диуретици. Отбелязаното отсъствие на остра дисоциация между активиращото и анксиолитичното действие на пиролиндола предизвиква хармоничен терапевтичен ефект върху симптомите на депресия. В самото начало на клиничното проучване на лекарството се наблюдава ефектът, зависим от дозата му. Приложение на лекарството в малките и средни дози (75-125 мг / г) да се идентифицират по-ясно си активиращо действие, с нарастващи дози (до 200 мг / ден или по-висока) е по-ясно, анксиолитик компонент действие.

Върни pirlindola в клиничната практика е потвърдил своето значение и възможността да се конкурира с най-новите антидепресанти, тъй като на съществена липса на антихолинергични странични ефекти, сравнително висока ефективност и достъпност. От гледна точка на лекаря се сблъскват с избора на антидепресант в определена клинична ситуация, е важно, че пирлиндол има терапевтичен ниша, където границите са се увеличили значително, поради факта, че са станали по-вероятно да се идентифицират депресия лека и умерена тежест с атипична картина и нарушенията, свързани разпространението trevozhnoipohondricheskih в техния структура. Лечението на тези широко разпространени заболявания се извършва както от психиатри, така и от интернисти. Назначаване pirlindola напълно оправдано и носи най-голямо влияние в размитите, ясно предназначени или недостатъчно полиморфни депресивни синдроми, както и нестабилните държави с колебания в дълбочина и променливост на структурните компоненти на депресия.

В проведените понастоящем проучвания психофармакологичната активност на пириндола се оценява от гледна точка на концепцията за положителна и отрицателна ефикасност в разбирането на АВ. Smulevich (2003). Показано е, че при лечението на психотични пирлиндол ниво депресия показва значителна ефикасност при депресия с преобладаване на положителен ефективност (жизненоважни, тревожни и senesto-хипохондрични симптоми). Депресията с отрицателна ефикасност (апатоададинамична, деперсонализация) значително повлиява лечението с пириндол.

Освен използването препаратът в General Psychiatry показано, че пирлиндол може да бъде благоприятно използван за облекчаване на афективни разстройства, свързани най-разнообразна патология на вътрешните органи, като например при лечение на вегетативен и somatized депресии. Добрата поносимост на лекарството е доказана в комбинация с психична и соматична патология и възможност за комбиниране с основна терапия. Лекарството не кардиотоксичност, няма ефект върху нивата на кръвното налягане, сърдечната честота, не предизвиква ортостатична хипотония и открива защитни свойства в условията на тъканна хипоксия вследствие на нарушена циркулация. Трябва да се отбележи, че пирлинол не влиза в клинично значимо взаимодействие с основните кардиотропни средства, използвани при лечението на коронарна болест на сърцето.

Pirlindolom Лечението обикновено не е придружена от развитието на клинично значими нежелани реакции или те са много редки в сравнение с която възниква по време на употреба на тиазидни диуретици и необратими МАО-инхибитори. Обикновено не се наблюдава ортостатична хипотония и сърдечни аритмии. Отклоненията в гениталната област не са характерни за някои антидепресанти. Такива холинолитични ефекти, като сънливост и седиране, са много редки. В същото време, назначаването на пирлингол обикновено не води до увеличаване или развитие на безсъние и възбуда, рядко причинява стомашно-чревни нарушения. Пириндолът не е съвместим с други МАО инхибитори, включително лекарства с подобна активност (фуразолидон, прокарбазин, селегилин). Когато се комбинира с пиролидон с адреномиметици и продукти, съдържащи тирамин, е възможно да се подобри ефектът на пресора. Не е желателно едновременно приемане на пириндол и тиреоидни хормони поради риска от развитие на хипертония. Пирлингол има способността да подобрява действието на аналгетиците. Приложение pirlindola едновременно с тиазидни диуретици и SSRIs е нежелателно, тъй като това може да доведе до симптоми на серотонергичната хиперактивност, но оставя тяхното предназначение веднага след премахването на pirlindola. Установено е, че пирацетам усилва действието на пириндол, както и други антидепресанти, които могат да бъдат важни при тактиката на противодействаща терапия на депресия. Когато се комбинира с диазепам pirlindola отслабва седативен ефект на диазепам без намаляване на анксиолитичен ефект, с диазепам антиконвулсивни свойства дори усилват. Това взаимодействие на пиролидол с диазепам може да се използва за намаляване на страничните ефекти на терапията с бензодиазепин.

Pirlindol се предписва перорално в таблетки от 25 или 50 mg. Началните дневни дози са 50-100 mg, като дозата се увеличава постепенно под контрола на клиничното действие и поносимостта до 150-300 mg / дневно. За лечение на леки до умерени депресии обикновено е достатъчна дневна доза от 100 до 200 mg, при по-тежки депресивни състояния, дозата на лекарството може да бъде увеличена до 250-300 mg / дневно. Максималната дневна доза е 400 mg. Преценката за ефективността на лечението може да се направи след 3-4 седмици на приемане. Ако се постигне положителен резултат, превантивната терапия трябва да продължи 4 до 6 месеца. Премахване на лекарството се извършва след постепенно намаляване на дозата на един месец под контрола на душевното състояние, за да се избегне развитието на синдрома с вегетативни симптоми (гадене, анорексия, главоболие, замаяност).

Токсикологичните проучвания показват, че няма потенциално токсични токсични ефекти на пиролинол, дори и след продължителна употреба на дози, превишаващи терапевтичните. Няма клинично значими мутагенни, канцерогенни и кластогенни (индукция на хромозомни аберации) свойства.

Така успешният минал опит в използването на пириндол, възпроизведен в съвременните изследвания, потвърждава необходимостта от неговата употреба при лечението на широк спектър от депресии в психиатрията и соматичната медицина.

[9], [10], [11], [12], [13]

Активатори на обратното захващане на серотонина

Към тази група се включва тианептин (коаксил), който е химична структура на ТА, но има специален механизъм на действие. Както е известно, всички клинично ефективни антидепресанти причиняват увеличаване на концентрацията на невротрансмитери, предимно серотонин, в синаптичното пространство чрез инхибиране на повторното им поемане, т.е. Имат серотониназна активност. Тианептин стимулира прихващане на серотонин и затова има серотонин-негативна активност. Освен това наскоро се появи нов поглед върху механизма на тианептин. Предполага се, че той има неврозащитни ефекти, които повишават антидепресивната активност на това лекарство. Така, промените в неврогенезата и невропластичността, например в хипокампуса, могат да играят значителна роля в ефективността на този антидепресант. Според експерименталните данни, тианептин показва фармакологични свойства, характерни за антидепресантите. Клиничните проучвания, включително резултатите от сравнителните мултицентрови проучвания, показват ефективността на тианептин при лечението на невротични и хипопсихотични депресии. Известно е също, че лекарството има анксиолитична активност. Предимствата на тианептин включват неговата висока степен на безопасност. Той не предизвиква странични ефекти от когнитивни, психомоторни сърдечно-съдови нарушения, нарушения на съня, сексуална дисфункция и не влияе на телесното тегло.

Активатори на обратното захващане на серотонина

Механизъм на действие	Наркотикът
Антагонист а2-адренорецепторов	Mianserin
Норадренергични и специфични серотонергични антидепресанти	Миртазапин
5-НТЗ рецепторни антагонисти и агонист на мелатонин-1 рецептор	Agomelatin

Mianserin (четирицикличен антидепресант) има уникален механизъм на действие, представен чрез повишаване на освобождаването на норепинефрин, дължащо се на блокирането на пресинаптичните а2-адренергични рецептори. Тези рецептори, които стимулират интрасинаптичния норепинефрин, в обичайното състояние намаляват отделянето на калциеви йони и по този начин намаляват освобождаването на норепинефрин, зависимо от калция. Mianserin, като блокира пресинаптичните а2-адренергични рецептори, повишава концентрацията на калция в интраневрона, което увеличава освобождаването на норепинефрин. Mianserin има антидепресантен ефект, придружен от анти-тревожност и седация. Характерните странични ефекти на миансерин, като ортостатична хипотония и седация, са свързани с ефекта на лекарството върху рецепторите на а1-адрено и Н1-хистамин в мозъка.

Миртазапин (четирициклично съединение) е норадренергичен специфичен серотонергичен антидепресант. Механизмът на действие на лекарството е доста сложен. Блокирайки а2-адренорецепторите, той увеличава освобождаването на норадреналин, което води до увеличаване на норадренергичната невротрансмисия. Увеличаването на серотониновото предаване става чрез два механизма. Първо, ефектът на лекарството върху а1-адренорецепторите, които се намират върху телата на клетките на серотонинергичните неврони. Стимулирането на тези рецептори води до повишаване на скоростта на освобождаване на серотонина. Друг механизъм на действие на миртазапин е свързан с ефекта върху а2-адренорецепторите, намиращи се на терминалите на серотонинергичните неврони. Лекарството предотвратява инхибиращия ефект на норадреналин в маркирани влияния серотонергичната предаване умерен афинитет за рецептори на хистамин лекарство, при което при приемане могат да причинят сънливост и повишен апетит.

Не толкова отдавна разработеният агомелатин действа едновременно като агонист на рецептора на мелатонин-1 и като антагонист на 5-НТ2с рецепторите. Резултатите от предварителните проучвания дават основание да се смята, че това лекарство има анксиолитична активност и е в състояние да ускори ресинхронизирането на циркадианния ритъм.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Клинична класификация на антидепресантите

Изолирането на показанията за диференцирано предписване на антидепресанти въз основа на оценката на клиничната структура се дължи на многобройните произведения на домашните психиатри.

Тревожност и объркване - се основава на разделянето на антидепресанти, използващи клинични данни са две важни компоненти на депресивни засягат първоначално са били предвидени. Така, амитриптилин счита като лекарство с предимно седация и имипрамин отнася до агент, активиращ пациента. Този подход не е лишен от целесъобразност и досега е бил използван в групирането на антидепресанти. Пример е класификацията, предложена от S.N. Mosolov (1996), в които лекарствата са разделени в три групи: притежаващи седативен, активиращи и балансирано действие. Целесъобразността на този подход се състои в разпределянето на клинични "цели" за целите на това или това лекарство. Въпреки това, според AC Avedisovoy (2005), това разделяне е достатъчно спорна, тъй като позволява една и съща антидепресант ефект се разглежда като терапевтично или като страничен зависимост от ситуацията. По този начин, транквилизираща и седативен ефект (намаляване на тревожност, подобряване на съня) може да се разглежда като терапевтично при някои пациенти, и като страничен (сънливост, летаргия, загуба на концентрация) - от друга, и ефектът на активиращ - като терапевтично (увеличаване на активност, намаляване на астенични прояви) или като страничен ефект (раздразнителност, вътрешно напрежение, тревожност). В допълнение, тази систематизация не прави разлика между седативния и анксиолитичния ефект на антидепресантите. В същото време, много антидепресанти ново поколение - SSRI, селективни стимуланти обратното захващане на серотонина - практически лишени от седативни свойства, но са изразени анксиолитичен ефект.

Несъмнено развитието и систематизирането на антидепресантите с участието на клинични данни е важна област в клиничната психиатрия. Обаче фактът, че почти всички използвани антидепресанти (първото и следващите поколения), които не надхвърлят 70%, се потвърждава досега. Това вероятно се дължи на факта, че депресията е патогенно хетерогенно състояние.

През последните години се извършва работа, насочена към разпределянето на диференцирани показания за назначаването на антидепресанти, като се вземат предвид патогенетичните особености на различните компоненти на депресивното състояние. Така че, терапията на немеланохолична депресия е препоръчително да започнете с SSRIs. При регистриране на меланохолична депресия е необходимо да се използват лекарства с двоен механизъм на действие или ТА.

При психотичната депресия е необходимо да се разшири рецепторният ефект и да се предпишат агентите, които повлияват предаването на допамина, т.е. Необходимо е да се комбинират антидепресанти с антипсихотици или да се използват антидепресанти, които повлияват предаването на допамин. Този подход, разбира се, за тестване на неговата ефективност изисква специални клинични изследвания, но изглежда обещаващо за създаването на клинична или дори патогенетична класификация.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Премахване на антидепресанти

Внезапното прекъсване може да доведе до симптоми на отнемане, които са описани за всички видове антидепресанти, но са особено чести при SSRI и МАО инхибитори. Тези симптоми - възбуда, нарушения на съня, прекомерно изпотяване, неприятни стомашно-чревни усещания и главоболие - могат да продължат до 2 седмици. Такива симптоми повишават риска от ранен рецидив и могат да повлияят неблагоприятно на терапевтичния съюз. Внезапното преустановяване на лечението с ТА може да доведе до холинергичен синдром при податливи пациенти, особено при пациенти в старческа възраст и пациенти с неврологични симптоми.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],