Причини и патогенеза на генерализираната липодистрофия

Причината за синдрома на генерализираната липодистрофия е неизвестна. Различни неблагоприятни фактори (инфекция, травматично увреждане на мозъка, операция, бременност и раждане, различни стресови ситуации) могат да послужат като стимул за развитието на болестта. В някои случаи причината за заболяването не може да бъде установена. Има случаи както на вроден, така и на придобит синдром на генерализирана липодистрофия. Заболяването се среща главно при жените и се проявява в повечето случаи до 40 години.

Повечето изследователи се придържат към "централната" теория за произхода на синдрома на генерализираната липодистрофия. Тази теория е убедително доказана от резултатите от серия научни изследвания, проведени през 1963-1972. LH Louis et al., Тези автори са изолирани от урината на пациенти, страдащи от синдром на генерализирана липодистрофия, протеин, който, системно прилаган на експериментални животни, им дава клинична картина на заболяването и веднъж приложени на човек, хипертриглицеридемия, хипергликемия и хиперинсулинемия. Според авторите, това вещество има изразено мастно-мобилизиращо действие и има хипофизен произход. Изолираното и пречистено вещество се изследва чрез метода на изоелектричното фокусиране. Установено е, че то не е идентично с някой от известните хормони на хипофизната жлеза, въпреки че притежава физикохимични свойства, подобни на тази група протеинови хормони. През следващите години тези изследвания откриват същото вещество в урината на някои пациенти с диабет, в хипофизната жлеза на кучета и овце и накрая в аденохипофизата на здрави хора. За съжаление, количественото определяне на описания пептид при здрави, диабетици и пациенти със синдрома на генерализирана липодистрофия не е извършено, затова понастоящем не може да се твърди, че прекомерното му съдържание в организма води до развитие на синдром на генерализирана липодистрофия. Аминокиселинната последователност на този пептид също остава неизследвана. Проучвания, проведени в нашия институт заедно с Ю. М. Кеда, показаха, че плазмата на пациенти с генерализиран синдром на липодистрофия всъщност има повишена липолитична активност, което говори в полза на наличието в кръвта на тези пациенти на фактор с мобилизиращи мазнини свойства.

Предполага се, че увеличаването на синдрома на генерализираната секреция липодистрофия растежа. Въпреки това, повечето изследователи са намерили нормални нива на GH в плазмата на пациентите. Изследването на хипофизни резерви на растежен хормон при пациенти с генерализиран липодистрофичен синдром, проведено в Института за експериментална ендокринология, не разкрива никакви отклонения от нормата при една от изследваните жени. Ето защо, ние вярваме, че количествено нарушение на секрецията на растежен хормон не участва в патогенезата на синдрома на генерализираната липодистрофия. В същото време остава отворен въпросът за секрецията на растежен хормон с променени биологични свойства, както и въпроса за нарушаването на метаболизма на GH. Известно е, че има фрагмент от молекула на човешки растежен хормон, който има изразена мастно-мобилизираща активност, но е напълно лишен от стимулиращ растежа ефект.

Последните данни показват, че основните симптоми на генерализираната липодистрофия могат да се задействат, когато се използват в клиниката за лечение на а-протеазни инхибитори. Така че, Sagg A. Et al. Показа, че употребата на тези лекарства при пациенти със СПИН развива липодистрофия, хиперинсулинизъм и въглехидратен метаболизъм, т.е. Типична клинична картина на генерализираната липодистрофия. Механизмите на развитие на тези симптоми все още не са изяснени.

Редица изследователи предпочитат "периферната" теория за генезиса на генерализираната липодистрофия. Липсата на отлагане на подкожна мастна тъкан може да се дължи, по тяхно мнение, на ензимен дефект - вродено отсъствие на триглицеридни рецептори на адипоцитите и вероятно други причини. Изглежда, че и двете тези теории не се изключват взаимно. Най-вероятно синдромът на генерализираната липодистрофия е хетерогенна, тъй като всяка причина, която причинява неспособност на адипоцитите да отлагат неутрални мазнини, автоматично води до липоатрофия, хиперлипидемия и компенсаторна хронична ендогенна хиперинсулинемия с последващо развитие на каскада от хормонални и метаболитни реакции, които формират клинично заболяване на заболяването.

Патогенеза на генерализираната липодистрофия

Малко се знае за патогенезата на генерализирания синдром на липодистрофията. По още неизвестни причини тялото губи способността си да натрупва неутрални мазнини в мастните депа, в резултат на което се развива генерализирана липоатрофия и значителна хиперлипидемия. В същото време липидите, изглежда, престават да бъдат енергиен субстрат, тяхното използване се забавя значително и единственият начин да се елиминират черния дроб и стомашно-чревния тракт. Съществуват предпоставки за развитие на мастен черен дроб. За да се възстанови отлагането на неутрални мазнини в адипоцитите, хиперинсулинемията се появява втори път. Тази реакция обаче като компенсаторна реакция не може да нормализира функционалната активност на мастната тъкан. В резултат на това остават кардиналните признаци на синдрома на генерализирана липодистрофия - липодистрофия и хиперлипидемия, а присъединената хиперинсулинемия от компенсаторния механизъм се превръща в противоположна, допринасяйки за ускоряването и увеличаването на липидния синтез в черния дроб. Състоянието се влошава от добавянето на инсулинова резистентност с последващата поява на инсулин-резистентна хипергликемия.

Хроничната ендогенна хиперинсулинемия при синдрома на генерализираната липодистрофия има очевиден комплексен произход. Както се вижда от проучвания, проведени при лица с умерено увредена толерантност към въглехидрати, в тях се развива хиперинсулинемия не само поради прекомерното производство на инсулин от бета-клетките на панкреаса, но и в резултат на метаболитни нарушения на този хормон. Обикновено 50-70% от инсулина се разрушава в черния дроб. Намаляването на функционалната активност на чернодробната тъкан при синдрома на генерализираната липодистрофия поради мастната му дегенерация води до намаляване на екстракцията на инсулин с хепатоцити и увеличаване на съдържанието му в периферната кръв. Както е известно, определена част от разграждането на инсулин е рецепторно-обусловена и инсулиновите рецептори, очевидно, могат да бъдат резервоар на хормона, съдържащ се в плазмата. Следователно, леко намаляване на броя на инсулиновите рецептори или техния афинитет към инсулин, което се проявява при генерализиран синдром на липодистрофията, може също да допринесе за повишаване на концентрацията на хормона в кръвта.

Нашите наблюдения ни позволиха частично да обяснят развитието на редица клинични признаци при генерализиран липодистрофичен синдром. Например, може да се обясни хипертрофията на скелетните мускули, умерения прогнатизъм, висцеромегалия, възобновяването на растежа в редица пациенти в зряла възраст, прекомерното развитие на подкожната мастна тъкан, където все още може да се отдели (в областта на лицето и шията при около половината от нашите пациенти). Както е отбелязано по-горе, наличието на хронична ендогенна хиперинсулинемия. Инсулинът има изразена анаболна и известна растежна активност. В допълнение, има предложения за възможен ефект на излишък на инсулин, циркулиращ в кръвта върху специфични тъканни рецептори на инсулиноподобни растежни фактори, които имат химична структура, подобна на инсулина. Получават се експериментални данни за кръстосаното взаимодействие на инсулин и инсулиноподобни растежни фактори със специфични рецептори един от друг.

В това отношение интересни са нашите наблюдения относно връзката между хиперинсулинемията и функционалното състояние на яйчниците, както и хиперинсулинемията и секрецията на пролактин. Проведените в чужбина клинични проучвания са установили пряка връзка между нивото на тестостерон и съдържанието на инсулин в кръвта на жени с поликистоза на яйчниците. В същото време има експериментални данни, показващи способността на инсулина да стимулира секрецията на андрогени от яйчниковата стромална и човешка тъканна тъкан.

Работите на Е. И. Адаши и др. Ролята на моделиране на инсулина е показана във връзка с чувствителността на предната хипофиза към гонадотропин-освобождаващия хормон. Същите автори установяват пряк стимулиращ ефект на инсулин върху лактотрофите и гонадотропите на аденохипофизата. Съществуват и клинични данни за връзката между пролактин и инсулинова хиперсекреция. Така, при жени с умерена хиперпролактинемия се установява значително повишаване на нивото на имунореактивния инсулин след хранене. Тези данни предполагат сложен генезис на хипоталамо-хипофизарно-яйчниковите нарушения при генерализиран липодистрофичен синдром.

V. G. Baranov et al. Разгледайте генерализирания синдром на липодистрофията като вид поликистозен синдром на яйчниците. Отбелязвайки съществуващата тясна връзка между синдрома на генерализираната липодистрофия и функционалното състояние на яйчниците, не можем да се съгласим с тази гледна точка. Синдромът на поликистозните яйчници с генерализиран синдром на липодистрофия е вторичен и се дължи, както изглежда, на хиперинсулинемия. В литературата са описани редица синдроми с най-силна инсулинова резистентност (които включват генерализиран синдром на липодистрофия), често съпровождани от поликистоза на яйчниците. Фактът, че хиперандрогенната дисфункция на яйчниците се развива само при някои пациенти с генерализиран синдром на липодистрофия, показва независимостта на синдрома на генерализираната липодистрофия като нозологична форма. Морфологично изследване на пациенти с яйчници с генерализиран синдром на липодистрофия, оперирано за овариален хиперандрогенизъм, проведено от М. Е. Бронщайн, показва изразена стромална текоматоза с характерни морфологични особености, които се проявяват само при генерализиран липодистрофичен синдром. Следователно, по наше мнение, би било правилно да не се разглежда синдромът на генерализираната липодистрофия като вариант на синдрома на Stein-Leventhal, но, напротив, хиперандрогенната дисфункция на яйчниците, наблюдавана в синдрома на генерализираната липодистрофия, трябва да се разглежда като своеобразна форма на поликистоза на яйчниците.

[1], [2], [3], [4]

Патология на генерализираната липодистрофия

При провеждане на морфологично изследване на адипоцитите при пациенти с генерализиран синдром на липодистрофия, незрелите мастни клетки бяха открити в местата на липоатрофия. Когато тези клетки са трансплантирани на здрави хора, трансплантираните адипоцити узряват и започват да функционират нормално, образувайки мастна тъкан. Синдромът на генерализирана липодистрофия се характеризира с хипертрофия и хиперплазия на ендокринните жлези и вътрешни органи, истинска хипертрофия на скелетните мускули, удебеляване на ставния хрущял, капсули и връзки.

[5], [6], [7]