Йонделис

Химиотерапевтично монолекарство с естествен произход, което предотвратява растежа и развитието на редица неоплазми. Активният компонент е трабектедин (тритетрахидроизохинолинов алкалоид, извлечен от морския хидробионт асцидия).

Допълнителни съставки: тръстикова захар, калиев дихидроген ортофосфат, 0,1N разтвор на фосфорна киселина, 0,1M разтвор на калиев хидроксид.

Показания Йонделис

Рецидив на злокачествено заболяване на яйчниците след химиотерапия с карбоплатин или цисплатин. Йонделис се прилага в комбинация с Доксил.

Липосарком и лейомиосарком на меките тъкани при непоносимост към Ifos и антрациклинови лекарства или при тяхната неефективност.

[ 1 ], [ 2 ]

Формуляр за освобождаване

Лиофилизиран прах за приготвяне на разтвор за интравенозни инфузии, опакован в стъклени флакони, съдържащи 1 mg от активното вещество.

Фармакодинамика

Трабектединът инхибира процеса на прехвърляне на онкогенетичния код от дезоксирибонуклеаза към рибонуклеаза в неоплазмите, което в резултат на това нарушава кръговия процес на развитие на раковите клетки. Това води до нормализиране на неопластичната клетъчна модификация и забавяне на растежа на неоплазмите.

In vitro и in vivo проучвания показват, че трабектедин инхибира пролиферацията на някои човешки ракови клетки, включително сарком, меланом, белодробен карцином, рак на гърдата и рак на яйчниците.

Употребата в комбинация с Доксил значително повишава ефективността на лекарствата.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Фармакокинетика

Продължителността на забележимото действие на трабектедин, приложен чрез непрекъсната инфузия, е сравнима с приложеното количество от лекарството (до 1,8 mg/m²). Фармакокинетичните параметри съответстват на многокомпартиментен модел на разпределение с полуживот от 175 часа. Приложението веднъж на всеки три седмици не води до натрупване на трабектедин в кръвната плазма.

Йонделис се характеризира със значителен обем на разпределение (повече от 5000 l), което съответства на голяма площ на разпределение в периферните тъкани. Лекарството се свързва добре с албумин; при плътност в кръвната плазма от 10 и 100 ng/ml, несвързаната част е съответно 2,23% и 2,72%.

Процесът на метаболизъм е интензивен. При клинично значима плазмена плътност, активната съставка се окислява главно от изоензима CYP3A4; участието на други ензими от семейството P450 в метаболизма му не може да се изключи. Не се наблюдава активна реакция на втората фаза на метаболизма на трабектедин.

Екскрецията на лекарството се осъществява главно през червата, десет пъти по-малко се екскретира през бъбреците, в непроменен вид - по-малко от 1%. Скоростта на пречистване в пълна кръв е приблизително 35 литра на час (1/2 от чернодробния кръвен поток) - следователно черният дроб улавя умерено количество от лекарството. Скоростта на пречистване на кръвната плазма е от 28 до 49%. Тя не се определя от теглото, телесната повърхност, възрастта и пола на пациента.

Резултатите от клиничните проучвания показват, че бъбречната дисфункция почти няма ефект върху екскрецията на това лекарство и неговите метаболитни продукти.

Наличието на чернодробна дисфункция може да намали скоростта на екскреция на трабектедин със съответно повишаване на неговата плътност в кръвната плазма.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Дозиране и администриране

Приготвяне на състава

Добавете 20 ml вода за инжекции към праха във флакона и разтворете съдържанието чрез разклащане. Концентрацията на получената хомогенна смес е 50 g/ml, тя не трябва да е мътна, безцветна или с жълтеникаво-кафяв оттенък, както и да няма утайка. След това сместа трябва да се разреди.

Ако сместа се инжектира в централна вена (с помощта на венозен катетър), тя се разрежда допълнително, както следва: напълнете спринцовка с необходимия обем от получената смес и, след като пробиете гумената запушалка на бутилката с капкомер, инжектирайте сместа в нея. За допълнително разреждане на Yondelis използвайте физиологичен разтвор или изотоничен 5% разтвор на d-глюкоза с вместимост най-малко 0,5 l (това лекарство не може да се разрежда с други разтвори).

Ако е невъзможно вливането в централната вена, сместа се влива в периферната вена. В този случай за разреждане се използва поне 1 литър физиологичен разтвор или 5% изотоничен разтвор на d-глюкоза.

Ако се провежда комплексна терапия с Доксил, преди описаната процедура интравенозната система трябва да се промие обилно с 5% изотоничен разтвор на d-глюкоза, тъй като остатъците от Доксил не трябва да се смесват с физиологичния разтвор.

Преди да използвате интравенозната система, внимателно проверете приготвените смеси, за да се уверите, че няма утайка или промяна в цвета. Приготвената смес може да се съхранява 30 часа при температура на въздуха 25°C (по-добре е обаче да се използва веднага). След повече от 30 часа сместа подлежи на изхвърляне.

Йонделис е напълно съвместим с полимерни материали на интравенозни инфузионни системи, както и с титан на венозни катетри.

Дозировка на Йонделис

Сарком на съединителната тъкан – на всеки три седмици се инжектира интравенозно 1,5 mg на 1 m² телесна повърхност в продължение на 24 часа.

Злокачествен тумор на яйчниците с рецидиви - Йонделис се използва заедно с Доксил с интервал от три седмици. Лекарството се влива интравенозно в доза от 1,1 mg/m² в продължение на три часа след инфузията на Доксил (30 mg/m² за един час).

На всички пациенти се прилага предварителна интравенозна глюкокортикостероидна инжекция половин час преди всяка инфузия на Yondelis, за да се предотврати чернодробна недостатъчност; могат да се добавят антиеметици. Дозите се предписват индивидуално от лекуващия лекар.

Химиотерапията с Йонделис се провежда само при наличие на подходящи резултати от изследвания:

• абсолютен брой неутрофили (ANC) не по-малко от 1,5×10³ клетки/μl;
• брой на тромбоцитите не по-малко от 100×10³ клетки/μl;
• ниво на хемоглобин не по-малко от 90 g/l;
• съдържанието на директен билирубин е не повече от 5,1 μmol/l;
• индикаторът за фосфатазна активност не надвишава максималната нормална стойност с 2,5 пъти (ако този индикатор се отклонява повече, лекуващият лекар може да предпише допълнителни изследвания);
• индексът на аминотрансферазната активност не надвишава максималната нормална стойност с 2,5 пъти;
• ниво на албумин не по-малко от 25 g/l;

Комплексното лечение се провежда, когато креатининовият клирънс в кръвта е най-малко 60 ml/min и нивото на активност на креатин фосфокиназата не надвишава максималната норма с 2,5 пъти.

Многократните инфузии на това лекарство трябва да се извършват в съответствие с горепосочените условия. В противен случай химиотерапията се отлага с до три седмици, докато резултатите от изследванията се стабилизират в необходимите граници. Дозировките на инфузиите са същите, при условие че няма нежелани реакции на Yondelis върху други телесни системи от степен III-IV на тежест (според класификацията на Националния институт по рака на САЩ).

Ако интоксикацията не отшуми повече от три седмици, тогава трябва да се анализира възможността за спиране на приема на лекарството.

Корекции на дозата по време на химиотерапия

По време на двата първоначални триседмични курса на лекарството, активността на фосфатазата, креатин фосфокиназата, аминотрансферазите и плътността на билирубина трябва да се следят всяка седмица, а в следващите курсове - поне веднъж в интервала между инфузиите.

Ако по време на интервала между инфузиите се появи дори един от следните ефекти, дозата на Yondelis се намалява следващия път до 1,2 mg/m² за монотерапия и 0,9 mg/m² за комбинирана терапия:

• агранулоцитоза под 0,5×10³ клетки/µl, персистираща повече от пет дни или усложнена от треска или инфекция;
• намаляване на броя на тромбоцитите до по-малко от 25×10³ клетки/μl;
• плътността на билирубина е по-висока от максималната нормална стойност;
• ниво на фосфатазна активност, надвишаващо максималната норма с повече от 2,5 пъти (диференцирайте с отклонения в патологични промени в скелетната система);
• ниво на аминотрансферазна активност, което надвишава максималната нормална стойност с повече от 2,5 пъти и не се е върнало към нормалното в рамките на три седмици;

При комплексно лечение (дозата на Доксил се намалява до 25 mg/m²):

• ниво на аминотрансферазна активност, което е повече от 5 пъти по-високо от максималната нормална стойност и не се е върнало към нормалното в рамките на три седмици;
• всяка нежелана проява на тежест от III-IV степен (например безсъние, анорексия, миалгия).

Не се препоръчва увеличаване на дозата, намалена преди това поради интоксикация, при последващи курсове на лечение с лекарството. В случаи на интоксикация с лекарството с едновременен благоприятен клиничен ефект, дозата се намалява допълнително (монотерапия - до 1 mg/m², комплексно лечение - до 0,75 mg/m²).

В случаите, когато е необходимо допълнително намаляване на дозата, трябва да се обмисли възможността за прекратяване на приема на лекарството.

За да се елиминира токсичният ефект върху състава на кръвта, в последващите курсове на лекарството се включват колониостимулиращи фактори.

При пациенти в напреднала възраст с неоплазми с различна локализация и онкогенеза не са установени значителни разлики в показателите за безопасност или ефикасност. Принадлежността на пациентите към различни възрастови групи не влияе върху фармакокинетичните параметри и не изисква промени в дозата.

Лечението на пациенти с чернодробна дисфункция с Yondelis не е проучено задълбочено. Няма точни препоръки за начална доза Yondelis при тази група пациенти, но дозата трябва да се коригира, за да се елиминира рискът от хепатотоксичност.

Йонделис не се препоръчва при пациенти с бъбречна дисфункция и в детска възраст, тъй като ефектът му върху тези категории не е проучен.

[ 12 ]

Употреба Йонделис по време на бременност

Бременни и кърмещи жени са противопоказани за употреба, тъй като това лекарство може да допринесе за развитието на вродени патологии.

Лицата в детеродна възраст, лекувани с Йонделис, трябва да използват контрацептиви по време на и след лечението (жени пациенти – три месеца, мъже пациенти – пет месеца).

Ако пациентката забременее, тя трябва незабавно да уведоми лекуващия си лекар.

Противопоказания

Сенсибилизация към съставките на Йонделис, интензивен инфекциозен процес.

С повишено внимание при случаи на чернодробна и/или бъбречна дисфункция, повишени нива на креатин киназа, дисфункция на костния мозък.

[ 11 ]

Странични ефекти Йонделис

Много вероятно: агранулоцитоза, гадене, повръщане, повишена активност на аспартат аминотрансфераза и аланин аминотрансфераза, анемия, слабост, намален брой на тромбоцитите, пълна загуба на апетит, диария.

Понякога развитието на странични ефекти е довело до смърт на пациенти - при монотерапия с Yondelis (1,9% от случаите), при комплексна терапия (0,9%). Фаталният изход обикновено е настъпвал от комбинация от нежелани реакции на лекарството, включително рязко намаляване на червените кръвни клетки, белите кръвни клетки, тромбоцитите, фебрилна агранулоцитоза (понякога със сепсис), чернодробна, бъбречна или мултиорганна дисфункция и мускулна некроза.

Следва списък с нежелани реакции, които се считат за вероятни при употребата на това лекарство и които се появяват в поне 1% от случаите.

За сравнение на честотата на страничните ефекти:

• висока вероятност (много често) – не по-малко от 0,1%,
• често (не рядко) – не по-малко от 0,01 до 0,1%,
• рядко – не по-малко от 0,001% до 0,01%.

Отклонения в лабораторните показатели: голям процент от случаите на повишена серумна активност на креатин фосфокиназата (III-IV степен - 4%), повишена плътност на креатинина, намалена плътност на албумина; много често - загуба на тегло; в около една четвърт от случаите нивото на креатин фосфокиназата се повишава в различна степен, по-малко от 1% от тях - в комбинация с мускулна некроза.

Нарушения във функциите на хематопоетичните органи: висока вероятност за агранулоцитоза, намален брой на тромбоцитите, еритроцитите, левкоцитите, анемия; често фебрилна агранулоцитоза.

Агранулоцитозата най-често е проява на хематологична интоксикация; този симптом от III и IV стадий е наблюдаван съответно в 19% и 8% от курсовете на лечение с Yondelis. Агранулоцитозата е обратима и практически не е съпроводена с треска и/или ендемия.

Наблюдавано е намаление на броя на тромбоцитите съответно при 3% и по-малко от 1% от курсовете. Прояви на хеморагия, произтичащи от това, са наблюдавани при по-малко от 1% от пациентите, лекувани само с Yondelis.

Намаление на хемоглобина – при терапия с Yondelis самостоятелно и в комбинация съответно при 93% и 94% от пациентите. Този симптом на стадий III и IV е наблюдаван съответно при 3% и 1% от курсовете.

Нарушения във функциите на храносмилателните органи: висока вероятност за гадене (III-IV стадий - 6%), повръщане (III-IV стадий - 6,5%), запек (III-IV стадий - по-малко от 1%); често - диария (III-IV стадий - по-малко от 1%), стоматит (III-IV стадий - по-малко от 1%), коремна и епигастрична болка, лошо храносмилане.

Аномалии във функциите на хепатобилиарната система: висока вероятност за повишени нива на билирубин (стадий III – 1%), повишена активност на аланин аминотрансфераза (стадий III – 38%, стадий IV – 3%), аспартат аминотрансфераза (стадий III – 44%, стадий IV – 7%), аномалии в алкалната фосфатаза и гама-глутамилтрансферазата.

Нивото на билирубин се е повишило до максимума си в рамките на около седмица, още една седмица е била достатъчна, за да се върне към нормалното. Делът на нежеланите последици под формата на жълтеница, уголемяване на черния дроб и болка в неговата област, както и делът на пациентите, починали поради чернодробна дисфункция, не е надвишавал 1%.

Временно повишаване на интензивността на аланин аминотрансферазата и аспартат аминотрансферазата в стадий III е установено съответно в 12% и 20% от курсовете, а в стадий IV - съответно в 1% и 2% от курсовете. Полуживотът за достигане на най-високия показател е пет дни. В повечето случаи активността на тези ензими намалява до стадий I или до нормалното за около две седмици, при по-малко от 2% от циклите - процесът на нормализиране леко надвишава три седмици. Увеличаването на броя на инфузиите при пациента допринася за тенденцията за нормализиране на ензимната активност.

Отклонения от нормата на функциите на нервната система: висока вероятност за главоболие; често - сензорна полиневропатия, парорексия, замаяност, парестезия, безсъние.

Отклонения от нормата на сърдечно-съдовите функции: висока вероятност за хипотония и горещи вълни.

Отклонения от нормата на функциите на дихателната система: висока вероятност за задух (III-IV стадий – 2%), кашлица.

Отклонения от нормата на кожните функции: висока вероятност за косопад (при монотерапия – 3%).

Отклонения от нормата на функциите на опорно-двигателния апарат: честа болка в долната част на гърба, както и болки в ставите и мускулите.

Отклонения от нормата на метаболитните функции: висока вероятност за загуба на апетит (III-IV стадий - по-малко от 1%); често дехидратация, намалено съдържание на калий в кръвта.

Други странични ефекти: висока вероятност за слабост (III-IV стадий - 9%), повишена умора (III-IV стадий - 1%); често - добавяне на вторични инфекции, треска, периферен оток, локални реакции към приложението на трабектедин.

Според резултатите от пострегистрационните проучвания са регистрирани няколко случая на навлизане на лекарството в тъканите с тяхната некроза и необходимост от хирургично отстраняване на тези тъканни участъци.

Рядко е наблюдавана остра чернодробна дисфункция (включително фатални случаи) при пациенти с тежки съпътстващи клинични симптоми по време на инфузии с трабектедин.

Рисковите фактори, които може да са допринесли за повишената токсичност на трабектедин, наблюдавана в тези ситуации, включват:

• дозите на лекарството не съответстват на препоръчителните;
• възможна реакция с конкурентни биоми на CYP3A4 изоензима или неговите инхибитори;
• Не е прилагана профилактична терапия (дексаметазон).

Свръх доза

Има малко информация за ефектите на по-високи от препоръчителните дози Yondelis. Основните очаквани симптоми са стомашно-чревна и чернодробна токсичност и потискане на костния мозък.

Тъй като все още не е идентифициран специфичен антидот за това лекарство, в случаите, когато препоръчителната доза е превишена, е необходимо редовно да се следи състоянието на пациента и да се осигури симптоматично лечение, ако е необходимо.

[ 13 ], [ 14 ]

Взаимодействия с други лекарства

Приемът едновременно с лекарства, които инактивират цитохром 450 изоформата CYP3A4 (основният катализатор на метаболитния процес на Йонделис), може да забави елиминирането на активното вещество на лекарството и да повиши концентрацията му в кръвта. Ако е необходима едновременна употреба на Йонделис с апрепитант, флуконазол, ритонавир, кетоконазол и кларитромицин и др., е необходимо редовно наблюдение за токсичност.

Фармакокинетичните проучвания показват, че кумулирането на трабектедин се увеличава при едновременно приложение с дексаметазон (с 19%).

Едновременната употреба с рифампицин, фенобарбитал и лекарства, съдържащи жълт кантарион, които индуцират цитохром 450 CYP3A4 изоформата, увеличава скоростта на клирънс на трабектедин.

Едновременното приложение с лекарства, които инхибират протеина на множествената лекарствена резистентност, като циклоспорин, повлиява разпределението и/или екскрецията на трабектедин (поради това такива комбинации трябва да се използват с повишено внимание).

Активната съставка на Yondelis не проявява активиращи или инхибиращи свойства в лабораторни условия по отношение на основните изоформи на цитохром P450.

По време на проучванията, фармакокинетичните параметри на кръвната плазма при едновременна употреба на Doxil (30 mg/m²) с Yondelis (1,1 mg/m²) са били подобни на тези при монотерапия с Doxil.

Едновременната употреба с фенитоин не е показана, тъй като може да доведе до засилване на гърчовете.

Едновременната употреба с живи атенюирани ваксини не е показана.

По време на лечението не трябва да се пие алкохол, тъй като той увеличава чернодробната интоксикация.

[ 15 ], [ 16 ]

Условия за съхранение

Съхранявайте при температура 2-8ºС. Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Срок на годност

Не повече от 3 години.