Антидепресанти

Антидепресантите са група психотропни лекарства, които включват синтетични лекарства с различни химични структури и лекарства с естествен произход (например производни на жълт кантарион).

В продължение на почти половин век клинична употреба на антидепресанти са използвани различни методологични подходи за тяхното систематизиране.

[ 1 ], [ 2 ]

Фармакодинамична класификация

Тя се основава на представите за ефектите, които отразяват резултата от въздействието на антидепресантите върху различни невротрансмитерни системи. Според основния механизъм на действие, лекарствата се разделят на следните групи:

1. Инхибитори на пресинаптичното невротрансмитерно усвояване.
2. Блокери на метаболитните пътища за унищожаване на невроамини.
3. Активатори на обратното захващане на серотонина.
4. Антидепресанти с рецепторен механизъм на действие.

Това разделение е доста произволно, тъй като отразява само основното фармакологично действие на антидепресанта. За практическата работа е важна цялостната оценка на фармакологичния профил на лекарството, включваща както основната точка на неговото приложение, така и естеството на неговия ефект върху други рецептори.

По-долу е дадено описание на групите антидепресанти, регистрирани не само в Руската федерация, но и на тези, използвани в чуждестранни клиники. Описанието на последните е направено с цел да информира практикуващите лекари за предимствата и недостатъците на дадено лекарство от съвременния арсенал от антидепресанти.

Смесена класификация на антидепресантите

Класификацията е създадена в средата на миналия век и е предвиждала разделянето на лекарствата на две основни групи: необратими МАО-инхибитори и ТА. Тя е имала определено клинично значение, тъй като на този етап от развитието на психиатрията е било показано, че тежките ендогенни депресии се лекуват по-добре с тиазидни диуретици, а при невротични депресии прилагането на МАО-инхибитори е по-ефективно. По този начин едновременно са използвани два принципа за разделяне на лекарствата, а именно по тяхната химическа структура и по естеството на терапевтичния ефект. В момента тя има по-скоро историческо значение, въпреки че първоначално е определила основните принципи за последващата диференциация на антидепресантите.

Класификация на антидепресантите по химична структура

В клиничен аспект, той е с малка информация, тъй като не дава представа нито за ефективността, нито за страничните ефекти на антидепресантната терапия. Той е от голямо значение обаче за синтеза на нови агенти, като се вземат предвид техните стереохимични характеристики. Пример за това е изолирането на есциталопрам, който е включен в молекулата на циталопрама заедно с R-енантиомера. След елиминирането на R-циталопрам е получен по-мощен ефект на новия антидепресант върху обратното захващане на серотонин, което води до по-голяма клинична ефективност и по-добра поносимост в сравнение с предшественика му. Създаването на това лекарство позволи на изследователите да говорят за „алостерична модулация“, засилваща антидепресантния ефект, с отделянето на специален клас антидепресанти - алостерични инхибитори на обратното захващане на серотонин.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Инхибитори на пресинаптичното невротрансмитерно усвояване

В момента тези антидепресанти са най-широко използваните в практиката. Първата хипотеза, обясняваща механизма на антидепресантната активност на имипрамин, като основател на тази група, подчертава неговия ефект върху адренергичните системи. Тя е доразвита в работата на Й. Гловински, Й. Акселрод (1964), които показват, че имипраминът инхибира обратното захващане на норепинефрин в окончанията на пресинаптичните нервни влакна, което води до увеличаване на количеството медиатор в синаптичната цепнатина. По-късно е установено, че имипраминът инхибира не само обратното захващане на норепинефрин, но и на серотонин.

През същите тези години са направени първите опити за откриване на връзка между клиничните ефекти и фармакологичния профил на първите антидепресанти. Предполага се, че блокадата на обратното захващане на серотонин, съпроводена с неговото натрупване, води до подобряване на настроението, а блокадата на обратното захващане на норепинефрин корелира с повишаване на активността. Въз основа на първоначалните хипотези обаче е трудно да се обясни фактът, че фармакологичният ефект (повишаване на нивото на невротрансмитерите) на антидепресантите се проявява почти веднага, а терапевтичният ефект се проявява едва след 2-3 седмици. По-късно е установено, че терапевтичният ефект на антидепресантите е свързан не толкова с феномена на инхибиране на обратното захващане на невротрансмитерите, колкото с промяна в чувствителността на синаптичните рецептори към тях. Това бележи началото на развитието на адаптивни хипотези за терапевтичния ефект на антидепресантите. Проучванията показват, че хроничната употреба на повечето антидепресанти причинява редица промени в постсинаптичните мембрани, като например намаляване на плътността на серотонин 5-HT2 и a2-адренергичните рецептори, увеличаване на броя на GABA-ергичните рецептори и др. Една от новите концепции предполага, че депресията е резултат от нарушаване на невронните мрежи, а работата на антидепресантите е да подобрят информационните процеси в увредените мрежи. В основата на увреждането на тези мрежи е нарушение на процесите на невропластичност. Така се оказа, че дългосрочната употреба на антидепресанти увеличава развитието на нови неврони в хипокампуса и други части на лимбичната система на мозъка. Тези наблюдения са особено важни за разбирането на причината за специфичното действие на антидепресантите, когато те се предписват, независимо от вида на лекарството: клетъчният отговор е забавен във времето, което обяснява причината за забавения отговор на антидепресантната терапия.

След откриването на имипрамин, синтезът на нови лекарства следва пътя на създаване на лекарства с подобна химическа структура, които и до днес традиционно се наричат трициклични антидепресанти.

В англоезичната и рускоезичната литература съществуват разлики в терминологията. Така в руската литература терминът „трициклични антидепресанти“ (ТА) се отнася до антидепресанти само с трициклична структура, докато в англоезичната литература групата ТА включва лекарства както с трициклични, така и с тетрациклични структури. Този подход е до известна степен изкуствен, тъй като лекарствата с три- и тетрациклични структури се различават не само по химическа структура, но и по механизъм на действие. Например, тетрацикличният антидепресант миансерин има уникален механизъм на действие, според който той увеличава освобождаването на норепинефрин чрез блокиране на пресинаптичните α2-адренорецептори.

По-късно, с натрупването на опит в клиничната употреба, разработването на лекарствата се е осъществявало, като се е вземала предвид тяхната селективност, т.е. способността за селективно въздействие върху определени рецептори. Неселективни инхибитори на обратното захващане на невротрансмитери.

Класическите трициклични антидепресанти, в зависимост от броя на метиловите групи в азотната част - страничната верига, се разделят на вторични и третични амини. Третичните амини включват амитриптилин, имипрамин и кломипрамин; вторичните амини включват нортриптилин и дезипрамин. Третичните амини се считат за имащи по-голям афинитет към серотониновите рецептори, докато вторичните амини имат по-голям афинитет към норадренергичните рецептори. Кломипраминът има най-голям ефект върху обратното захващане на серотонин от групата на класическите трициклични антидепресанти. Всички лекарства, свързани с третичните амини, имат приблизително еднакъв ефект върху обратното захващане на норадреналин. Някои автори считат за целесъобразно да се изолират трициклични антидепресанти с преобладаващо серотонинергично (S-TA) и норадренергично (N-TA) действие. Според С.Н. Според Мосолова (1995), клиничното значение на подобно разделение е съмнително и това се дължи не само на факта, че норадренергичната и серотонинергичната системи са тясно свързани помежду си, но и на факта, че повечето ТА не са селективни и блокират пресинаптичното поемане на норепинефрин и серотонин почти еднакво. Това се потвърждава от факта, че третичните амини се метаболизират в организма до вторични амини. Активните метаболити на тези лекарства - дезипрамин, нортриптилин и десметилкломипрамин, влияещи върху предаването на норепинефрин - участват в интегралния антидепресивен ефект на лекарството. По този начин, повечето традиционни ТА са лекарства, които влияят както на обратното поемане на серотонин, така и на норепинефрин. Всички представители на тази група антидепресанти имат много незначителен ефект върху обратното поемане на допамин. В същото време те са съединения с широк неврохимичен профил и са способни да причинят много вторични фармакодинамични ефекти. Те могат да повлияят не само на усвояването на моноамини, но и на централните и периферните мускаринови холинергични рецептори, а2-адренорецепторите и хистаминовите рецептори, което е свързано с повечето странични ефекти от терапията.

Страничните ефекти на класическите трициклични антидепресанти са разнообразни.

Сухота в устата, мидриаза, повишено вътреочно налягане, нарушение на акомодацията, тахикардия, запек (до паралитичен илеус) и задържане на урина са свързани с периферното антихолинергично действие на TA.

В тази връзка лекарствата са противопоказани при глаукома, хиперплазия на простатата. Периферните антихолинергични ефекти са дозозависими и изчезват след намаляване на дозата на лекарството.

Централният антихолинергичен ефект на тези антидепресанти е свързан с възможното развитие на делириум и гърчове при приема им. Тези странични ефекти също имат дозозависим ефект. По-специално, рискът от развитие на делириум се увеличава при концентрации на амитриптилин в кръвта над 300 ng/ml и се проявява значително по-често, когато концентрацията достигне 450 ng/ml при прием на амитриптилин. Антихолинергичните ефекти също могат да допринесат за развитието на тахикардия.

Седативният ефект се свързва с блокирането на хистаминовите H1 рецептори от тези антидепресанти. Може да се използва за лечение на нарушения на съня, свързани с депресия, но сънливостта през деня често усложнява терапията и кара пациентите да имат негативно отношение към приема на лекарства. Лекарства със седативен ефект е подходящо да се предписват на пациенти с тежка тревожност в ранните етапи на терапията, но в по-късните етапи прекомерната седация затруднява адекватната оценка на състоянието на пациента.

Класическите ТА имат изразена кардиотоксичност, която се проявява като нарушения на проводимостта в атриовентрикуларния възел и камерите на сърцето (хининоподобен ефект), аритмии и намалена миокардна контрактилност.

При продължителна употреба на класическа ТА е възможно повишаване на апетита, а впоследствие и увеличаване на телесното тегло, което увеличава и без това високия риск от развитие на метаболитен синдром при депресия.

Сериозна причина, поради която човек трябва да бъде много внимателен при предписването на класическа ТА, е честотата на завършените самоубийства, свързани с предозиране с лекарства. В литературата е отбелязана пряка връзка между употребата на тези лекарства и фаталния изход от опитите за самоубийство.

Страничните ефекти от терапията изискват повишено внимание при предписване на класическа ТА. Според съвременните стандарти за терапия на депресия, разработени от експерти на СЗО, тези лекарства не са лекарства от първа линия и употребата им се препоръчва само в болнични условия по две причини. Първо, поради голям брой различни странични ефекти. Второ, при предписване на класическа ТА е необходимо титриране на дозата. Преди предписване на тези лекарства пациентите трябва да преминат преглед, за да се изключат клинично значими соматични нарушения. Предвид изразения кардиотоксичен ефект, е необходимо ЕКГ преди предписване на лекарства от тази група. Пациентите с QT интервал по-голям от 450 ms представляват рискова група за развитие на усложнения от сърдечно-съдовата система, така че употребата на тези лекарства е нежелателна; наличието на глаукома или аденом на простатата също е противопоказание за предписване на класическа ТА.

SSRIs са група лекарства, които са хетерогенни по химична структура (моно-, ди- и мултициклични съединения), но имат общ механизъм на действие. Антидепресантната активност на SSRIs е доказана в голям брой контролирани проучвания. SSRIs са намерили широко приложение не само при лечението на депресия, но и при лечението на разстройства от депресивния спектър (обсесивно-компулсивни, тревожно-фобийски разстройства, социална фобия и др.). SSRIs в съвременната световна клинична практика са лекарства от първа линия при лечение на депресия. Тази група включва 6 антидепресанта: флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам, есциталопрам.

Флуоксетинът има най-силния инхибиторен ефект върху 5-HT2c рецепторите от всички SSRI. Инхибирането на тези рецептори влияе върху активността на норепинефриновата и допаминовата система. Този ефект определя активиращите свойства на лекарството, които са изразени в по-голяма степен, отколкото при други SSRI. От клинична гледна точка, този ефект може да се характеризира като несигурен. От една страна, ефектът на лекарството върху 5-HT2c рецепторите може да причини безсъние, повишена тревожност и развитие на възбуда. От друга страна, този фармакологичен ефект е желателен при пациенти с хиперсомния, инхибиране и апатоанергични депресии.

Сертралин, за разлика от други антидепресанти от тази група, има способността да блокира обратното захващане на допамин, но по-слабо от инхибирането на обратното захващане на серотонин. Ефектът върху обратното захващане на допамин се проявява при употреба на лекарството във високи дози. Резултатът от афинитета към допаминовите рецептори е способността му да причинява екстрапирамидни симптоми. Сертралин е ефективен при лечението на меланхолична, продължителна депресия и психотична депресия.

Флувоксаминът има уникален клиничен ефект, който може да се обясни с неговите вторични фармакодинамични свойства, а именно ефекта върху D1 рецепторите, които са свързани със стимулиране на когнитивната активност. По този начин, флувоксаминът може да се счита за лекарство по избор при лечение на депресия при пациенти в напреднала възраст, съпроводена с тежки когнитивни нарушения. Освен това, наличието на положителен ефект върху когнитивните процеси и паметта прави препоръчително употребата му при пациенти, занимаващи се с умствена работа.

Пароксетинът е най-мощният инхибитор на обратното захващане на серотонина и инхибира обратното захващане на норепинефрин по-силно от другите SSRI. Този ефект не е толкова изразен при пароксетин, колкото при TA (амитриптилин). Лекарството, в сравнение с други SSRI, също има най-висок афинитет към мускариновите рецептори. Следователно, при употреба на пароксетин, по-често се регистрират запек, задържане на урина и склонност към наддаване на тегло. Освен това, той има по-силен седативен ефект от другите, което може да се използва при лечението на пациенти с тежка тревожност.

Циталопрам има най-висок афинитет към хистаминовите H1 рецептори в сравнение с други SSRI. Афинитетът на лекарството към H1 рецепторите, например, е повече от 100 пъти по-голям от този на флувоксамин. Това е свързано със способността на циталопрам да увеличава апетита за въглехидрати и по този начин да допринася за развитието на затлъстяване.

Есциталопрам е активният S-енантиомер на циталопрам. Есциталопрам има малко по-различен механизъм на действие от другите серотонинергични антидепресанти: той взаимодейства не само с първичното място на свързване на транспортния протеин на серотонина, но и с вторичното (алостерично) място, което води до по-бързо, мощно и устойчиво блокиране на обратното захващане на серотонина поради модулиращия ефект на алостеричното свързване. В същото време, есциталопрам се характеризира с по-нисък афинитет към хистаминовите H1 рецептори в сравнение с циталопрам.

Страничните ефекти на SSRIs са свързани с ефекта върху предаването на серотонин. Серотониновите рецептори са широко разпространени в централната и периферната нервна система, както и в органи и тъкани (гладки мускули на бронхите, стомашно-чревния тракт, съдовите стени и др.). Най-честите странични ефекти са стомашно-чревни нарушения: гадене, по-рядко повръщане, диария (поради прекомерна стимулация на 5-HT3 рецепторите на серотонин подтип 3). Тези нарушения много често (в 25-40% от случаите) се появяват в ранните етапи на терапията и са преходни. За да се намали вероятността от появата им, се препоръчва терапията да започне с ниски дневни дози лекарства, последвани от увеличение до 4-5-ия ден от лечението.

Възбуждането на серотониновите рецептори може да бъде съпроводено с тремор, хиперрефлексия, нарушена координация на движенията, дизартрия, главоболие. Приблизително 30% от пациентите, приемащи SSRI (особено пароксетин, сертралин), изпитват сексуална дисфункция, изразяваща се в отслабване на ерекцията, забавена еякулация, частична или пълна аноргазмия, което често води до отказ от продължаване на терапията. Тези нежелани реакции също са дозозависими и когато се появят, се препоръчва намаляване на дозата на лекарството.

Най-опасното усложнение на терапията с тези антидепресанти е „серотониновият синдром“. Според С.Н. Мосолов и др. (1995), първоначалните прояви на серотониновия синдром засягат главно стомашно-чревната и нервната система на организма. Първоначално се наблюдават къркорене, коремни колики, газове, разхлабени изпражнения, гадене, по-рядко повръщане и други диспептични явления. Неврологичните симптоми включват екстрапирамидни симптоми (тремор, дизартрия, безпокойство, мускулна хипертонус), хиперрефлексия и миоклонични потрепвания, които обикновено започват в краката и се разпространяват по цялото тяло. Могат да се появят двигателни нарушения под формата на атаксия (откриват се с помощта на тестове). Въпреки че серотонинергичните антидепресанти практически нямат ефект върху сърдечно-съдовата система и дори са способни да забавят сърдечната честота, с развитието на серотонинов синдром често се наблюдават тахикардия и повишено кръвно налягане.

С влошаване на общото състояние, много пациенти развиват маниакоподобно състояние (да не се бърка с евентуална афективна инверсия) с бягство от идеи, ускорена неясна реч, нарушения на съня, хиперактивност, а понякога и с объркване и симптоми на дезориентация. Крайният стадий на серотониновия синдром много напомня на картината на НМС: телесната температура се повишава рязко, появява се обилно изпотяване, лице, подобно на маска, и омазняването му. Смъртта настъпва от остри сърдечно-съдови нарушения. Такъв злокачествен ход е изключително рядък (описани са изолирани случаи при комбинация от SSRIs с МАО-инхибитори), но характерните стомашно-чревни и неврологични нарушения са доста чести при комбинирана терапия със серотонинергични лекарства, а в комбинация с МАО-инхибитори, според някои данни, при почти половината от пациентите.

Ако се появи серотонинов синдром, лекарството трябва незабавно да се прекрати и на пациента да се предпишат антисеротонинови лекарства: бета-блокери (пропранолол), бензодиазепини и др.

Селективните инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин се наричат още лекарства с двойно действие. Това са средства, чийто механизъм на действие, подобно на класическата ТА, е свързан със способността да инхибират обратното захващане на два невротрансмитера, но по отношение на профила на поносимост са по-близки до СИОЗС. В хода на клиничните изпитвания те са се доказали като антидепресанти с изразена тимоаналептична активност.

Венлафаксин няма афинитет към М-холинергичните, α-адренорецепторните или H1 рецепторите. Има широк терапевтичен диапазон. Блокадата на обратното захващане на серотонин и норепинефрин е дозозависима. При употреба на високи дози от лекарството съществува риск от повишаване на кръвното налягане. Синдром на отнемане често се появява при спиране на приема на венлафаксин.

Дулоксетин, подобно на венлафаксин, няма значителен афинитет към М-холинергичните, α-адрено- или β-рецепторите. По отношение на ефекта си върху норепинефриновото предаване, той значително превъзхожда други лекарства от тази група. Мощният ефект върху метаболизма на норепинефрина определя по-неблагоприятния профил на поносимост на венлафаксин в сравнение със SSRIs поради риска от развитие на тахикардни пристъпи и повишено кръвно налягане.

Милнаципран има по-мощен ефект върху предаването на норепинефрин, отколкото върху серотонина. В минимални дози (50 mg/ден), милнаципран действа като селективен инхибитор на обратното захващане на норепинефрин, но с увеличаване на дозите се добавя серотонинергичен ефект. Подобно на други селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин, милнаципран няма афинитет към М-холинергичните, α-адрено- или H1-рецепторите и др. По отношение на профила на страничните ефекти, милнаципран е подобен на SSRIs, но по-често се регистрират замаяност, повишено изпотяване и задържане на урина.

Блокери на метаболитния път на невроамините (инхибитори на моноаминооксидазата)

МАО е специфичен ензим, който катализира окислителното дезаминиране на моноамини, играе ключова роля в метаболизма и инактивирането на серотонин, норепинефрин и частично допамин. Механизмът на действие на МАО инхибиторите се състои в блокиране на този ензим, което води до забавяне на метаболитното разграждане на моноаминовите невротрансмитери с увеличаване на тяхното вътреклетъчно съдържание и пресинаптично освобождаване. Инхибиторният ефект е очевиден още при еднократна употреба на лекарствата. МАО инхибиторите също така причиняват дезаминиране на бета-фенилетиламин, допамин и тирамин, които постъпват в организма с храната. Нарушаването на дезаминирането на тирамин от неселективни необратими МАО инхибитори води до т.нар. синдром на сирене (или тирамин), който се проявява в развитието на хипертонична криза при консумация на храни, богати на тирамин (сирене, сметана, пушени меса, бобови растения, бира, кафе, червени вина, мая, шоколад, говежди и пилешки дробчета и др.). При употреба на неселективни необратими МАО инхибитори, тези продукти трябва да бъдат изключени от диетата.

МАО-инхибиторите се разделят на две групи:

• неселективни необратими МАО-инхибитори (ниаламид);
• селективни обратими МАО-инхибитори (пирлиндол, моклобемид, бефол, тетриндол).

Клиничният опит, който потвърди тежестта и потенциалната опасност от страничните ефекти на необратимите МАО-инхибитори (хепатотоксичност, потенциране на пресорните ефекти на тирамин), свързани с дългосрочно, нарастващо с прием или необратимо инхибиране на ензимната активност, наложи изоставянето на широкото приложение на лекарства от тази серия. В момента те се считат само за лекарства от втора линия.

Селективните обратими МАО-инхибитори имат висока антидепресантна активност, добра поносимост и по-ниска токсичност. Те се считат за толкова ефективни, колкото TA и SSRI, но малко по-малко ефективни от необратимите МАО-инхибитори. Сред страничните ефекти на тези лекарства е необходимо да се отбележи лека сухота в устата, тахикардия, диспептични явления; в редки случаи могат да се появят замаяност, главоболие, тревожност, безпокойство и кожни алергични реакции. Съществува висок риск от развитие на серотонинов синдром при комбиниране на МАО-инхибитори с други антидепресанти, които повишават нивата на серотонин - SSRI, TA, специфични серотонинергични антидепресанти. За да се предотврати развитието на тежки нежелани реакции, е необходимо да се спазва интервал при предписване на серотонинергични лекарства, който зависи от полуживота на използваните лекарства, но не по-малко от 2 седмици преди и след предписване на необратими МАО-инхибитори. При употреба на МАО-инхибитори след флуоксетин, интервалът без лекарството се увеличава до 4 седмици. При предписване на серотонинергични лекарства след обратимия МАО-инхибитор моклобемид, той може да бъде намален до 3 дни. Диетичните ограничения за продукти, съдържащи тирамин, при употреба на обратими МАО-инхибитори не са толкова строги, а зависят от дозата на лекарството. По този начин, при употреба на моклобемид в дози над 900 mg/ден, рискът от взаимодействия с тирамин става клинично значим.

Пирлиндол (Пиразидол) е местен антидепресант, разработен преди повече от 30 години съвместно от фармаколози и психиатри от Научноизследователския институт по психиатрия към Министерството на здравеопазването на Руската федерация. В продължение на почти 20 години лекарството се използва успешно за лечение на депресия, докато производството му не е прекратено поради икономическата ситуация. След десетгодишно прекъсване производството е възобновено през 2002 г.

Това лекарство е един от първите представители на селективните обратими МАО-инхибитори. Според химическата си структура, то принадлежи към групата на тетрацикличните антидепресанти. Пирлиндол проявява оригинален механизъм на действие, притежаващ способността едновременно да инхибира МАО-активността и да блокира пътищата на метаболитно разрушаване на моноамини, селективно дезаминирайки серотонин и адреналин. Като действа по този начин върху известните в момента неврохимични механизми на депресия, лекарството реализира своите антидепресантни свойства.

Пирлиндол се абсорбира бързо, абсорбцията се забавя от приема на храна. Бионаличността е 20-30%. Повече от 95% от лекарството се свързва с плазмените протеини. Основният метаболитен път е бъбречен. Фармакокинетиката на пирлиндол не показва линейна дозозависимост. Полуживотът варира от 1,7 до 3,0 часа.

Резултатите от научните изследвания през първите две десетилетия след създаването на пирлиндол демонстрират значителна уникалност на лекарството. Тези проучвания демонстрират безспорната ефективност на пирлиндола по отношение на депресивните симптоми, сравнително бързото начало на терапевтичния ефект и високата безопасност на приложение. Пирлиндол не превъзхожда антидепресантите от първо поколение по силата на тимоаналептичния ефект и дори им отстъпва в това, но показва определени предимства, поради факта, че не предизвиква обостряне на психотичните симптоми, възбуда и афективна инверсия. Активиращият ефект на пирлиндола се характеризира с мек ефект върху симптомите на инхибиране и адинамия, не води до повишена тревожност, възбуда и напрежение. Широкият спектър от терапевтични ефекти на лекарството върху проявите на депресия е единодушно признат, във връзка с което пирлиндол е наречен лекарство с универсално, балансирано действие. Най-интересната характеристика на антидепресантното действие на пирлиндола е комбинацията от активиращ и едновременно антитревожен ефект при липса на хиперседация, сънливост и повишена инхибираност, които са известни като характерни за тиазидните диуретици. Отбелязаната липса на рязка дисоциация между активиращото и анксиолитичното действие на пирлиндола определи хармоничния терапевтичен ефект върху симптомите на депресия. Още в самото начало на клиничното проучване на лекарството е отбелязан неговият дозозависим ефект. Употребата на лекарството в малки и средни дози (75-125 mg/ден) разкрива по-ясно активиращия му ефект, като с увеличаване на дозата (до 200 mg/ден и по-високо) антитревожният компонент на действието е по-очевиден.

Завръщането на пирлиндол в клиничната практика потвърди неговата търсеност и способността му да се конкурира с новите антидепресанти поради практическия недостиг на антихолинергични странични ефекти, относително високата ефективност и достъпност. От гледна точка на клиницист, изправен пред избора на антидепресант в конкретна клинична ситуация, е важно пирлиндолът да има своя терапевтична ниша, чиито граници са се разширили значително поради факта, че леките и умерени депресии с атипична картина и преобладаване на тревожно-хипохондрични разстройства в тяхната структура са станали по-често срещани. В лечението на тези широко разпространени разстройства участват както психиатри, така и интернисти. Предписването на пирлиндол е напълно оправдано и носи най-голям ефект при неясни, недостатъчно ясно дефинирани или полиморфни депресивни синдроми, както и при нестабилни състояния с колебания в дълбочината и вариабилността на структурните компоненти на депресията.

В проведени до момента проучвания, психофармакологичната активност на пирлиндол е оценена от гледна точка на концепцията за положителна и отрицателна ефикасност, както е разбрана от А. Б. Смулевич (2003). Показано е, че при лечението на непсихотични депресии, пирлиндолът проявява надеждна ефикасност при депресии с преобладаване на положителна ефикасност (жизнени, тревожни и сенесто-хипохондрични симптоми). Депресиите с отрицателна ефикасност (апатоадинамична, деперсонализация) реагират значително по-зле на лечение с пирлиндол.

В допълнение към употребата на лекарството в общата психиатрия, е доказано, че пирлиндол може успешно да се използва за облекчаване на афективни разстройства, свързани с голямо разнообразие от патологии на вътрешните органи, например при лечение на вегетативни и соматизирани депресии. Доказана е добрата поносимост на лекарството в комбинация с психична и соматична патология и възможността за комбиниране с основна терапия. Лекарството няма кардиотоксичност, не повлиява кръвното налягане, сърдечната честота, не причинява ортостатична хипотония и проявява защитни свойства при условия на тъканна хипоксия, дължаща се на нарушения в кръвообращението. Отбелязва се, че пирлиндол не влиза в клинично значими взаимодействия с основните кардиотропни средства, използвани при лечението на коронарна болест на сърцето.

Лечението с пирлиндол обикновено не е съпроводено с развитие на клинично значими нежелани реакции или те са много редки в сравнение с тези, наблюдавани при употребата на тиазидни диуретици и необратими МАО-инхибитори. Ортостатична хипотония и сърдечна аритмия обикновено не се наблюдават. Не се отбелязват сексуални отклонения, типични за някои антидепресанти. Антихолинергичните ефекти като сънливост и седация са много редки. В същото време, приложението на пирлиндол обикновено не води до засилване или развитие на безсъние и възбуда и рядко причинява стомашно-чревни нарушения. Пирлиндол е несъвместим с други МАО-инхибитори, включително лекарства с подобна активност (фуразолидон, прокарбазин, селегилин). Когато пирлиндол се използва заедно с адреномиметици и продукти, съдържащи тирамин, е възможно засилване на пресорния ефект. Не е препоръчително едновременният прием на пирлиндол и тиреоидни хормони поради риск от развитие на артериална хипертония. Пирлиндол има способността да усилва ефекта на аналгетиците. Едновременната употреба на пирлиндол с тиазидни диуретици и SSRIs е нежелателна, тъй като могат да се появят симптоми на серотонинергична хиперактивност, но употребата им е допустима веднага след прекратяване на приема на пирлиндол. Установено е, че пирацетам усилва ефекта на пирлиндол, както и на други антидепресанти, което може да е важно в тактиката на антирезистентна депресивна терапия. При комбиниране на пирлиндол с диазепам, седативният ефект на диазепама отслабва, без да се намалява анксиолитичният му ефект, докато антиконвулсивните свойства на диазепама дори се увеличават. Това взаимодействие на пирлиндол с диазепам може да се използва за намаляване на страничните ефекти от бензодиазепинова терапия.

Пирлиндол се предписва перорално в таблетки от 25 или 50 mg. Началните дневни дози са 50-100 mg, като дозата се увеличава постепенно под контрол на клиничния ефект и поносимостта до 150-300 mg/ден. За лечение на лека и умерена депресия обикновено е достатъчна дневна доза от 100-200 mg, при по-тежки депресивни състояния дозата на лекарството може да се увеличи до 250-300 mg/ден. Максималната дневна доза е 400 mg. Преценка за ефективността на лечението може да се направи след 3-4 седмици прием. Ако се постигне положителен резултат, превантивната терапия трябва да продължи 4-6 месеца. Приемът на лекарството се спира след постепенно намаляване на дозата в продължение на един месец под контрол на психичното състояние, за да се избегне развитието на синдром на отнемане с вегетативни симптоми (гадене, анорексия, главоболие, замаяност).

Токсикологичните проучвания показват липсата на потенциално опасни токсични ефекти на пирлиндол, дори при продължителна употреба на дози, надвишаващи терапевтичните. Не са открити клинично значими мутагенни, канцерогенни или кластогенни (индуциране на хромозомни аберации) свойства.

По този начин, успешният минал опит с употребата на пирлиндол, възпроизведен в съвременни изследвания, потвърждава необходимостта от неговото приложение при лечението на широк спектър от депресии в общата психиатрия и соматичната медицина.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Активатори на обратното захващане на серотонина

Тази група включва тианептин (коаксил), който по химична структура е ТА, но има специален механизъм на действие. Както е известно, всички клинично ефективни антидепресанти причиняват повишаване на концентрацията на невротрансмитери, предимно серотонин, в синаптичното пространство, като инхибират обратното им захващане, т.е. имат серотонин-положителна активност. Тианептин стимулира захващането на серотонин и следователно има серотонин-отрицателна активност. Освен това, сравнително наскоро се появи нов поглед върху механизма на действие на тианептина. Предполага се, че той има невропротективни ефекти, които усилват антидепресантната активност на това лекарство. По този начин, промените в неврогенезата и невропластичността, например в хипокампуса, могат да играят съществена роля в ефективността на този антидепресант. Според експериментални данни, тианептинът проявява фармакологични свойства, характерни за антидепресантите. Клиничните проучвания, включително резултатите от сравнителни многоцентрови проучвания, показват ефективността на тианептин при лечението на невротични и хипопсихотични депресии. Известно е също, че лекарството има анксиолитична активност. Предимствата на тианептин включват неговата висока безопасност. Не причинява странични когнитивни, психомоторни сърдечно-съдови нарушения, нарушения на съня, сексуална дисфункция и не повлиява телесното тегло.

Активатори на обратното захващане на серотонина

Механизъм на действие	Подготовка
Антагонист на α2-адренергичните рецептори	Миансерин
Норадренергични и специфични серотонинергични антидепресанти	Миртазапин
Антагонисти на 5-HT3 рецепторите и агонист на мелатонин-1 рецептора	Агомелатин

Миансерин (тетрацикличен антидепресант) има уникален механизъм на действие, който се изразява в увеличаване на освобождаването на норепинефрин поради блокирането на пресинаптичните α2-адренорецептори. Тези рецептори, които се стимулират от интрасинаптичния норепинефрин, в нормално състояние намаляват освобождаването на калциеви йони и по този начин намаляват калций-зависимото освобождаване на норепинефрин. Миансерин, чрез блокиране на пресинаптичните α2-адренорецептори, повишава интраневронната концентрация на калций, което усилва освобождаването на норепинефрин. Миансерин има антидепресивен ефект, придружен от анти-тревожни и седативни ефекти. Характерните странични ефекти на миансерин, като ортостатична хипотония и седативен ефект, са свързани с ефекта на лекарството върху α1-адрен- и H1-хистаминовите рецептори на мозъка.

Миртазапин (тетрациклично съединение) е норадренергичен специфичен серотонинергичен антидепресант. Механизмът на действие на лекарството е доста сложен. Чрез блокиране на α2-адренорецепторите, той увеличава освобождаването на норадреналин, което води до повишена норадренергична невротрансмисия. Повишеното предаване на серотонин се осъществява чрез два механизма. Първо, това е ефектът на лекарството върху α1-адренорецепторите, които са разположени върху клетъчните тела на серотонинергичните неврони. Стимулирането на тези рецептори води до увеличаване на скоростта на освобождаване на серотонин. Друг механизъм на действие на миртазапин е свързан с ефекта върху α2-адренорецепторите, разположени върху терминалите на серотонинергичните неврони. Лекарството предотвратява инхибиторния ефект на норадреналин върху серотонинергичното предаване на влияния. Отбелязва се умерен афинитет на лекарството към хистаминовите рецептори, в резултат на което при приема му може да се появи сънливост и повишен апетит.

Наскоро разработеният агомелатин действа едновременно като агонист на мелатонин-1 рецептора и като антагонист на 5-HT2c рецептора. Предварителните проучвания показват, че това лекарство има анксиолитична активност и е способно да предизвика ресинхронизация на циркадния ритъм.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Клинична класификация на антидепресантите

Идентифицирането на индикации за диференцирано предписване на антидепресанти въз основа на оценката на клиничната структура се дължи на множество трудове на местни психиатри.

Класификацията на антидепресантите, използваща клинични данни, първоначално се е основавала на два важни компонента на депресивния афект - тревожност и инхибиране. Така амитриптилинът е бил разглеждан като лекарство с предимно седативен ефект, а мелипраминът е бил класифициран като лекарство, което активира пациента. Този подход не е лишен от целесъобразност и се използва и до днес при групирането на антидепресантите. Пример за това е класификацията, предложена от С.Н. Мосолов (1996), в която лекарствата са разделени на три групи: такива със седативен, активиращ и балансиран ефект. Целесъобразността на този подход е да се идентифицират клинични „цели“ за предписване на определено лекарство. Според А.С. Аведисова (2005) обаче подобно разделение е доста спорно, тъй като позволява един и същ антидепресивен ефект да се разглежда като терапевтичен или като страничен ефект в зависимост от ситуацията. По този начин, транквилизиращият и седативен ефект (намаляване на тревожността, подобряване на съня) може да се разглежда като терапевтичен при някои пациенти и като страничен ефект (сънливост, летаргия, намалена концентрация) при други, а активиращият ефект може да се разглежда като терапевтичен (повишена активност, намалени астенични прояви) или като страничен ефект (раздразнителност, вътрешно напрежение, тревожност). Освен това, тази систематизация не прави разлика между седативния и анксиолитичния ефект на антидепресантите. Междувременно, много антидепресанти от ново поколение - SSRIs, селективни стимуланти на обратното захващане на серотонина - са практически лишени от седативни свойства, но имат изразен анксиолитичен ефект.

Несъмнено разработването и систематизирането на антидепресанти с помощта на клинични данни е важно направление в клиничната психиатрия. Вниманието обаче привлича фактът, че ефективността на почти всички използвани антидепресанти (първо и следващи поколения) не надвишава 70%, което е многократно потвърждавано до момента. Това вероятно се дължи на факта, че депресията е патогенетично хетерогенно състояние.

През последните години се провежда работа, насочена към идентифициране на диференцирани показания за предписване на антидепресанти, като се вземат предвид патогенетичните особености на различните компоненти на депресивното състояние. Поради това е препоръчително терапията за немеланхолична депресия да започне със SSRI. При регистриране на меланхолична депресия е необходимо да се използват лекарства с двоен механизъм на действие или TA.

При психотична депресия е необходимо разширяване на рецепторния ефект и предписване на средства, които повлияват допаминовото предаване, т.е. необходимо е комбиниране на антидепресанти с антипсихотици или използване на антидепресанти, които повлияват допаминовото предаване. Този подход, разбира се, изисква специални клинични изследвания, за да се потвърди неговата ефективност, но изглежда обещаващ за създаване на клинична или дори патогенетична класификация.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Оттегляне на антидепресанти

Рязкото спиране на приема на лекарството може да доведе до симптоми на абстиненция, които са описани за всички видове антидепресанти, но са особено характерни за SSRIs и MAO-инхибитори. Тези симптоми - възбуда, нарушения на съня, повишено изпотяване, стомашно-чревен дискомфорт и главоболие - могат да продължат до 2 седмици. Такива симптоми увеличават риска от ранен рецидив и могат да повлияят негативно на терапевтичния алианс. Рязкото спиране на лечението с TA може да доведе до появата на холинергичен синдром при чувствителни пациенти, особено при възрастни хора и пациенти с неврологични симптоми.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]